1（一）外源病毒因子風(fēng)險控制的一般要求21.情形一：采用瞬時轉(zhuǎn)染細胞系或穩(wěn)定轉(zhuǎn)化細胞系生產(chǎn)的過程中使用的動物/人源生產(chǎn)用原材料，也可能來自生產(chǎn)過3時，如果在細胞庫檢定和未加工收獲液中未檢出RVLP，且還應(yīng)考慮使用對物理或化學(xué)方法處理具有顯著耐受性的非染風(fēng)險可控，則不需要開展原液/純化后產(chǎn)品的外源病毒因的風(fēng)險可能來自包裝/生產(chǎn)用細胞以及病毒種子批，生產(chǎn)過4程中使用的動物/人源生產(chǎn)用原材料，也可能來自生產(chǎn)過程（4）病毒清除驗證方面，由于包裝/生產(chǎn)用細應(yīng)考慮在生產(chǎn)工藝中設(shè)立病毒去除/滅活單元，并參考ICH5型病毒的種類和數(shù)量應(yīng)根據(jù)包裝/生產(chǎn)用細胞質(zhì)量和特性，方法應(yīng)選擇特異性和靈敏度較高的合適方法,并進行充分的應(yīng)對每個批次原液/純化后產(chǎn)品進行桿狀病毒和彈狀病毒殘63.情形三：采用腺病毒、單純皰疹病毒等輔助病毒生產(chǎn)的品，病毒污染的風(fēng)險可能來自包裝/生產(chǎn)用細胞以及病毒種7使用已鑒定的病毒，則應(yīng)使用“相關(guān)”病毒或特異“模型”用對物理或化學(xué)方法處理具有顯著耐受性的非特異“模型”病毒進行驗證。選擇模型病毒的種類和數(shù)量應(yīng)根據(jù)包裝/生毒的總體清除效果。常見的病毒去除/滅活步驟通常包括溶/純化后產(chǎn)品的殘留輔助病毒檢測結(jié)果，檢測方法應(yīng)選擇特異性和靈敏度高的合適方法,并進行充分的方法學(xué)驗證。在8（二）純度檢測方法選擇和標(biāo)準(zhǔn)限度制定的一般要求的發(fā)展發(fā)生變更。如在臨床期間發(fā)生純度檢測方法的變更，臨床試驗用代表性批次及穩(wěn)定性研究代表性批次進行重新9rAAV產(chǎn)品單體和聚集體含量可反映生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性次單體和聚集體的數(shù)據(jù)，以及穩(wěn)定性期間數(shù)據(jù)的變化情況，目前rAAV產(chǎn)品基因組滴度檢測方法常見qPCR和情況綜合評估風(fēng)險，開展必要的變更后方法的確認或驗證，更后方法對既往臨床試驗用代表性批次及穩(wěn)定性研究代表（四）空殼率檢測方法選擇和標(biāo)準(zhǔn)限度制定的一般要求（五）效價檢測方法選擇的一般要求步建立生物學(xué)活性分析方法，并對各批次進行檢測，例如，效價標(biāo)準(zhǔn)限度應(yīng)基于生產(chǎn)經(jīng)驗以及產(chǎn)品開發(fā)和臨床研究批次積累的數(shù)據(jù)進行設(shè)定，綜合考慮關(guān)鍵臨床試驗批次數(shù)據(jù)、產(chǎn)品可能含有多種活性成分和/或多種生物學(xué)活性，某些產(chǎn)采用生物學(xué)測定方法作為效價檢測方法可能受多種因為了提高檢測方法靈敏度，建議采用細胞培養(yǎng)法與PCR相結(jié)考慮到不同血清型病毒對不同細胞的感染特性或感染準(zhǔn)較長片段的宿主DNA風(fēng)險相對較高，因此，建議在臨床試驗的要求，建議結(jié)合具體品種類型，以及現(xiàn)有工DNA片段的去除能力等具體分析，通過開性，降低潛在安全性風(fēng)險工藝相關(guān)雜質(zhì)水平的考請人通過不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝，盡可能降低>200bp殘留宿主2.NMPA.體內(nèi)基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原3.NMPA.重組腺相關(guān)病毒載體類體內(nèi)基因治療產(chǎn)