T/ZZB2006—2020Methyldopa2020-12-23發(fā)布2020-12-30實(shí)施浙江省品牌建設(shè)聯(lián)合會(huì)發(fā)布IT/ZZB2006—2020前言 II 12規(guī)范性引用文件 13術(shù)語和定義 14基本要求 15技術(shù)要求 26試驗(yàn)方法 47檢驗(yàn)規(guī)則 88標(biāo)簽、包裝、運(yùn)輸、貯存 89質(zhì)量承諾 8附錄A（規(guī)范性）起始原料藜蘆酮純度及有關(guān)物質(zhì)的測定 T/ZZB2006—20202本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分:標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利，本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。本文件由浙江省品牌建設(shè)聯(lián)合會(huì)提出并歸口管理。本文件由浙江省標(biāo)準(zhǔn)化研究院牽頭組織制定。本文件主要起草單位：浙江野風(fēng)藥業(yè)股份有限公司。本文件參與起草單位：浙江手心制藥有限公司。本文件主要起草人（排名不分先后）：周衛(wèi)國、張擁軍、郭擁政、萬娟秀、曹銘紅、金菊珍、朱勇華、馬其亮、劉冬陽、彭家榮、張中良等。本文件評審專家組長：史婉君。本文件由浙江省標(biāo)準(zhǔn)化研究院負(fù)責(zé)解釋。T/ZZB2006—20201本文件規(guī)定了甲基多巴的術(shù)語和定義、基本要求、技術(shù)要求、試驗(yàn)方法、檢驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)簽、包裝、運(yùn)輸、貯存和質(zhì)量承諾。本文件適用于以藜蘆酮為主要起始原料，經(jīng)氰化、拆分、水解和精制等工序制備而成的甲基多巴?；瘜W(xué)名稱：L-3-（3，4二羥基苯基）-2-甲基丙氨酸倍半水合物分子量：238.24（按2018年國際相對原子質(zhì)量）CAS號：555-30-62規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中,注日期的引用文件,僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。GB/T19306—2003工業(yè)氰化鈉《中國藥典》2020年版二部、四部藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）3術(shù)語和定義《中國藥典》2020年版界定的術(shù)語和定義適用于本文件。4基本要求4.1設(shè)計(jì)研發(fā)4.1.1應(yīng)具備評價(jià)原料藥穩(wěn)定性的能力；4.1.2應(yīng)具備去除氰化物殘留的能力。4.2原材料4.2.1起始原料藜蘆酮應(yīng)符合表1要求。4.2.2氰化鈉應(yīng)符合GB/T19306—2003中3.2規(guī)定的一等品及以上要求。T/ZZB2006—202022表1起始原料藜蘆酮的技術(shù)要求4.3工藝及裝備4.3.1反應(yīng)釜應(yīng)具備氮封裝置，水解反應(yīng)應(yīng)采用密閉承壓裝置。4.3.2應(yīng)具備拆分母液和氰化母液循環(huán)利用的裝置。4.4檢驗(yàn)檢測4.4.1應(yīng)具備藜蘆酮和甲基多巴全項(xiàng)目檢測能力。4.4.2應(yīng)配備自動(dòng)旋光儀、紅外分光光度計(jì)、紫外分光光度計(jì)、分析天平、高效液相色譜儀和氣相色譜儀等儀器設(shè)備。5技術(shù)要求甲基多巴的技術(shù)要求應(yīng)符合表2。表2技術(shù)要求<0.028%-25.5°~-28.0°<0.1%<0.001%T/ZZB2006—20203表2（續(xù)）<0.10%<0.10%<0.10%<0.05%<0.3%<0.5%<0.3%<0.0005%——雜質(zhì)A為：——雜質(zhì)B為：T/ZZB2006—2020246試驗(yàn)方法6.1外觀在自然光下目測。6.2鑒別6.2.1化學(xué)鑒別按《中國藥典》2020年版甲基多巴鑒別（2）測定。6.2.2紅外光譜按《中國藥典》2020年版通則0402測定。6.2.3紫外光譜按《中國藥典》2020年版通則0401測定。6.3比旋度按《中國藥典》2020年版通則0621測定。6.4酸度按《中國藥典》2020年版甲基多巴酸度項(xiàng)測定。6.5氯化物按《中國藥典》2020年版通則0801測定。6.6氰化物按《中國藥典》2020年版通則0806氰化物檢查法第一法測定。6.7干燥失重按《中國藥典》2020年版通則0831方法測定。6.8熾灼殘?jiān)础吨袊幍洹?020年版通則0841方法測定。6.9重金屬按《中國藥典》2020年版通則0821重金屬檢查法第二法測定。6.10含量按《中國藥典》2020年版通則0512高效液相色譜法測定。6.10.1溶液的配制（使用前新鮮配制）稀釋液：0.1N（0.1mol/L）鹽酸溶液。