關(guān)于放射性藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的解讀惡性腫瘤等重大疾病的診療中發(fā)揮著越來越重要的作用。2021年6月24日，國家原子能機(jī)構(gòu)、科技部、公安部、生態(tài)環(huán)境部、交通運(yùn)輸部、國家衛(wèi)生健康委、國家醫(yī)療保障局、國家藥品監(jiān)督管理局8個(gè)部門正式發(fā)布《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》1,2022年1月1日，中國國際科技促進(jìn)會(huì)發(fā)布了兩項(xiàng)重要團(tuán)體標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)》(T/C1046-2021)2與《醫(yī)用镥[17Lu]及其放射性藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(T/C1047-2021)3,標(biāo)志著我國在放射性藥物標(biāo)準(zhǔn)化管1《醫(yī)用鍺[?Ge]/鎵[6Ga]發(fā)生器及鎵[Ga]放射性藥物質(zhì)鎵[6Ga](半衰期67.71min)是目前正電子發(fā)射斷層顯像(PET)等)已在全球范圍內(nèi)獲得臨床認(rèn)可并廣泛應(yīng)用4-7。然而，鎵[?Ga]放射性藥物的質(zhì)量控制面臨如下挑戰(zhàn)： 發(fā)生器的技術(shù)規(guī)格、鎵[?Ga]淋洗液及其標(biāo)記放射性藥物的質(zhì)量控藥品使用許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，引用了包括《中華人民共和國藥典 1.1鍺[?Ge]/鎵[6Ga]發(fā)生器有效，是核醫(yī)學(xué)質(zhì)控體系的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)鍺[6Ge]/鎵[6Ga]發(fā)生器的核心性能指標(biāo)作出了明確規(guī)定，主要包括以下關(guān)1.1.1填充材料與淋洗液的技術(shù)要求以確保母體核素鍺[Ge](半衰期271d)在長期使用過程中的高效滯留。常用的填充材料包括二氧化鈦(TiO和二氧化錫(SnO?)等，其選擇需耐輻照性能。淋洗液通常采用不同濃度的鹽酸溶液(如0.1mol/L、0.05mol/L),其酸度直接影響鎵[Ga]的洗脫效率與產(chǎn)品純度。1吸附-洗脫平衡問題：以Ti02為例，雖然其對(duì)鍺[68Ge]的吸 (Fe3+、Al3、Zn2+)殘留風(fēng)險(xiǎn)8,進(jìn)而影響放射性核素純度；2材料穩(wěn)定性：半導(dǎo)體材料的固有脆性導(dǎo)致其在高壓/高溫環(huán)境下易發(fā)生破裂，這對(duì)發(fā)生器長期穩(wěn)定性構(gòu)成挑戰(zhàn)9。未來可探索新型納米材料，如金屬有機(jī)框架材料(MOFs),其有望解決傳統(tǒng)材料的局限性，提高鍺[?Ge]/鎵[6Ga]發(fā)生器的使用1.1.2淋洗液的質(zhì)量控制要求核純度標(biāo)準(zhǔn)要求鍺[6Ge]等母體核素殘留量≤0.001%,由于母體核1.1.3發(fā)生器放射性泄漏監(jiān)測規(guī)范1定期檢測要求：每月至少進(jìn)行1次發(fā)生器系統(tǒng)完整性檢測，以保證鎵[6Ga]的純度，檢測范圍應(yīng)包括發(fā)生器本體、連接管路及廢2質(zhì)量控制指標(biāo)：鎵[Ga]淋洗液的放射性核素純度應(yīng)≥99.9%,鍺[Ge]泄漏量不得超過總活度的0.001%;3安全防護(hù)措施：檢測時(shí)應(yīng)采用經(jīng)過校準(zhǔn)的輻射監(jiān)測儀(如NaI探測器),操作人員需佩戴個(gè)人劑量計(jì)并執(zhí)行ALARA(AsLowAsReasonablyAchievable,合理可行盡量低)原則，以保證環(huán)境與操1.2鎵[Ga]放射性藥物制備與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定了鎵[Ga]放射性藥物的關(guān)鍵制備步驟，包括淋論制備何種放射性藥物，質(zhì)量控制仍然是核心環(huán)節(jié)，由于鎵[?Ga]的半衰期較短，標(biāo)準(zhǔn)采用“放射性藥物快速放行機(jī)制”,該機(jī)制符合國際認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)(如USP〈825〉)推薦的快速檢驗(yàn)體系以及實(shí)際臨床應(yīng)用場景12,核心要求包括：采用薄層色譜法(TLC)分析放射化學(xué)純度(RCP),在臨床實(shí)踐中需定期驗(yàn)證以確保方法的準(zhǔn)確性，未來可納入更高靈敏度的快速監(jiān)測技術(shù)，如電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS),以獲得更高的質(zhì)檢可靠性和準(zhǔn)確性[13。