腸道微生物對宿主的影響文獻綜述1.1腸道微生物對宿主的作用 腸道菌群構成并調(diào)節(jié)腸粘膜屏障，控制營養(yǎng)吸收和代謝，協(xié)助免疫組織成熟，并防止病原微生物的繁殖(RooksandGarrett,2016)。（1）促進腸道發(fā)育研究表明，微生物在宿主腸道中的定植、繁殖過程與宿主腸道結構的正常發(fā)育密不可分。通過比較無菌動物（主要是小鼠）與正常條件下動物的腸道發(fā)育情況發(fā)現(xiàn)，無菌動物腸道會由于缺少微生物對免疫系統(tǒng)的刺激，腸道固有層細胞（淋巴細胞，漿細胞及單核細胞）數(shù)量有明顯的下降，進而引起腸道一系列形態(tài)學上變化：單位長度的腸道質(zhì)量下降，腸道變短，腸壁變薄，而盲腸則會由于腸腔中粘液的聚積而變大(Matsumiyaetal.,2002)。除此之外，Ruminococcus與Bifidobacterium的一些細菌也擁有分解上皮細胞粘液的功能(Maietal.,2009)。進一步的解剖學研究還表明，盡管無菌小鼠的腸絨毛在無菌狀態(tài)下仍然會完成分化，但其小腸絨毛會異常增生且長度變長，隱窩深度變淺且包含的細胞數(shù)目更少(Drydenetal.,1962)，而這無疑會導致無菌動物腸上皮細胞分裂更新速率下降，進而影響腸道的消化與吸收功能。（2）宿主營養(yǎng)腸道微生物在飲食成分的消化和吸收方面起著關鍵作用。它們對食物成分進行生物轉(zhuǎn)化并產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物與食物成分一起形成并調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)和代謝反應。碳水化合物是動物和微生物細胞的重要能源，不可消化的碳水化合物，包括纖維素，木聚糖，抗性淀粉和菊粉，通過其微生物群在結腸中發(fā)酵，從而為微生物生長和最終產(chǎn)品（例如短鏈脂肪酸（SCFA），包括乙酸鹽、丙酸鹽、頂酸鹽等）為宿主提供能量(Lietal.,2017a,Chambersetal.,2015,Tolhurstetal.,2012,Samueletal.,2008)。其中丁酸鹽具有營養(yǎng)腸道上皮細胞的作用，幾乎可以全部被結腸上皮細胞吸收，而丁酸鹽和丙酸鹽則基本上完全被肝臟攝取。一些相關的研究資料還表明腸道菌群參與了維生素的合成以及多種離子（如鈣、鐵、鎂、鋅）的吸收過程。例如Bifidobacterium作為人體中最重要的益生菌之一，可以合成多種維生素，如硫胺素、尼克酸、葉酸、維生素B12等(Ismailetal.,2005)。Bifidobacterium和其他厭氧菌產(chǎn)生的一些酸性物質(zhì)可以使腸道微生態(tài)的pH下降，從而促進對二價離子、維生素D及鈣等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。除了利用氨基酸外，腸道細菌似乎還通過從頭生物合成在氨基酸的生產(chǎn)中起重要作用(Neisetal.,2015)，體外研究表明，在生理濃度的肽存在下，瘤胃細菌，例如牛鏈球菌（Streptococcusbovis），反芻支原體（Selenomonasruminantium）就可以從頭開始合成氨基酸(Atasogluetal.,1998)。厭氧菌可代謝氨基酸包括甘氨酸，蘇氨酸，谷氨酸，賴氨酸，鳥氨酸和天冬氨酸為乙酸(Barker,1981)。腸道菌群的組成及其物種之間的代謝相互作用可能會影響食物的消化和能量收集(TremaroliandB?ckhed,2012)。（3）代謝功能腸道菌群通過對到達結腸的外源未消化飲食成分以及微生物和宿主產(chǎn)生的內(nèi)源性化合物的厭氧發(fā)酵，可以產(chǎn)生極其多樣化的代謝產(chǎn)物。腸道微生物能夠參與宿主的多種代謝途徑，與宿主代謝互作，信號轉(zhuǎn)導，以補充宿主生理代謝。因此，腸道微生物群也被認為是另外的一種代謝器官，具有與肝臟一樣的代謝能力(Gilletal.,2006)。腸道菌群也可通過影響膽汁酸的代謝對非酒精性脂肪肝等疾病發(fā)揮作用。膽汁酸經(jīng)腸道細菌作用后其代謝產(chǎn)物可以激活FXR5、TGR5和VDR等受體,從而影響脂質(zhì)代謝(Swannetal.,2011,Sayinetal.,2013)。