基因工程藥品生產(chǎn)工作業(yè)指導(dǎo)書(shū)文件名稱：基因工程藥品生產(chǎn)工作業(yè)指導(dǎo)書(shū)編制部門：綜合辦公室編制時(shí)間：2025年類別：兩級(jí)管理標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：審核人：版本記錄：第一版批準(zhǔn)人：一、總則

1.適用范圍：本作業(yè)指導(dǎo)書(shū)適用于基因工程藥品生產(chǎn)過(guò)程中的各項(xiàng)操作，包括但不限于原料處理、發(fā)酵、純化、質(zhì)檢等環(huán)節(jié)。

2.目的：本指導(dǎo)書(shū)旨在規(guī)范基因工程藥品生產(chǎn)操作流程，確保產(chǎn)品質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率，保障生產(chǎn)安全。

3.依據(jù)：本指導(dǎo)書(shū)依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）、《基因工程藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)制定。

二、操作前的準(zhǔn)備

1.勞動(dòng)防護(hù)用品穿戴：

操作人員應(yīng)穿戴符合要求的防護(hù)服、口罩、帽子、手套、護(hù)目鏡等個(gè)人防護(hù)用品，以防止交叉污染和生物安全風(fēng)險(xiǎn)。

2.技術(shù)準(zhǔn)備：

a.仔細(xì)閱讀操作規(guī)程，了解生產(chǎn)流程和注意事項(xiàng)。

b.熟悉相關(guān)設(shè)備和儀器的操作方法，確保操作熟練。

c.復(fù)習(xí)相關(guān)理論知識(shí)，確保對(duì)基因工程藥品生產(chǎn)的理解準(zhǔn)確。

3.設(shè)備檢查：

a.對(duì)發(fā)酵罐、純化柱、離心機(jī)等關(guān)鍵設(shè)備進(jìn)行清潔和消毒。

b.檢查設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)，確保設(shè)備正常運(yùn)行。

c.檢查儀器設(shè)備校準(zhǔn)情況，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

4.物料準(zhǔn)備：

a.檢查原料質(zhì)量，確保符合生產(chǎn)要求。

b.準(zhǔn)備好所需的各種化學(xué)試劑、緩沖液、培養(yǎng)基等。

c.核對(duì)物料清單，確保所有物料齊全且無(wú)過(guò)期。

5.環(huán)境準(zhǔn)備：

a.確保生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境清潔，溫度、濕度等條件符合要求。

b.檢查無(wú)菌操作區(qū)域，確保無(wú)菌條件。

c.準(zhǔn)備好廢棄物處理設(shè)施，確保廢物得到妥善處理。

6.文檔準(zhǔn)備：

a.準(zhǔn)備好生產(chǎn)記錄、操作規(guī)程、設(shè)備維護(hù)記錄等相關(guān)文檔。

b.確保所有文檔完整、準(zhǔn)確、及時(shí)更新。

三、操作的先后順序與方式

1.作業(yè)具體步驟：

a.首先進(jìn)行原料的接收和檢驗(yàn)，確保原料質(zhì)量符合要求。

b.接著進(jìn)行發(fā)酵過(guò)程，嚴(yán)格監(jiān)控溫度、pH值等參數(shù)，保證發(fā)酵效果。

c.發(fā)酵結(jié)束后，進(jìn)行粗分離操作，去除未溶物和雜質(zhì)。

d.進(jìn)行精制純化，包括層析、透析等步驟，提高產(chǎn)品純度。

e.質(zhì)檢環(huán)節(jié)，檢測(cè)產(chǎn)品含量、純度、無(wú)菌性等指標(biāo)。

f.最后進(jìn)行產(chǎn)品包裝和儲(chǔ)存，確保產(chǎn)品安全。

2.關(guān)鍵操作要求：

a.發(fā)酵過(guò)程中嚴(yán)格控制溫度、pH值等參數(shù)，防止異常發(fā)酵。

b.精制純化時(shí)，注意層析柱的平衡和洗脫條件的優(yōu)化。

c.質(zhì)檢環(huán)節(jié)嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)操作程序，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

