隨機(jī)化與試驗(yàn)藥物管理關(guān)鍵要素及典型案例分析隨機(jī)化與盲法隨機(jī)化設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素典型案例分析基于信息化的隨機(jī)化相關(guān)指導(dǎo)原則大綱二、

臨床試驗(yàn)的總體考慮（四）偏倚的控制偏倚又稱偏性

，是臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)、

執(zhí)行、測(cè)量、

分析過程中產(chǎn)生的、

可干擾療效和安全性評(píng)價(jià)的系統(tǒng)

誤差。

在臨床試驗(yàn)中，

偏倚包括各種類型的對(duì)研究方

案的違背與偏離。

由于偏倚會(huì)影響療效、

安全性評(píng)價(jià)

結(jié)果，

甚至影響臨床試驗(yàn)結(jié)論的正確性，

因此在臨床

試驗(yàn)的全過程中均須控制偏倚的發(fā)生

。

隨機(jī)化和盲法

是控制偏倚的重要措施。《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》2016年第93號(hào)公告藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則三、統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告1.試驗(yàn)概述（4）

隨機(jī)化方法及其實(shí)施：明確隨機(jī)化方法，如區(qū)組

隨機(jī)、分層隨機(jī)及其分層因素等。（5）盲法及設(shè)盲措施：說明是單盲還是雙盲，設(shè)盲措

施是雙盲單模擬、雙盲雙模擬等，以及保持盲態(tài)下執(zhí)行統(tǒng)計(jì)分析的措施。若采用開放設(shè)計(jì)，需充分說明無

法實(shí)施盲法的理由?！端幬锱R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》2016年113號(hào)公告藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型和特點(diǎn)（一）平行對(duì)照設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)

影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評(píng)價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。對(duì)于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)?！夺t(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》2018年第6號(hào)公告醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則隨機(jī)化與盲法隨機(jī)化設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素典型案例分析基于信息化的隨機(jī)化相關(guān)指導(dǎo)原則大綱臨床試驗(yàn)的受試者隨機(jī)化分組保證每一個(gè)受試者均有共同的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，并

且保證一些可能影響試驗(yàn)結(jié)果的臨床特征和干擾因素在兩組之間

分配均衡，使兩組具有可比性概念將參加臨床試驗(yàn)的受試者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組的方法?

傳統(tǒng)隨機(jī)：區(qū)組隨機(jī)、分層區(qū)組隨機(jī)?

動(dòng)態(tài)隨機(jī)化：最小隨機(jī)等隨機(jī)化分組常用方法目的o簡(jiǎn)單隨機(jī)化是指靠投擲硬幣或隨機(jī)數(shù)字表，

或用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生偽隨機(jī)數(shù)來進(jìn)行隨機(jī)化，不加任何限制和干預(yù)。若有兩個(gè)處理組，其分配到任一組的概率為0.5。o缺點(diǎn)：簡(jiǎn)單隨機(jī)化容易受到樣本量限制，當(dāng)

樣本量較小時(shí)，會(huì)出現(xiàn)組間總例數(shù)和組間影

響預(yù)后因素分布不均衡。常用的隨機(jī)化方法—簡(jiǎn)單隨機(jī)化

區(qū)組目的：如果受試者的入組時(shí)間較長，區(qū)組隨機(jī)化是

臨床試驗(yàn)所必須的，這樣有助于減少季節(jié)、疾病流行等客觀因素對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響，也可減少因方案修訂（如入選標(biāo)準(zhǔn)的修訂）所造成的組間受試者的差異。

區(qū)組長度：

區(qū)組的大小要適當(dāng)，太大易造成組間不均衡

,太小則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的可猜測(cè)性。

長度盲態(tài)：研究者及其相關(guān)人員，應(yīng)該對(duì)區(qū)組長度保持

盲態(tài)，這在開放的臨床試驗(yàn)中尤為重要。

系統(tǒng)化：也可設(shè)定2個(gè)或多個(gè)區(qū)組長度，或采用中央隨

機(jī)化系統(tǒng)以盡可能減少分組的可預(yù)測(cè)性。《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》2016年第93號(hào)公告常用的隨機(jī)化方法—區(qū)組隨機(jī)化o

