藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法匯編引言藥品，作為維系人類(lèi)健康與生命安全的特殊商品，其質(zhì)量的重要性不言而喻。藥品質(zhì)量不僅直接關(guān)系到臨床療效的發(fā)揮，更與患者的生命健康息息相關(guān)。為確保藥品在其生命周期內(nèi)始終符合預(yù)定的質(zhì)量要求，一套科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)一的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及配套的檢測(cè)方法體系是必不可少的?！端幤焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法匯編》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“匯編”）正是這一體系的核心載體，它系統(tǒng)整合了藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用及監(jiān)管等各環(huán)節(jié)所遵循的質(zhì)量準(zhǔn)則與技術(shù)規(guī)范，為保障藥品質(zhì)量提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支撐。本匯編旨在為藥品行業(yè)相關(guān)從業(yè)人員提供一部?jī)?nèi)容全面、實(shí)用性強(qiáng)的參考資料，助力提升藥品質(zhì)量管理水平。一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概述1.1藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義與內(nèi)涵藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家或地區(qū)為保證藥品質(zhì)量所制定的具有法律效力的技術(shù)規(guī)定。它以科學(xué)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)踐與臨床需求，規(guī)定了藥品應(yīng)達(dá)到的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)、相應(yīng)的檢測(cè)方法以及質(zhì)量控制要求。其內(nèi)涵不僅包括藥品的有效性、安全性指標(biāo)，還涵蓋了藥品的均一性、穩(wěn)定性以及生產(chǎn)過(guò)程的合規(guī)性等多個(gè)維度。1.2藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的層級(jí)與分類(lèi)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有明顯的層級(jí)結(jié)構(gòu)。在國(guó)際層面，有世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn)；在國(guó)家層面，有各國(guó)的國(guó)家藥典，如中國(guó)藥典（ChP）、美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）等，這些是藥品質(zhì)量控制的法定依據(jù)。此外，針對(duì)特定時(shí)期或特定品種，還可能存在國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒布的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，但企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不得低于法定標(biāo)準(zhǔn)的要求。根據(jù)藥品的特性與監(jiān)管需求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可分為化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等類(lèi)別，各類(lèi)別因其自身特點(diǎn)，在標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置與檢測(cè)方法選擇上各有側(cè)重。1.3制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本原則制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循安全性、有效性、質(zhì)量可控性的基本原則。標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定需基于對(duì)藥品理化性質(zhì)、生產(chǎn)工藝、藥理毒理作用及臨床應(yīng)用的深入理解。同時(shí)，應(yīng)考慮檢測(cè)方法的科學(xué)性、先進(jìn)性、可行性與經(jīng)濟(jì)性，確保標(biāo)準(zhǔn)既能夠有效控制藥品質(zhì)量，又便于在實(shí)際生產(chǎn)和監(jiān)管中推廣應(yīng)用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與認(rèn)知水平的提高，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)適時(shí)進(jìn)行修訂與完善。二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核心內(nèi)容2.1藥品名稱(chēng)與結(jié)構(gòu)式標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確藥品的通用名稱(chēng)、漢語(yǔ)拼音名，并盡可能提供英文名?；瘜W(xué)藥品應(yīng)列出準(zhǔn)確的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式與分子量，以明確藥品的化學(xué)本質(zhì)。