3.特殊工序處理方法：

a.對(duì)于難溶物，可采取超聲輔助溶解或提高攪拌速度。

b.對(duì)于純度較低的批次，可增加純化步驟或調(diào)整洗脫條件。

4.常見(jiàn)操作偏差的糾正措施：

a.發(fā)酵溫度過(guò)高或過(guò)低，調(diào)整發(fā)酵罐溫度控制系統(tǒng)。

b.精制純化層析柱壓力異常，檢查層析柱是否有堵塞或泄漏。

c.質(zhì)檢結(jié)果不合格，重新進(jìn)行相關(guān)操作或分析原因，采取糾正措施。

四、操作過(guò)程中設(shè)備及工具的狀態(tài)要求

1.正常運(yùn)行狀態(tài)特征：

a.設(shè)備運(yùn)行平穩(wěn)，無(wú)異常噪音或振動(dòng)。

b.儀表顯示數(shù)據(jù)穩(wěn)定，無(wú)波動(dòng)或異常報(bào)警。

c.工具表面清潔，無(wú)油污、銹跡或其他污染物。

d.氣動(dòng)、液壓系統(tǒng)壓力正常，無(wú)泄漏。

e.設(shè)備潤(rùn)滑良好，無(wú)干磨或過(guò)熱現(xiàn)象。

2.潛在異常跡象：

a.設(shè)備運(yùn)行中出現(xiàn)不規(guī)則的噪音或振動(dòng)。

b.儀表顯示數(shù)據(jù)異常波動(dòng)或頻繁報(bào)警。

c.工具表面出現(xiàn)磨損、裂紋或損壞。

d.氣動(dòng)、液壓系統(tǒng)壓力不穩(wěn)定或有泄漏。

e.設(shè)備潤(rùn)滑不足或有干磨跡象。

3.狀態(tài)維護(hù)的基本要求：

a.定期進(jìn)行設(shè)備點(diǎn)檢，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理。

b.按照設(shè)備維護(hù)計(jì)劃進(jìn)行保養(yǎng)，包括潤(rùn)滑、清潔、更換易損件等。

c.使用符合規(guī)格的替換件和備品，確保設(shè)備性能。

d.記錄設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)和維修保養(yǎng)情況，便于追溯和分析。

e.操作人員應(yīng)接受必要的培訓(xùn)，了解設(shè)備維護(hù)和故障排除的基本知識(shí)。

五、作業(yè)過(guò)程中的參數(shù)調(diào)試與質(zhì)量校驗(yàn)

1.關(guān)鍵參數(shù)的調(diào)試方法：

a.發(fā)酵過(guò)程中，根據(jù)培養(yǎng)液pH值、溫度、溶解氧等參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，通過(guò)調(diào)節(jié)進(jìn)氧量和溫度控制器來(lái)調(diào)整。

b.純化過(guò)程中，根據(jù)柱壓、流速、洗脫曲線等參數(shù)優(yōu)化層析柱運(yùn)行條件。

c.質(zhì)檢階段，根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求，調(diào)整檢測(cè)儀器的設(shè)置，確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.質(zhì)量校驗(yàn)的頻次與標(biāo)準(zhǔn)：

a.生產(chǎn)過(guò)程中，每批產(chǎn)品生產(chǎn)完成后必須進(jìn)行質(zhì)量校驗(yàn)。

b.質(zhì)量校驗(yàn)頻次應(yīng)按照GMP要求，至少包括中間體和成品的檢驗(yàn)。

c.質(zhì)量校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

3.校驗(yàn)不合格的處理流程：

a.發(fā)現(xiàn)質(zhì)量校驗(yàn)不合格時(shí)，應(yīng)立即停止生產(chǎn)，隔離受影響產(chǎn)品。

b.立即通知質(zhì)量管理部門，進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，找出不合格原因。