分層目的：使某些對(duì)結(jié)果影響較重的因素在各

組中盡可能相等。o

分層因素選擇：根據(jù)不同疾病、年齡、性別。o

分層因素的數(shù)量和分級(jí)：不宜太多，

否則組合太多且病人收集有一定困難；

一般不建議超過

三層，

過度分層容易出現(xiàn)影響因素分布例數(shù)的不均衡

，影響分析結(jié)果。o

分中心隨機(jī)也可看成是一種分層隨機(jī)。常用的隨機(jī)化方法—分層區(qū)組隨機(jī)化疾病亞型疾病亞型隨機(jī)編碼實(shí)驗(yàn)中心（醫(yī)院）試驗(yàn)中心隨機(jī)編碼藥物編碼完全性癱瘓2甲醫(yī)院2211~270乙醫(yī)院3271~300丙醫(yī)院1191~210不完全性癱瘓1甲醫(yī)院2061~120乙醫(yī)院1001~060丙醫(yī)院3121~180某臨床試驗(yàn)觀察試驗(yàn)藥物治療截癱的有效性，觀察例數(shù)300例，其中完全性截癱120

例，不完全性截癱180例，分試驗(yàn)組、對(duì)照組，安慰劑組，

各處理組例數(shù)相等，

有三

家醫(yī)院參加，各醫(yī)院病例分配如下：

醫(yī)院甲：

120例，其中完全性截癱60例，不完全

性截癱60例；醫(yī)院乙：

90例，其中完全性截癱30例，

不完全性截癱60例；

醫(yī)院丙：

90例，其中完全性截癱30例，不完全性截癱60例分層區(qū)組示例樣本量少時(shí)，或

大樣本分配初期

會(huì)產(chǎn)生不均衡或

極端情況3×3×3×381層？?傳統(tǒng)隨機(jī)化方法的缺點(diǎn)過度分層分層區(qū)組隨機(jī)化

簡(jiǎn)單隨機(jī)化概念?

動(dòng)態(tài)隨機(jī)化指在臨床研究的過程中每例病人分配到各組的概率不是固定不變的，而是

根據(jù)一定的條件進(jìn)行調(diào)整的方法，它能有效地保證各試驗(yàn)組間的例數(shù)和某些重要的預(yù)

后因素接近一致?

在一些樣本量不可能很大而基線的某些預(yù)后因素對(duì)治療效果影響較大的臨床試驗(yàn)中尤

為必要分類?

偏性擲幣法

?

甕法?

最小化法動(dòng)態(tài)隨機(jī)化最小化方法流程新病例入組示意因素水平A

組B

組性別:男12性別:女21年齡:<4010年齡:40-6022年齡:>6001試驗(yàn)中心:西京醫(yī)院11試驗(yàn)中心:南方醫(yī)院11試驗(yàn)中心:華西醫(yī)院11病人總數(shù)33已經(jīng)入組的6名患者的分布情況因素水平A

組B

組性別:男12性別:女2＋11年齡:<4010年齡:40-602＋12年齡:>6001試驗(yàn)中心:西京醫(yī)院11試驗(yàn)中心:南方醫(yī)院1＋11試驗(yàn)中心:華西醫(yī)院11病人總數(shù)43假如將新患者分到A組因素水平A

組B

組性別:男12性別:女21＋1年齡:<4010年齡:40-6022＋1年齡:>6001試驗(yàn)中心:西京醫(yī)院11試驗(yàn)中心:南方醫(yī)院11＋1試驗(yàn)中心:華西醫(yī)院11病人總數(shù)34假如將新患者分到B組o如果將新患者分到A組，總體不均衡性為：|

(2+1)-1

|+|

(2+1)-2|+|

(1+1)-1

|=4o如果將新患者分到B組，總體不均衡性為：|

(1+1)-2|+|

(2+1)-2|+|

(1+1)-1

|=2o將新患者分到B組，系統(tǒng)的總體不均衡性最小。所以將新患者分到

B組最小化分組法計(jì)算過程?