T/ZZB2006—20205對照溶液（系統(tǒng)適應(yīng)性溶液）：精密稱取40mg甲基多巴對照品于100ml量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度并搖勻甲基多巴濃度為0.4mg/ml）。樣品溶液：精密稱取40mg甲基多巴樣品于100ml量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻（濃度為0.4mg/ml）。6.10.2色譜分析條件a)儀器：高效液相色譜儀；b)流動(dòng)相：0.1M磷酸二氫鈉緩沖液(用磷酸調(diào)pH至3.0):甲醇=85:15；c)檢測波長：280nm；d)分析時(shí)間：20min；e)流速：1.0ml/min；g)檢測器：紫外檢測器；h)色譜柱：packingL1，4.6×250mm，5μm；6.10.3結(jié)果要求進(jìn)5針standard1，所得主峰峰面積的RSD≤0.73%，主峰拖尾因子在0.9～1.5之間；Standard2與standard1之間的相似因子F應(yīng)在0.98～1.02之間；如果相似因子不符合要求，應(yīng)立即停止序列，重新配制2份標(biāo)準(zhǔn)溶液，按照序列重新進(jìn)樣。最后一針針standard1的峰面積與5針standard1的峰面積平均值的控制偏差≤5%。兩份樣品結(jié)果相對偏差應(yīng)≤2%。6.11有關(guān)物質(zhì)按《中國藥典》2020年版通則0512高效液相色譜法測定。6.11.1溶液的配制供試液：取100mg供試品溶于100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋定容至刻度，制成1ml中約含1mg的溶對照溶液：精密吸取5ml供試液到100ml的量瓶中，用流動(dòng)相稀釋并定容，精密吸取1ml上述溶液置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋并定容。雜質(zhì)對照儲(chǔ)備溶液：精密稱取雜質(zhì)A、B、C各50mg到同一個(gè)50ml的量瓶中，用流動(dòng)相稀釋并定容；精密吸取1ml上述溶液置100ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋并定容。雜質(zhì)對照溶液：精密吸取1ml雜質(zhì)對照儲(chǔ)備溶液置10ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋并定容。6.11.2色譜分析條件a)儀器：高效液相色譜儀；b)流動(dòng)相：以乙腈-磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀2g和磷酸1g，加水900ml溶解5:95c)檢測波長：278nm；d)記錄時(shí)間：記錄主成分峰保留時(shí)間的8倍；e)流速：1.0ml/min；T/ZZB2006—202026g)檢測器：紫外檢測器；h)色譜柱：packingL1，4.6×250mm，5μm；6.11.3結(jié)果要求雜質(zhì)對照溶液連續(xù)進(jìn)樣5針?biāo)蒙V圖中各雜質(zhì)峰峰面積的RSD應(yīng)小于5.0%，供試液中主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)不低于2000。色譜圖中，雜質(zhì)A、B、C的峰面積應(yīng)小于雜質(zhì)對照溶液中對應(yīng)雜質(zhì)的峰面積（0.10%），；其他未知單一雜質(zhì)峰面積應(yīng)小于對照溶液中主峰峰面積（0.05%），雜質(zhì)總量應(yīng)小于0.3%。兩份樣品結(jié)果相對差值應(yīng)≤0.03%。6.12D-甲基多巴6.12.1溶液的配制供試液：取25mg供試品溶于流動(dòng)相中，并用流動(dòng)相稀釋定容至25.0ml。參比液（a）：精密吸取5ml供試液到20ml的量瓶中，用流動(dòng)相溶解并定容，精密吸1ml上述溶液置50ml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并定容。參比液（b）：取2mg甲基多巴消旋體對照品至10ml的量瓶中用流動(dòng)相溶解并定容。6.12.2色譜分析條件a)儀器：高效液相色譜儀；b)流動(dòng)相：取0.2g乙酸銅用水溶解，0.387gN，N-二甲基-L-苯丙氨酸用水溶解，混合上述兩個(gè)水溶液為930ml，立即用醋酸調(diào)節(jié)pH為4.3，加甲醇50ml，加水稀釋至1000ml；搖勻，c)檢測波長：280nm；d)記錄時(shí)間：2倍L-甲基多巴的保留時(shí)間；e)流速：1.0ml/min；g)檢測器：紫外檢測器；h)色譜柱：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相150mm×3.9mm，5μm；6.12.3結(jié)果要求系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)：參比液（b）獲得的色譜圖中，D-甲基多巴和L-甲基多巴所對應(yīng)峰的分離度應(yīng)大于1.5，L-甲基多巴峰的理論塔板數(shù)不低1000。D-甲基多巴（光學(xué)異構(gòu)體）的峰面積應(yīng)小于參比液(a)中主峰的峰面積（0.5%）。