c.根據(jù)不合格原因，制定糾正措施，并經(jīng)審核批準(zhǔn)后執(zhí)行。

d.對(duì)不合格產(chǎn)品進(jìn)行重新檢驗(yàn)或銷毀，確保不影響市場(chǎng)供應(yīng)。

e.記錄不合格事件，包括原因分析、糾正措施和預(yù)防措施，以便持續(xù)改進(jìn)。

六、操作人員的作業(yè)站位與規(guī)范動(dòng)作

1.合理站位：

a.操作人員應(yīng)根據(jù)設(shè)備布局和工作流程，選擇合適的站位，確保視線清晰，操作方便。

b.站位應(yīng)保持舒適，避免長(zhǎng)時(shí)間站立或彎曲，減少疲勞。

c.操作區(qū)域應(yīng)保持整潔，便于操作人員行走和取用物料。

2.標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)作規(guī)范：

a.操作設(shè)備時(shí)，應(yīng)遵循設(shè)備操作手冊(cè)，使用正確的啟動(dòng)、停止和調(diào)整方法。

b.操作工具時(shí)，應(yīng)保持手部穩(wěn)定，避免用力過(guò)猛或不當(dāng)。

c.調(diào)試參數(shù)時(shí)，應(yīng)逐步進(jìn)行，避免突然變化導(dǎo)致設(shè)備異常。

3.避免誤操作的動(dòng)作禁忌：

a.避免在操作過(guò)程中分心，確保注意力集中。

b.不要在操作過(guò)程中交叉操作，以免混淆。

c.避免使用不適當(dāng)?shù)墓ぞ呋蚍椒?，以免損壞設(shè)備或影響產(chǎn)品質(zhì)量。

d.不要在設(shè)備運(yùn)行時(shí)進(jìn)行清潔或維護(hù)，應(yīng)在設(shè)備停止運(yùn)行且冷卻后進(jìn)行。

e.不要在操作區(qū)域亂扔物品，以免造成絆倒或污染。

4.人機(jī)工程學(xué)應(yīng)用：

a.設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)考慮人體工程學(xué)原理，如操作界面的人性化設(shè)計(jì)、按鍵布局的合理性等。

b.操作臺(tái)高度和設(shè)備高度應(yīng)匹配，以減少操作人員的腰部和頸部壓力。

c.確保操作人員有足夠的照明和通風(fēng)，以減少視覺(jué)疲勞和呼吸不適。

七、作業(yè)過(guò)程中的關(guān)鍵注意事項(xiàng)

1.質(zhì)量控制：

a.嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)，確保每一步驟符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

b.定期檢查原料、中間產(chǎn)品和成品的合格率，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正質(zhì)量問(wèn)題。

c.對(duì)不合格品進(jìn)行隔離處理，防止流入市場(chǎng)。

2.安全防護(hù)：

a.操作人員必須穿戴適當(dāng)?shù)膫€(gè)人防護(hù)裝備，如防護(hù)服、手套、護(hù)目鏡等。

b.定期進(jìn)行安全培訓(xùn)，提高員工的安全意識(shí)和應(yīng)急處理能力。

c.設(shè)備操作前必須檢查安全裝置是否完好，確保安全操作。

3.設(shè)備保護(hù)：

a.定期進(jìn)行設(shè)備維護(hù)和保養(yǎng)，防止設(shè)備因磨損或老化而故障。

b.遵循設(shè)備操作手冊(cè)，避免因誤操作導(dǎo)致的設(shè)備損壞。

c.對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔時(shí)，使用適當(dāng)?shù)那鍧崉┖头椒?，避免腐蝕或損壞。