盲法有效避免偏倚的手段之一?臨床試驗(yàn)應(yīng)盡可能采用盲法設(shè)計(jì)?不管試驗(yàn)是否盲法，DM與ST應(yīng)盡可能在“盲態(tài)”操作臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的盲法隨機(jī)化與盲法典型案例分析基于信息化的隨機(jī)化隨機(jī)化設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素相關(guān)指導(dǎo)原則大綱o保證科學(xué)性o

隨機(jī)數(shù)可重復(fù)核心關(guān)鍵點(diǎn)類型受試者隨機(jī)數(shù)特點(diǎn)說明一組試驗(yàn)組別只有試驗(yàn)組、對(duì)照

組常規(guī)臨床試驗(yàn)亞型分成兩個(gè)或多個(gè)隊(duì)列，每個(gè)

隊(duì)列里分試驗(yàn)組、對(duì)照組每次入組時(shí)候按照分組條件

自動(dòng)判斷爬坡分為多個(gè)劑量，每個(gè)劑量里

分試驗(yàn)組、對(duì)照組按照劑量設(shè)定從小到大關(guān)鍵要素：試驗(yàn)類型？類型受試者隨機(jī)數(shù)特點(diǎn)說明競(jìng)爭(zhēng)入組中心編號(hào)不作為分層因素每個(gè)中心入組例數(shù)不固定，

比如一般的多中心臨床試驗(yàn)非競(jìng)爭(zhēng)入組中心編號(hào)作為分層因素每個(gè)中心入組例數(shù)固定，比

如國家課題相關(guān)項(xiàng)目，每個(gè)

中心預(yù)先確定入組例數(shù)。關(guān)鍵要素：競(jìng)爭(zhēng)入組？類型受試者隨機(jī)數(shù)特點(diǎn)說明無分層Block一般是試驗(yàn)組別的兩倍，

比如兩組就是4一般項(xiàng)目有分層按照分層因素個(gè)數(shù)，隨機(jī)數(shù)

會(huì)增加相應(yīng)列數(shù)分層1，分層

2…

.比如3個(gè)分層，每層分兩種情

況，則一般Block就是4*2*2*2=31藥物具有個(gè)體化差異。比如按照性別（男、女）、年齡（<50；》50）、某試驗(yàn)

指標(biāo)（<12；》12）關(guān)鍵要素：分層因素？類型受試者隨機(jī)使用說明雙盲系統(tǒng)中不顯示相應(yīng)試驗(yàn)組別常規(guī)臨床試驗(yàn)，確保過程中

的人為干預(yù)非盲系統(tǒng)中顯示相應(yīng)試驗(yàn)組別比如上市后藥物觀察；比如

器械類無法做到盲法單盲系統(tǒng)中不顯示相應(yīng)組別由于產(chǎn)品的原因，無法對(duì)研

究護(hù)士設(shè)盲關(guān)鍵要素：盲法？類型受試者隨機(jī)使用說明出組替換若有出組的受試者，新入組

的受試者采用備用號(hào)中的與

出組受試者相同的試驗(yàn)組別試驗(yàn)組、對(duì)照組比例相差懸

殊，同時(shí)入組例數(shù)極少。比如試驗(yàn)組：對(duì)照組=5:1

，

入組12例。鏡像替換若有出組的受試者，新入組

的受試者采用備用號(hào)中的與

出組受試者隨機(jī)號(hào)有關(guān)聯(lián)的

受試者代碼非出組替換忽略出組的受試者，繼續(xù)使

用后續(xù)的隨機(jī)號(hào)試驗(yàn)組、對(duì)照組比例差不多，入組病例較多。比如一般的II、

III期臨床試驗(yàn)。出組的例數(shù)基本不影響總體

的受試者組別均衡性。關(guān)鍵要素：

出組替換？類型藥物隨機(jī)數(shù)特點(diǎn)說明一組試驗(yàn)，對(duì)照一般藥物block是藥物種類的

2倍，如分試驗(yàn)藥，對(duì)照藥兩

類，則block為4.亞型帶有組別信息，或藥物編號(hào)

前綴加組別試驗(yàn)組別作為藥物分層因素。爬坡帶有組別信息，或藥物編號(hào)

前綴加組別關(guān)鍵要素：試驗(yàn)類型？類型藥物隨機(jī)數(shù)特點(diǎn)說明一次發(fā)藥無批次概念受試者隨機(jī)化分配組別后，

