藥物動力學復習資料集一、藥物動力學概述1.1基本概念藥物動力學，簡稱藥動學，是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程隨時間變化的動態(tài)規(guī)律的學科。它運用動力學原理和數(shù)學模型，定量描述藥物在體內的處置過程，旨在闡明藥物的體內過程與時間之間的關系，為合理用藥、優(yōu)化給藥方案、評估藥物療效與安全性提供重要的理論依據(jù)和實驗數(shù)據(jù)。1.2研究意義掌握藥物動力學知識，有助于理解藥物在體內的動態(tài)變化特征，預測藥物的療效和毒性，指導臨床合理選擇藥物、制定和調整給藥方案，以及進行新藥的研發(fā)與評價。二、藥物的體內過程2.1吸收(Absorption)吸收是指藥物從給藥部位進入體循環(huán)的過程。*吸收部位與途徑：不同給藥途徑具有不同的吸收特點?？诜o藥主要在胃腸道（胃、小腸，尤其是小腸）吸收；注射給藥（靜脈注射直接入血，無吸收過程；肌內、皮下注射通過局部血管吸收）；呼吸道吸入、皮膚黏膜給藥等也各有其吸收機制和特點。*影響吸收的因素：包括藥物的理化性質（如脂溶性、解離度、分子量）、劑型因素（如制劑類型、崩解度、溶出度）、生理因素（如胃腸道pH、蠕動功能、吸收面積、血流量）以及首過效應等。首過效應是指某些藥物口服后，在胃腸道或肝臟被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。2.2分布(Distribution)分布是指藥物吸收進入體循環(huán)后，通過血液循環(huán)向體內各組織、器官或體液轉運的過程。*影響分布的因素：藥物的脂溶性、分子量、與血漿蛋白結合率、組織親和力、局部血流量以及體內特殊屏障（如血腦屏障、胎盤屏障）等。*血漿蛋白結合率：大多數(shù)藥物在血漿中會不同程度地與血漿蛋白結合，結合型藥物暫時失去藥理活性，不被代謝排泄，也難以透過細胞膜。游離型藥物則具有藥理活性，能進行分布和消除。血漿蛋白結合具有飽和性和競爭性。*表觀分布容積(Vd)：是描述藥物在體內分布程度的重要參數(shù)，并非指體內真實的生理空間，而是假設藥物在體內均勻分布時，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積。其大小反映了藥物在組織中的分布情況。2.3代謝(Metabolism)代謝，又稱生物轉化，是指藥物在體內經(jīng)酶或其他作用發(fā)生化學結構改變的過程。代謝的主要器官是肝臟，胃腸道、腎臟、肺、皮膚等也參與部分代謝。*代謝的意義：多數(shù)藥物經(jīng)代謝后，藥理活性降低或消失（滅活），少數(shù)藥物可經(jīng)代謝轉化為有活性的產(chǎn)物（活化），或產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物。代謝還可使藥物的水溶性增加，利于從腎臟排泄。*代謝反應類型：分為I相反應和II相反應。I相反應包括氧化、還原、水解等，主要由細胞色素P450酶系（CYP450）等催化；II相反應主要是結合反應，如與葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等結合，使藥物水溶性顯著增加。*影響代謝的因素：主要包括遺傳因素（如CYP450酶的遺傳多態(tài)性）、酶誘導與酶抑制、生理因素（年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)）及病理因素（如肝功能不全）等。2.4排泄(Excretion)排泄是指藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。*主要排泄途徑：*腎臟排泄：是最重要的排泄途徑。過程包括腎小球濾過、腎小管重吸收（被動重吸收為主，與脂溶性、尿液pH有關）和腎小管分泌（主動轉運過程，存在競爭性抑制）。*膽汁排泄：部分藥物經(jīng)肝臟代謝后，可隨膽汁排入腸道，某些藥物可經(jīng)腸黏膜再吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時間延長。*其他途徑：如肺（揮發(fā)性藥物）、腸道、乳腺、唾液、汗腺等。三、藥物動力學模型3.1房室模型房室模型是將機體視為一個系統(tǒng)，根據(jù)藥物在體內轉運速率的差異，將其劃分為若干個抽象的“房室”。房室模型是藥動學研究中最常用的數(shù)學模型。*一室模型：假設藥物進入體內后，能迅速均勻分布到全身各組織、器官和體液中，即體內藥物按同一速率消除，機體成為一個均勻的單元——中央室。*二室模型：假設藥物進入體內后，首先迅速分布到中央室（包括血液、細胞外液及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等），然后再緩慢地分布到周邊室（如肌肉、皮膚、脂肪等血流貧乏的組織）。藥物在中央室和周邊室之間進行可逆性轉運，并主要從中央室消除。*多室模型：對于一些體內過程更復雜的藥物，可能需要用三室或更多房室模型來描述，但實際應用中較為復雜，二室模型已能滿足多數(shù)藥物的分析需求。