大腸中蛋白質(zhì)細菌通過發(fā)酵可生成代謝終產(chǎn)物的復雜混合物，其中包括氨，SCFA（乙酸鹽，丙酸鹽）和丁酸酯）和支鏈脂肪酸（BCFA；戊酸酯，異丁酸酯和異戊酸酯）(Daietal.,2011)。（4）免疫屏障功能大量研究證實，宿主體內(nèi)的腸道微生物具有抵御病原微生物侵襲、刺激機體免疫器官成熟、激活免疫系統(tǒng)等作用。正常的腸道微生物可以直接與腸道上皮細胞接觸并形成一層菌膜屏障，這種復雜的動態(tài)實體能有效阻止致病菌和病毒等外籍微生物的入侵和繁殖，為宿主腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定提供強有力的保障，這被稱作微生物的定殖抗力（colonizationresistance）。此外，內(nèi)源腸道共生微生物還可以通過其他多種途徑對宿主機體起到保護作用，例如與外來菌競爭腸上皮受體和營養(yǎng)物質(zhì)來抑制病原菌的生長(Bernetetal.,1994)，在腸道局部產(chǎn)生一些抑菌物質(zhì)（如細菌素）抑制它的競爭腸道菌群，有些微生物還可以通過代謝營養(yǎng)物質(zhì)使腸道內(nèi)產(chǎn)生一些不利于病原菌生長的因素(FonsandDisease,2000)。除此之外，腸道微生物還能通過刺激腸道細胞之間的原始免疫細胞（樹枝狀細胞和抗原遞呈細胞）激活和完善腸道局部免疫和周身免疫系統(tǒng)(Cebra,1999)。已有研究表明，在調(diào)節(jié)輔助型T細胞的功能來影響?zhàn)つち馨图毎跈C體中的平衡和穩(wěn)定的過程中，腸道中的Bacteoridesfragilis能起到非常關鍵的作用(Mazmanianetal.,2005)。（5）其他生理功能腸道微生態(tài)系統(tǒng)可以影響宿主生殖活動和壽命，研究顯示，正常情況下腸道微生物的活力對雌性果蠅（Ceratitiscapitata）的繁殖力沒有顯著影響，但是當果蠅營養(yǎng)受限時，如果腸道內(nèi)缺少微生物，則雌果蠅產(chǎn)卵時間會提前；對雄性果蠅，在營養(yǎng)不受限時，如果腸道內(nèi)缺少微生物，交配能力會更強(Carey,2001)。除此之外，腸道菌群還有很多其它的生理作用。研究證實，一些腸道微生物具有顯著的降低血脂濃度、抑制膽固醇合成和減少膽固醇吸收的作用。然而，在肥胖癥病人的腸道中，具有這些功能的微生物數(shù)量已經(jīng)明顯降低，這說明正常的腸道菌群結構具有抑制肥胖發(fā)生的功能。已經(jīng)報道了大鼠腸道菌群與心肌梗塞嚴重程度之間的機制聯(lián)系，在嚙齒動物模型研究，給予植物乳桿菌與梗死面積顯著減少關聯(lián)和改進心肌梗死后左室功能(Lametal.,2012a)。早期研究表明，無菌大鼠的血壓升高，暗示腸道微生物群在血壓調(diào)節(jié)中的作用。有研究表明，動物模型中腸道菌群與血壓控制之間存在直接關聯(lián)(Yangetal.,2015,HONOUR,1982)。1.2腸道微生物影響宿主的途徑腸道菌群通過與宿主間的相互作用調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)。正常情況下，腸道微生物與宿主間存在著復雜而微妙的動態(tài)平衡，微生物從宿主那里吸取養(yǎng)分為己所用，宿主借助微生物來降解一些自身不能分解利用的物質(zhì)。隨著長期的進化，二者形成了對自己最有力的菌種(Zhangetal.,2014,Zhangetal.,2013)。目前國內(nèi)外大量研究已表明，腸道微生物與機體之間的平衡一旦被打破，菌群就會從能量吸收、內(nèi)毒素血癥、代謝調(diào)節(jié)和腦腸軸等多種途徑影響宿主的健康(JanssenandKersten,2015)。（1）能量吸收腸道微生物可以將食物中的碳水化合物降解成單糖再進一步發(fā)酵成氫氣(H2)、二氧化碳(CO2)、甲烷(CH4)和短鏈脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFAs)來給宿主提供能量，肥胖個體能從食物中攝取更多的能量。（2）腸道通透性腸道菌群可以改變腸道通透性。高脂飲食可以增加腸道中的內(nèi)毒素(Pendyalaetal.,2012,BeutlerandRietschel,2003)。