只可取一次藥物多次發(fā)藥無批次概念不同批次的藥物相同（1個(gè)批

次可以是1個(gè)或多個(gè)訪視期）

受試者隨機(jī)化分配組別后，可取最大發(fā)藥次數(shù)。減少藥物浪費(fèi)！帶有藥物批次字段不同批次的藥物不可混用（1

個(gè)批次可以是1個(gè)或多個(gè)訪視

期）受試者隨機(jī)化分配組別后，

可取最大發(fā)藥次數(shù)。減少藥物浪費(fèi)！關(guān)鍵要素：取藥次數(shù)？類型藥物隨機(jī)使用說明中心庫房取藥必須在系統(tǒng)中通過運(yùn)輸流程，

并且中心藥物管理員接收確

認(rèn)后，才可從本中心藥物庫

房取藥。中心有庫存，并能及時(shí)補(bǔ)藥。藥廠庫房取藥直接從藥廠庫房獲取藥號(hào)，根據(jù)受試者獲取藥物信息情

況，再發(fā)送相應(yīng)藥物到中心。對(duì)于特定情況藥物。關(guān)鍵要素：

中心取藥？類型藥物隨機(jī)使用說明取藥間隔多次取藥設(shè)定取藥時(shí)間間隔，

如3天。避免同時(shí)點(diǎn)擊多次。初始發(fā)藥量根據(jù)每個(gè)中心入組例數(shù)，設(shè)

定每個(gè)中心初始發(fā)藥量，由

系統(tǒng)智能發(fā)藥。根據(jù)不同中心入組例數(shù)，智

能備藥。最低庫存量設(shè)定庫存最低量，若中心有

任意一組藥低庫存，則提示

補(bǔ)藥。智能報(bào)警，減少耽誤時(shí)間。藥物調(diào)劑若某中心有藥物剩余，可實(shí)

現(xiàn)中心之間藥物調(diào)劑。關(guān)鍵要素：取藥設(shè)定？類型藥物隨機(jī)使用說明非固定藥物數(shù)量取藥物時(shí)，計(jì)算受試者體重及相應(yīng)的藥物數(shù)量，獲取相

應(yīng)的藥物編號(hào)。每次取藥物數(shù)量與特定因素

有關(guān)系，不是固定數(shù)量。每次藥物組合不

同根據(jù)取藥次數(shù)，按照每次特

定的藥物組合，獲取相應(yīng)的

藥物編號(hào)。比如5次訪視，每次隨訪獲取

藥物種類組合不同，但是每

個(gè)獨(dú)立的藥物分別包裝。試驗(yàn)組：訪視1:3T訪視2:2C訪視3::3T+2C與特定因素相關(guān)按照特定因素從藥物庫中篩

選。中藥辯證分型，每次取藥物編號(hào)時(shí)，需要確定當(dāng)次癥型，根據(jù)藥物癥型獲取相應(yīng)藥物。關(guān)鍵要素：取藥特例？o

藥物編碼標(biāo)簽獨(dú)立打印。o

同一個(gè)藥物編碼可能需要打印多次重復(fù)n比如按照一次發(fā)放藥物，一個(gè)大盒里包含三個(gè)小盒，則需要準(zhǔn)備4次重復(fù)，外加備份，則需打印6個(gè)重復(fù)。o

大箱子外貼的標(biāo)簽獨(dú)立打印，包含該箱內(nèi)所有的標(biāo)簽序

號(hào)，便于擺放和查找。o

箱子也按照箱號(hào)順序排列，箱內(nèi)的藥物按照藥物編號(hào)順

序排列，便于查找。關(guān)鍵要素：藥物包裝隨機(jī)化與盲法隨機(jī)化設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素基于信息化的隨機(jī)化相關(guān)指導(dǎo)原則典型案例分析大綱參數(shù)設(shè)定試驗(yàn)類型1個(gè)競(jìng)爭(zhēng)入組？競(jìng)爭(zhēng)入組試驗(yàn)組別2組：200:200分層因素1層：性別（男女）受試者Block:2*2*2=8盲法雙盲出組替換非出組替換取藥次數(shù)一次取藥(2組：200:200)藥物Block

:2*2=4中心取藥中心庫房取藥按批次獲取否案例1參數(shù)設(shè)定試驗(yàn)類型一組競(jìng)爭(zhēng)入組？競(jìng)爭(zhēng)入組試驗(yàn)組別2組:200:200分層因素2層：性別（男性.