在放射性藥物質(zhì)量控制中，標(biāo)準(zhǔn)基于《中華人民共和國藥典(2020年版)》14規(guī)定了檢驗(yàn)項(xiàng)目及要求。使用前必檢項(xiàng)目：1性狀檢查(藥物澄清度、顏色，有無顆粒物或渾濁現(xiàn)象等);2pH值測定(依據(jù)具體藥物類型確定);3RCP:要求≥90%(標(biāo)準(zhǔn)允許使用TLC等快速方法，但需定期驗(yàn)證其準(zhǔn)確性);4放射性活度(采用活度計(jì)校準(zhǔn)，誤差控制在±10%以內(nèi));5顆粒大小(針對(duì)膠體/微球制劑，需符合《中華人民共和國藥典(2020年版)》顆粒細(xì)度相關(guān)規(guī)定)。邊檢驗(yàn)邊放行項(xiàng)目：1細(xì)菌內(nèi)毒素檢測；2無菌檢查；3生物分布試驗(yàn)(針對(duì)新型標(biāo)記藥物):需在動(dòng)物模型中驗(yàn)證靶向性與非靶器官攝取率。由于鎵[Ga]半衰期較短，標(biāo)準(zhǔn)允許部分項(xiàng)目(如無菌檢查)可在藥物使用后補(bǔ)檢，且連續(xù)多批合格后可降低檢驗(yàn)頻次。此設(shè)計(jì)平衡了時(shí)效性與安全性，符合放射性藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。1.3臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)1.3.1使用劑量與操作規(guī)范1給藥劑量標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)推薦的使用劑量為1.8~2.2MBq/kg (0.05~0.06mCi/kg),但需結(jié)合實(shí)際臨床采集情況進(jìn)行調(diào)整，特別是兒童，應(yīng)適當(dāng)根據(jù)體表面積或體重降低劑量。物配制，時(shí)間控制在15min內(nèi)，并通過劑量校準(zhǔn)器確認(rèn)活度，誤差需控制在±10%以內(nèi)，既保證了臨床用藥準(zhǔn)確性，也最大限度保證了3藥物有效期：基于標(biāo)準(zhǔn)化流程制備的鎵[6Ga]放射性藥物，如6Ga-PSMA-11等，可在RCP>95%的條件下保持7h的有效期15,4水化管理方案：可充分促進(jìn)鎵[6Ga]標(biāo)記放射性藥物在體內(nèi)的快速分布，提高靶組織攝取。標(biāo)準(zhǔn)明確了給藥前水化的價(jià)值，在PET顯像完成后仍鼓勵(lì)多飲水(檢查后6h內(nèi)飲水量≥1500mL),1.3.2特殊人群管理1兒童與孕婦：需嚴(yán)格評(píng)估PET顯像的必要性，遵循輻射防護(hù)三大原則[包括輻射實(shí)踐正當(dāng)化、輻射防護(hù)最優(yōu)化、個(gè)人劑量當(dāng)量限值 (劑量控制)]。2哺乳期婦女：給藥后24h內(nèi)應(yīng)暫停哺乳，以減少嬰兒的輻射3老年患者：需監(jiān)測肝腎功能，避免藥物代謝延遲導(dǎo)致的輻射蓄積。標(biāo)準(zhǔn)較為詳細(xì)，明確規(guī)定了特殊人群使用鎵[Ga]放射性藥物—2021)標(biāo)準(zhǔn)描述了鎵[Ga]標(biāo)記放射性藥物使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)、毒性反應(yīng)等，并提供了預(yù)防和處理方案，但仍需結(jié)合具體的臨床實(shí)踐進(jìn)行處理。1.4標(biāo)準(zhǔn)的意義與不足1.4.1實(shí)踐價(jià)值1技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化：統(tǒng)一了發(fā)生器的技術(shù)參數(shù)與放射性藥物檢驗(yàn)流程，減少人為誤差，能夠滿足臨床應(yīng)用需求。2安全性提升：建立全鏈條質(zhì)量控制體系，顯著降低輻射泄漏與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。3促進(jìn)藥盒化發(fā)展：標(biāo)準(zhǔn)鼓勵(lì)使用標(biāo)準(zhǔn)化藥盒，簡化標(biāo)記流程，進(jìn)一步推動(dòng)臨床普及。1.4.2潛在不足與改進(jìn)方向1快速檢測方法的局限性：部分快速檢測法(如瞬時(shí)TLC)的準(zhǔn)確性受操作者經(jīng)驗(yàn)影響較大，可補(bǔ)充自動(dòng)化檢測要求。2新型螯合劑的兼容性不足：標(biāo)準(zhǔn)未涵蓋近年新興螯合劑(如AAZTA16、TRAP17]、DATA18等),需定期更新附錄。3特殊人群用藥規(guī)范的局限性：盡管標(biāo)準(zhǔn)提及特殊人群需“實(shí)踐正當(dāng)化”,但缺乏具體劑量調(diào)整方案。