4.環(huán)境維護(hù)：

a.保持生產(chǎn)環(huán)境的清潔和整潔，防止交叉污染。

b.控制溫濕度等環(huán)境因素，確保符合生產(chǎn)要求。

c.嚴(yán)格按照廢棄物處理規(guī)定，確保環(huán)境不受污染。

5.數(shù)據(jù)記錄：

a.準(zhǔn)確記錄生產(chǎn)過(guò)程中的所有數(shù)據(jù)，包括操作參數(shù)、檢驗(yàn)結(jié)果等。

b.數(shù)據(jù)記錄應(yīng)完整、清晰、易于追溯，便于質(zhì)量分析和問(wèn)題解決。

c.定期檢查數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性和完整性，確保數(shù)據(jù)的可靠性。

八、作業(yè)完成后的收尾工作

1.現(xiàn)場(chǎng)清理：

a.清理生產(chǎn)區(qū)域，移除所有使用的工具和設(shè)備。

b.清理地面、墻面和設(shè)備表面的殘留物和污漬。

c.確保所有廢棄物按照規(guī)定分類并妥善處理。

2.設(shè)備歸位：

a.將所有設(shè)備歸回原位，確保下次使用時(shí)易于定位。

b.檢查設(shè)備狀態(tài)，如有異常應(yīng)及時(shí)報(bào)告并處理。

3.物料整理：

a.清點(diǎn)剩余物料，確保所有物料都已正確存放。

b.對(duì)廢棄物料進(jìn)行標(biāo)記，避免誤用。

4.作業(yè)記錄填寫：

a.記錄作業(yè)過(guò)程中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括操作參數(shù)、異常情況、處理措施等。

b.確保記錄的準(zhǔn)確性、完整性和及時(shí)性。

c.對(duì)作業(yè)過(guò)程中的任何異?；蛸|(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行詳細(xì)記錄，以便后續(xù)分析。

九、突發(fā)問(wèn)題的應(yīng)急處理

1.設(shè)備故障：

a.發(fā)現(xiàn)設(shè)備故障時(shí)，立即停止操作并隔離故障設(shè)備。

b.通知設(shè)備維護(hù)人員，同時(shí)報(bào)告上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)。

c.根據(jù)設(shè)備故障類型，采取相應(yīng)的應(yīng)急措施，如更換備件、調(diào)整操作參數(shù)等。

d.記錄故障原因和處理過(guò)程，為后續(xù)設(shè)備改進(jìn)提供依據(jù)。

2.質(zhì)量異常：

a.發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量異常時(shí)，立即停止相關(guān)生產(chǎn)操作。

b.通知質(zhì)量管理部門，對(duì)異常產(chǎn)品進(jìn)行隔離。

c.進(jìn)行原因調(diào)查，分析異常原因，并采取措施防止問(wèn)題擴(kuò)大。

d.將異常情況及處理結(jié)果報(bào)告上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)，并記錄在案。

3.安全隱患：

a.發(fā)現(xiàn)安全隱患時(shí)，立即采取措施消除隱患。

b.通知所有相關(guān)人員，確保安全措施得到執(zhí)行。

c.對(duì)安全隱患進(jìn)行評(píng)估，制定預(yù)防措施。

d.將安全隱患及處理情況報(bào)告上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)，并記錄在安全檔案中。

4.上報(bào)要求：

a.所有突發(fā)問(wèn)題應(yīng)立即上報(bào)，不得隱瞞。

b.上報(bào)內(nèi)容應(yīng)詳細(xì)、準(zhǔn)確，包括問(wèn)題發(fā)生時(shí)間、地點(diǎn)、原因及處理措施。

c.上報(bào)后，根據(jù)問(wèn)題嚴(yán)重程度，采取相應(yīng)級(jí)別的應(yīng)急響應(yīng)。

十、附則

1.解釋權(quán)：

本作業(yè)指導(dǎo)書(shū)由生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)解釋，如有疑問(wèn)或爭(zhēng)議，由生產(chǎn)部門與質(zhì)量管理部門共同協(xié)商解決。

2.生效日期：

本作業(yè)指導(dǎo)書(shū)自發(fā)布之日起生效，替代原有相關(guān)操作規(guī)程。

3.修訂流程：

本作業(yè)指導(dǎo)