女性）、年齡（＜60

周歲，≥60周歲）受試者Block:2*2*2*2=16盲法雙盲出組替換非出組替換取藥次數(shù)分5次取藥藥物Block:2*2=4藥物總數(shù)：1200:1200（正式2000）中心取藥中心庫房取藥按批次獲取否案例2隨機(jī)化與盲法隨機(jī)化設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵要素典型案例分析基于信息化的隨機(jī)化相關(guān)指導(dǎo)原則大綱隨機(jī)方式變化短信

隨機(jī)信封

隨機(jī)移動(dòng)

隨機(jī)電話

隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)

隨機(jī)藥品制造企業(yè)都追求在最短的時(shí)間內(nèi)完成一項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)并形成產(chǎn)品

投放市場(chǎng)，這樣可以極大地降低風(fēng)險(xiǎn)和減少資金投入。新藥臨床試驗(yàn)一般是由處于不同地理位置的醫(yī)院和受試者同時(shí)參與到一個(gè)臨床試驗(yàn)中，各分中心在受試者招募、隨機(jī)入組和藥物消耗等方面進(jìn)

度都會(huì)不同，會(huì)導(dǎo)致臨床試驗(yàn)超期，藥物浪費(fèi)和藥物超過保質(zhì)期等問題。通過傳統(tǒng)的人工管理所有的信息和過程對(duì)這些問題無法進(jìn)行很好的管理

和控制，這就需要一個(gè)高效的管理和控制工具。背景介紹基于受試者隨機(jī)化及藥品隨機(jī)化管理系統(tǒng)，可以有效管理多中心臨床試驗(yàn)，解決了跨地域、各分中心進(jìn)度不同，

藥物過期或過剩等問題，各中心研究者可以隨時(shí)進(jìn)行受試者入組登記、篩選、隨機(jī)、藥物發(fā)放和緊急破盲等操作隨機(jī)管理藥物協(xié)調(diào)

EDC對(duì)接?受試者隨機(jī)管理?

藥品隨機(jī)管理?

藥品發(fā)送與接收?

支持多種隨機(jī)算法?

基于Web和Mobile?

支持緊急破盲隨機(jī)化與試驗(yàn)藥物管理系統(tǒng)

RTSM?

涵蓋臨床研究中所有常見的隨機(jī)方案?

藥物包裝能按照最小包裝，通過系統(tǒng)自動(dòng)藥物分發(fā)，對(duì)藥品期效

能自動(dòng)提示過期?隨機(jī)中的異常情況，如破盲，受試者中止等，藥物庫存不足等，

能實(shí)時(shí)發(fā)送提醒，藥物發(fā)放實(shí)時(shí)跟蹤?

支持移動(dòng)端隨機(jī)，可以隨時(shí)隨地輕松操作多種隨機(jī)降低成本實(shí)時(shí)提醒移動(dòng)高效特色與優(yōu)勢(shì)藥物發(fā)放方案?發(fā)藥次數(shù)：一次、多次?發(fā)藥來源：本中心、總中心?藥物癥型：?jiǎn)蝹€(gè)、多個(gè)?取藥數(shù)量：固定數(shù)量、動(dòng)態(tài)數(shù)量、組合藥物?多類型：一組、亞型、爬坡(I\II期)?競(jìng)爭(zhēng)入組：競(jìng)爭(zhēng)、非競(jìng)爭(zhēng)?

區(qū)組：固定區(qū)組、機(jī)動(dòng)區(qū)組?出組替換：鏡像替換、末尾替換?分層：附加分層因素?盲法：盲法、非盲法?動(dòng)態(tài)隨機(jī)化：中心均衡支持多種隨機(jī)方案受試者隨機(jī)方案系統(tǒng)管理員自動(dòng)返回

藥物編號(hào)業(yè)務(wù)流程監(jiān)視均衡性設(shè)盲返回篩選失敗取受試者隨機(jī)號(hào)

取藥物/器械隨機(jī)號(hào)隨機(jī)號(hào)撤銷