3.2非房室模型非房室模型不依賴于對體內房室的劃分，而是基于統(tǒng)計矩理論，利用血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）等參數(shù)來描述藥物的體內過程。它對數(shù)據(jù)的要求相對靈活，適用于各種藥物，尤其是房室模型難以擬合的藥物。四、藥物動力學參數(shù)及其意義4.1血藥濃度-時間曲線給藥后，不同時間采集血樣，測定血藥濃度，以血藥濃度為縱坐標，時間為橫坐標繪制的曲線。曲線可反映藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。從曲線上可獲得峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、AUC等重要信息。4.2速率過程*一級消除動力學：是大多數(shù)藥物在治療劑量下的消除方式。其特點是單位時間內消除的藥量與體內當時的藥量成正比，即消除速率常數(shù)（k）為定值，血藥濃度的對數(shù)值與時間呈線性關系，半衰期恒定。*零級消除動力學：少數(shù)藥物在體內的消除能力達到飽和時，單位時間內消除的藥量恒定，與體內藥量無關，血藥濃度與時間呈線性關系，半衰期隨初始濃度或劑量的增加而延長。*米氏消除動力學：具有飽和過程的特點，在低濃度時表現(xiàn)為一級動力學，高濃度時表現(xiàn)為零級動力學，是一種混合型的消除方式。4.3主要藥動學參數(shù)*半衰期(t1/2)：指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間。反映藥物在體內消除的快慢。按一級動力學消除的藥物，t1/2=0.693/k，為恒定值。*清除率(CL)：指單位時間內從體內清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即單位時間內有多少體積血漿中的藥物被清除。是反映藥物消除快慢的重要參數(shù)，CL=給藥劑量/AUC。*表觀分布容積(Vd)：如前所述，Vd=給藥劑量/初始血藥濃度（靜注時）。其值大小反映藥物在體內分布的廣泛程度或與組織結合的程度。*生物利用度(F)：指藥物經(jīng)血管外給藥后，被吸收進入體循環(huán)的相對量和速度。分為絕對生物利用度（與靜脈給藥比較）和相對生物利用度（與參比制劑比較）。F=(AUC_血管外/劑量_血管外)/(AUC_靜脈/劑量_靜脈)×100%(絕對生物利用度)。*達峰時間(Tmax)：口服給藥后，血藥濃度達到峰值的時間，反映藥物吸收的速度。*峰濃度(Cmax)：口服給藥后，血藥濃度達到的最大值，與藥物劑量、吸收速率常數(shù)、消除速率常數(shù)等有關。*曲線下面積(AUC)：指血藥濃度-時間曲線下所包圍的面積，反映藥物進入體循環(huán)的總量。五、給藥方案設計的藥動學基礎5.1給藥途徑與劑型選擇根據(jù)藥物的理化性質、藥理作用特點、患者的病情及藥物動力學特性選擇適宜的給藥途徑和劑型，以達到最佳治療效果。5.2給藥劑量與給藥間隔*維持劑量(Dm)：為了維持有效血藥濃度，需按一定間隔重復給予的劑量。*負荷劑量(Dl)：對于半衰期較長的藥物，為了迅速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可在開始治療時給予一個較大的首次劑量，即負荷劑量。通常Dl=Dm/(1-e^(-kτ))，當給藥間隔τ=t1/2時，Dl≈2Dm。*給藥間隔(τ)：通常根據(jù)藥物的半衰期來確定，以維持血藥濃度在治療窗內。5.3穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)按一級動力學消除的藥物，以固定劑量、固定間隔時間多次給藥后，血藥濃度會逐漸升高，經(jīng)4-5個半衰期后，給藥量與消除量達到平衡，血藥濃度相對穩(wěn)定在一定水平，此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。穩(wěn)態(tài)時，血藥濃度有一個波動范圍，即穩(wěn)態(tài)峰濃度(Css,max)和穩(wěn)態(tài)谷濃度(Css,min)。六、影響藥物動力學的因素6.1生理因素年齡（新生兒、老年人的藥動學特點與成人不同）、性別、種族、遺傳因素、生理節(jié)律等。6.2病理因素肝臟疾?。ㄓ绊懰幬锎x）、腎臟疾?。ㄓ绊懰幬锱判梗?、心臟疾?。ㄓ绊懷鞴嘧ⅲM而影響吸收、分布、代謝和排泄）、胃腸道疾?。ㄓ绊懳眨┑?。6.3藥物相互作用指兩種或多種藥物同時或先后使用時，藥物在體內的吸收、分布、代謝或排泄過程發(fā)生改變，從而影響藥物的血藥濃度和效應。包括藥動學相互作用和藥效學相互作用，此處主要指藥動學相互作用，如影響吸收、競爭血漿蛋白結合位點、誘導或抑制代謝酶、影響排泄等。七、藥物動力學的應用藥物動力學在新藥研發(fā)（如候選藥物的篩選、劑型設計、給藥方案優(yōu)化）、臨床藥學（如治療藥物監(jiān)測TDM、個體化給藥方案制定）、藥物相互作用研究、藥物質量評價等方面均具有重要的應用價值。---復習建議：1.理解基本概念：對藥動學的核心概念如ADME、房室模型、重要參數(shù)（t1/2,CL,Vd,F等）的定義和意義要深刻理解，而非死記硬背。2.掌握基本公式：熟悉并能