例如，兒童用藥常需根據(jù)體表面積或體重調(diào)整活度，而標(biāo)準(zhǔn)未提供計(jì)算公式或參考依據(jù)，仍需結(jié)合其他相關(guān)指南及標(biāo)準(zhǔn)。2、《醫(yī)用镥[17Lu]及其放射性藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(T/C1047镥[1?Lu](半衰期6.67d)作為一種治療用放射性核素，能發(fā)著的應(yīng)用前景，镥[17Lu]標(biāo)記的放射性藥物17 標(biāo)記放射性藥物的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中國國際科技促進(jìn)會(huì)發(fā)布的《醫(yī)用镥 [17Lu]及其放射性藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(T/CI047-2021)首次系統(tǒng)內(nèi)外權(quán)威文件，為镥[17Lu]標(biāo)記放射性藥物的制備、檢驗(yàn)作為一種治療用放射性核素，镥[17Lu]擁有更長的半衰期，且 (如半衰期、粒子能量)及其原料液的技術(shù)規(guī)格，涵蓋放射性活度、2.2镥[17Lu]放射性藥物制備與質(zhì)量控制為“使用前必檢”(性狀、pH值、RCP等)和“可延后檢驗(yàn)”(細(xì)菌內(nèi)毒素檢測、無菌檢查、生物分布試驗(yàn))。這一2.3臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)2.3.1給藥劑量與操作規(guī)范目前，歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(EANM)、美國核醫(yī)學(xué)和分子影像學(xué)會(huì) (SNMMI)制定的指南，對(duì)目前應(yīng)用最廣泛的17Lu-PSMA-617、mCi±10%),間隔6周(±1周),推薦療程為6次，當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或有不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)需結(jié)合臨床場景判斷是否停藥或延遲的輻射吸收閾值原則(如骨髓約束劑量為2Gy,腎臟累計(jì)吸收劑量活度，誤差需控制在±10%以內(nèi)。水化可充分促進(jìn)镥[17Lu]標(biāo)記放射性藥物在體內(nèi)的快速分布，標(biāo)準(zhǔn)明確了給藥前水化的價(jià)值。由于镥 [17Lu]的半衰期相對(duì)較長，標(biāo)準(zhǔn)鼓勵(lì)在給藥完成后30d內(nèi)多飲水，以促進(jìn)放射性藥物的排出，減少受檢者的輻射暴露，符合臨床實(shí)踐。由于目前國內(nèi)尚未就患者接受镥[1?Lu]標(biāo)記放射性藥物給藥后的留觀達(dá)成共識(shí)，可根據(jù)中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)制定的《17Lu-PSMA放射性配體療法治療前列腺癌的臨床實(shí)踐專家共識(shí)(2024年版)》,大部分患者給藥后留觀6~8h,如無明顯不良反應(yīng)即可離院，但仍需注意以下隔離防護(hù)：12d內(nèi)限制與家中其他成員接觸，7d內(nèi)避免與兒童和孕婦密切接觸(距離<1m);27d33d內(nèi)避免與他人同寢，7d內(nèi)避免與兒童同寢，15d內(nèi)避免與孕婦同寢25]。2.3.2特殊人群管理1兒童與孕婦：需更加嚴(yán)格評(píng)估镥[17Lu]放射性藥物使用的必要性，遵循輻射防護(hù)三大原則。2育齡期人群：基于镥[17Lu]的半衰期和人體生理結(jié)構(gòu)，標(biāo)準(zhǔn)提出育齡期女性和男性分別在接受醫(yī)用镥[17Lu]放射性藥物后7個(gè)月和4個(gè)月內(nèi)采取必要的避孕措施。3哺乳期婦女：應(yīng)在接受醫(yī)用镥[17Lu]放射性藥物期間和完成給藥后3個(gè)月內(nèi)暫停哺乳，以減少嬰兒的輻射暴露。標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定最大化保證了特殊人群用藥的必要性，同時(shí)在安全性監(jiān)測方面提出了明確要求，符合臨床實(shí)踐。2.3.3不良事件預(yù)防與處理標(biāo)準(zhǔn)描述了镥[17Lu]放射性藥物使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)、毒性反應(yīng)等，并著重強(qiáng)調(diào)了可能出現(xiàn)的長期毒性(血液學(xué)毒性、肝腎毒性)。針對(duì)醫(yī)用镥[17Lu]放射性藥物可能導(dǎo)致的長/短期毒副作用提供了預(yù)防及處理方案，但仍需結(jié)合具體的臨床場景進(jìn)行處理。