兩份樣品結(jié)果相對差值應(yīng)≤0.03%。6.13溶劑殘留6.13.1試劑與試液a)0.5mol/L稀硫酸溶液；b)1,2-二氯乙烷：色譜級；T/ZZB2006—202076.13.2溶液配制6.13.2.1空白溶液配制準(zhǔn)確吸取0.5mol/L稀硫酸溶液10.0ml至頂空瓶中，密封瓶口，作為空白溶液。6.13.2.2供試品溶液配制取1.0g供試品于20ml的頂空瓶中，用0.5mol/L稀硫酸溶液溶解并稀釋定容至10.0ml，密封瓶口，作為供試溶液。6.13.2.3對照溶液(甲醇、1,2-二氯乙烷對照溶液)配制A溶液：精密量取1,2-二氯乙烷4.0μl，用0.5mol/L稀硫酸溶液溶解并稀釋定容至100.0ml。B溶液：精密量取甲醇38.0μl和上述A溶液1.0ml，用0.5mol/L稀硫酸溶液溶解并稀釋定容精密量取上述B溶液10ml至頂空瓶中，密封瓶口，作為甲醇、1,2-二氯乙烷對照溶液。6.13.3頂空條件a)頂空瓶平衡溫度：90℃,頂空瓶平衡時(shí)間：30min；b)定量環(huán)溫度：105℃;c)傳輸管溫度：110℃。6.13.4色譜分析條件a)進(jìn)樣器溫度：250℃;b)檢測器溫度：250℃;c)柱箱溫度：40℃保持3.5min，然后以10℃/min升溫至80℃,保持0min，再以60℃/min升溫至180℃,保持0min；d)檢測器型號：FID；e)色譜柱型號：含聚乙二醇PEG色譜柱30m×0.25mm×0.25μm；f)柱流速：6ml/min；g)分流比：9:1。按《中國藥典》2020年版四部通則0521測試，用甲醇、1,2-二氯乙烷對照溶液作為系統(tǒng)適應(yīng)性溶液連續(xù)進(jìn)樣不少于5次，RSD應(yīng)不大于10%，各峰間的分離度應(yīng)大于1.5；空白溶液三份連續(xù)進(jìn)樣各一次，制備的二份供試品溶液連續(xù)各進(jìn)樣一次，供試品溶液的色譜圖中如顯甲醇、1,2-二氯乙烷的色譜峰，則要求供試品溶液中的甲醇的濃度應(yīng)小于0.3%、1,2-二氯乙烷的濃度應(yīng)小于0.0005%。兩份樣品結(jié)果中甲醇的差值≤0.03%，1，2-二氯乙烷差值≤0.0001%。6.14微生物限度6.14.1需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)取本品10g,按《中國藥典》2020年版四部通則1105非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查法中平皿法要求檢測。T/ZZB2006—2020286.14.2大腸埃希菌取本品10g,按《中國藥典》2020年版四部通則1106非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查法中大腸埃希菌測定法檢測。7檢驗(yàn)規(guī)則7.1組批和取樣方法按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂）》的規(guī)定，甲基多巴取樣量60g。7.2檢驗(yàn)類別7.2.1檢驗(yàn)分為型式檢驗(yàn)和出廠檢驗(yàn)。7.2.2型式檢驗(yàn)和出廠檢驗(yàn)均為全項(xiàng)檢驗(yàn)。7.2.3凡屬下列情況之一者應(yīng)進(jìn)行型式檢驗(yàn)：a)更新關(guān)鍵生產(chǎn)工藝；b)主要原料有變化；c)停產(chǎn)半年后恢復(fù)生產(chǎn)的；d)出廠檢驗(yàn)結(jié)果與上次型式檢驗(yàn)有較大差異；e)發(fā)生重大質(zhì)量事故時(shí)。7.3判定規(guī)則有任何一項(xiàng)不合格，需進(jìn)行調(diào)查，經(jīng)調(diào)查后不合格，則判本批產(chǎn)品為不合格。8標(biāo)簽、包裝、運(yùn)輸、貯存8.1標(biāo)簽產(chǎn)品標(biāo)簽上應(yīng)有藥品名稱、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期、凈重、生產(chǎn)企業(yè)名稱、地址等信息。8.2包裝產(chǎn)品先用聚乙烯袋包裝，扎帶扎緊，再裝入紙板桶中。8.3運(yùn)輸運(yùn)輸過程中應(yīng)避免日曬、雨淋和受熱，搬運(yùn)裝卸時(shí)小心輕放，不得與有毒有害及有腐蝕性等物質(zhì)混裝載運(yùn)。8.4貯存遮光，密封保存。9質(zhì)量承諾9.1在規(guī)定的包裝、貯存條件下，自產(chǎn)品出廠之日起36個(gè)月內(nèi)，在產(chǎn)品說明書規(guī)定的正常儲(chǔ)運(yùn)條件下，出現(xiàn)質(zhì)量問題，制造商負(fù)責(zé)免費(fèi)更換。T/ZZB2006—202099.2客戶正常接收產(chǎn)品后對產(chǎn)品質(zhì)量有異議的，應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)做出響應(yīng)，及時(shí)為客戶提供服務(wù)和解決方案。T/ZZB2006—20202起始原料藜蘆酮純度及有關(guān)物質(zhì)的測定A.1儀器和設(shè)備氣相色譜儀（FID）。A.2GC色