2.2性狀性狀是藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等的總和，是藥品質(zhì)量的直觀體現(xiàn)。*外觀與臭、味：描述藥品的顏色、狀態(tài)（如粉末、結(jié)晶、液體等）、氣味及味覺(jué)（口服藥品）。*溶解度：在規(guī)定溶劑中的溶解性能，通常以“極易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”等術(shù)語(yǔ)表示。*物理常數(shù)：包括熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、相對(duì)密度、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)等，這些參數(shù)具有特征性，是鑒別藥品真?zhèn)?、評(píng)價(jià)藥品純度的重要依據(jù)。2.3鑒別鑒別是判斷藥品真?zhèn)蔚年P(guān)鍵項(xiàng)目，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)、光譜特征、色譜行為等方法，確證供試品的化學(xué)組成與結(jié)構(gòu)是否與預(yù)期相符。常用的鑒別方法包括：*化學(xué)鑒別法：利用藥品與特定化學(xué)試劑發(fā)生的特征反應(yīng)（如顏色變化、沉淀生成、氣體產(chǎn)生等）進(jìn)行鑒別。*光譜鑒別法：如紫外-可見(jiàn)分光光度法（UV-Vis）、紅外分光光度法（IR），通過(guò)測(cè)定藥品的特征吸收光譜進(jìn)行鑒別。*色譜鑒別法：如薄層色譜法（TLC）、高效液相色譜法（HPLC），利用藥品在色譜系統(tǒng)中的保留行為（如比移值Rf、保留時(shí)間tR）進(jìn)行鑒別。*其他方法：如核磁共振波譜法（NMR）、質(zhì)譜法（MS）等，通常用于結(jié)構(gòu)確證或復(fù)雜樣品的鑒別。2.4檢查檢查項(xiàng)目是保障藥品安全性與有效性的重要環(huán)節(jié)，旨在控制藥品中可能存在的雜質(zhì)，并確保藥品的均一性、純度等符合要求。*一般雜質(zhì)檢查：包括氯化物、硫酸鹽、重金屬（如鉛、鎘、汞、砷等）、砷鹽、干燥失重、熾灼殘?jiān)?、酸堿度、溶液的澄清度與顏色等。這些檢查項(xiàng)目多數(shù)為通用性檢查，旨在控制藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的一般性雜質(zhì)。*特殊雜質(zhì)檢查：指根據(jù)藥品的生產(chǎn)工藝、理化性質(zhì)及儲(chǔ)存條件等，可能引入的特有雜質(zhì)。這類(lèi)雜質(zhì)的檢查方法具有專(zhuān)屬性，需針對(duì)具體雜質(zhì)進(jìn)行研究和建立。例如，抗生素中的有關(guān)物質(zhì)、生物堿中的其他生物堿等。*制劑通則檢查：針對(duì)不同劑型的藥品，如片劑需檢查重量差異、崩解時(shí)限、溶出度或釋放度、脆碎度等；注射劑需檢查裝量差異、澄明度、無(wú)菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒等。這些檢查項(xiàng)目確保了不同劑型藥品的基本質(zhì)量特性。2.5含量測(cè)定（或效價(jià)測(cè)定）含量測(cè)定是指用規(guī)定的方法測(cè)定藥品中有效成分的含量是否符合規(guī)定限度，是保證藥品有效性的關(guān)鍵指標(biāo)。對(duì)于化學(xué)藥品，通常采用化學(xué)分析法（如滴定分析法）或儀器分析法（如HPLC法、GC法、UV-Vis法等）進(jìn)行含量測(cè)定。對(duì)于生物制品或部分抗生素，則采用效價(jià)測(cè)定法，通過(guò)特定的生物活性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)其有效成分的生物活性強(qiáng)度。2.6類(lèi)別指明藥品的藥理作用類(lèi)別或臨床用途，如“解熱鎮(zhèn)痛藥”、“抗生素類(lèi)藥”等。2.7規(guī)格規(guī)定藥品的含量（或效價(jià)）、裝量、重量等，如“0.5g”、“10ml:2g”等。2.8貯藏規(guī)定藥品的儲(chǔ)存條件，如溫度（常溫、陰涼處、冷處等）、濕度、光照等，以保證藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定。2.9有效期指藥品在規(guī)定的貯藏條件下，能夠保持其質(zhì)量符合規(guī)定要求的期限。三、藥品檢測(cè)方法的建立與驗(yàn)證3.1檢測(cè)方法的類(lèi)型藥品檢測(cè)方法多種多樣，根據(jù)其原理和應(yīng)用范圍可分為：*物理常數(shù)測(cè)定法：如熔點(diǎn)測(cè)定法、旋光度測(cè)定法等。*化學(xué)分析法：包括重量分析法和滴定分析法（酸堿滴定、氧化還原滴定、配位滴定、沉淀滴定等）。*光譜分析法：紫外-可見(jiàn)分光光度法、紅外分光光度法、原子吸收分光光度法、熒光分光光度法等。*色譜分析法：薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法、離子色譜法、超臨界流體色譜法等。其中，HPLC法因其高分離效能、高靈敏度和廣泛適用性，已成為藥品質(zhì)量控制中最常用的方法之一。*生物學(xué)方法：用于生物制品的效價(jià)測(cè)定、無(wú)菌檢查、微生物限度檢查、熱原檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查等。3.2檢測(cè)方法的驗(yàn)證為確保所建立的檢測(cè)方法能夠準(zhǔn)確、可靠地反映藥品的質(zhì)量狀況，在方法正式用于藥品質(zhì)量控制前，必須進(jìn)行充分的方法驗(yàn)證。方法驗(yàn)證的主要參數(shù)包括：*準(zhǔn)確度：指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，通常以回收率表示。*精密度：指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性。***專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)專(zhuān)