2.4標(biāo)準(zhǔn)的意義與不足2.4.1實(shí)踐價(jià)值1規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)化：統(tǒng)一了醫(yī)用镥[17Lu]原料液的詳細(xì)技術(shù)規(guī)格。镥[1?Lu]的放射性核純度是確保治療精準(zhǔn)性的核心指標(biāo)，雜質(zhì)核素可能增加非靶器官的輻射劑量，導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。標(biāo)準(zhǔn)通過嚴(yán)格控制金屬雜質(zhì)(如鐵、銅、鋅)含量(≤0.25μg/GBq),有效減少了標(biāo)記過程中的競爭性結(jié)合，保證標(biāo)記產(chǎn)物質(zhì)量。2安全性提升：通過建立全鏈條質(zhì)量控制體系，顯著降低輻射泄漏與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。3特殊人群用藥：對(duì)于兒童、育齡期/哺乳期婦女和老年人群，強(qiáng)調(diào)了用藥的必要性和可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。2.4.2潛在不足與改進(jìn)方向盡管標(biāo)準(zhǔn)提及特殊人群用藥的“實(shí)踐正當(dāng)化”,但缺乏具體劑量調(diào)整方案。此外，對(duì)患者的肝腎功能長期隨訪要求(如肝腎功能監(jiān)測的頻次、指標(biāo)及隨訪周期)不夠細(xì)化，仍需進(jìn)一步完善。建議建立全國質(zhì)量控制數(shù)據(jù)庫，實(shí)現(xiàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)共享與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。3.1標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施面臨的挑戰(zhàn)鎵[Ga]與镥[17Lu]放射性藥物的制備與質(zhì)量控制對(duì)醫(yī)療機(jī)下問題：1潔凈環(huán)境缺失：放射性藥物標(biāo)記需在ISO5級(jí)(百級(jí))潔凈環(huán)境下進(jìn)行，對(duì)空氣中顆粒物的數(shù)量和大小有嚴(yán)格限制(如數(shù)量≤3520顆/m3,粒徑≥0.5μm)[30]。但多數(shù)醫(yī)院僅配備普通實(shí)驗(yàn)室(ISO8~9級(jí)),空氣懸浮粒子與微生物指標(biāo)均難以達(dá)標(biāo)。另外，凈化間運(yùn)2設(shè)備與技術(shù)短板：放射性活度檢測需經(jīng)中國計(jì)量科學(xué)研究院 (NIM)校準(zhǔn)的專用活度計(jì)(如CRC-55tPET),CRP檢測依賴高效液醫(yī)學(xué)等多學(xué)科知識(shí)。2024年全國核醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀普查結(jié)果顯示，66%的核3.2對(duì)策1建立區(qū)域性放射性藥物制備中心：建議由國家衛(wèi)生健康委等政2推動(dòng)設(shè)備國產(chǎn)化與共享機(jī)制：鼓勵(lì)鍺[6Ge]/鎵[Ga]發(fā)生器的自主研發(fā)和镥[17Lu]的自主生產(chǎn)，降低使用成本。3強(qiáng)化人才培訓(xùn)體系：開設(shè)放射性藥物專項(xiàng)培訓(xùn)課程，并納入繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分體系。4政策建議：新增“數(shù)據(jù)追溯與記錄”機(jī)制，要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)保存至少5年的電子批次記錄。推動(dòng)國家藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生健康委建立放射性藥物追溯平臺(tái)，并與醫(yī)院信息系統(tǒng)鏈接。3.3國際化接軌的改進(jìn)路徑盡管標(biāo)準(zhǔn)在核素純度、質(zhì)量控制與臨床安全方面與國際接軌，但在環(huán)境監(jiān)測與供應(yīng)鏈管理上仍有差距。具體改進(jìn)措施如下：1強(qiáng)化環(huán)境監(jiān)測：提高對(duì)潔凈區(qū)動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)測的要求，如浮游菌采樣頻率由每月1次提升至每周1次。2引入先進(jìn)檢測技術(shù)：例如使用ICP-MS替代傳統(tǒng)的原子吸收光譜法(AAS),將金屬雜質(zhì)檢測限由μg/L級(jí)降至ng/L級(jí)32,使用微流控放射生物分析技術(shù)，快速檢測細(xì)菌內(nèi)毒素，以減少檢測時(shí)間和放射性同位素消耗33。3參與國際標(biāo)準(zhǔn)制訂：推動(dòng)中