內(nèi)毒素又名脂多糖(lipopoly-saccharide,LPS)，是革蘭氏陰性細菌外膜的一種，當細菌死亡溶解后脂多糖被釋放進入血液引起炎癥。LPS上調(diào)后，緊密連接蛋白1(zonulaoccludens-1,ZO-1)和occludin表達量下降，腸道通透性增加(Lametal.,2012b);大麻素受體1(cannabinoid1,Cb-1)表達被抑制，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)紊亂，腸道通透性增加(Mucciolietal.,2010)。腸道通透性增加，血液中LPS累積激發(fā)炎癥反應產(chǎn)生了肥胖和胰島素抵抗。（3）代謝調(diào)節(jié)微生物代謝產(chǎn)物可以作為信號分子，影響宿主的新陳代謝。微生物的代謝產(chǎn)物可直接影響宿主的腸道功能，也可能對肝臟和大腦，以及脂肪和肌肉組織產(chǎn)生影響，同時微生物的酶可以直接作用于多糖和膽汁酸代謝，以及和宿主膽堿的代謝有關。并且有研究顯示這些細菌代謝物通過影響上皮細胞信號傳導途徑和通過調(diào)節(jié)主機(SchaibleandKaufmann,2005,Blachieretal.,2007)。此外，它們還調(diào)節(jié)細菌基因表達，從而導致產(chǎn)生參與氨基酸代謝的酶(Bronetal.,2004)。大腸中微生物蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生的各種氨基酸可以用作SCFA合成的前體(Barker,1981)，SCFA和相關的級聯(lián)信號通路揭示了一種實現(xiàn)腸道微生物群-宿主共生動態(tài)平衡的新策略(Zhangetal.,2018a)。腸道菌群和宿主可以通過通用語言“真核信號分子”相互交流。因此，腸道菌群產(chǎn)生的N-酰基酰胺可以與GPR119，G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）相互作用，以調(diào)節(jié)代謝激素和葡萄糖穩(wěn)態(tài)(Delzenneetal.,2018)。產(chǎn)生SCFA的腸道微生物對腸道健康具有深遠的影響，微生物產(chǎn)品直接影響腸道功能(TremaroliandB?ckhed,2012;SamuelandGordon,2006)。因此，微生物代謝產(chǎn)物充當信號分子，影響宿主的代謝。（4）腦-腸軸途徑腸道微生物對人類神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究才剛起步，但越來越多的數(shù)據(jù)表明,微生物可通過腦-腸軸影響神經(jīng)類行為疾病(Moloneyetal.,2014)。腦-腸軸是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)和多種腸神經(jīng)系統(tǒng)(entericnervoussystem,ENS)將大腦和腸道功能聯(lián)系起來的雙向應答系統(tǒng)。例如腸道微生物可產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，通過傳遞信息給神經(jīng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)；腸道微生物可作用于免疫系統(tǒng)，使血液中促炎細胞因子和抗炎細胞因子水平發(fā)生改變，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變腦功能；腸道微生物通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)細胞激素的分泌，如腦腸肽、瘦素等物質(zhì)直接作用于腦，實現(xiàn)腦和腸之間的信息交流(Stillingetal.,2014)?？傊c道微生物可通過多種途徑影響腦功能從而影響宿主的認知和行為。1.3腸道微生物與宿主疾病的關聯(lián)目前，已經(jīng)有研究腸道微生物與宿主疾病，包括炎性腸?。↖BD）(Petersonetal.,2008,Manichanhetal.,2006)、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病和心肌