第十五章藥物制劑的設計10/21/20251主要內(nèi)容1）在處方前，全面掌握藥物的理化性質(zhì)、藥理學與藥物動力學特性；2）根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床需要，結(jié)合臨床前研究結(jié)果，確定最佳的給藥途徑，并選擇適當?shù)膭┬停?）根據(jù)所確定劑型的特點，選擇合適的輔料或添加劑；4）采用適當?shù)臏y試手段，考察制劑的各項質(zhì)量指標，并根據(jù)結(jié)果，對處方和制備工藝進行改進、優(yōu)化或完善。第一節(jié)概述10/21/20252第二節(jié)制劑設計的基礎10/21/20253一、給藥途徑和劑型的確定1．臨床用藥對給藥途徑與劑型的要求1）口服給藥特點方便、安全。一般不能迅速起效。有些藥物對胃腸道有刺激性或在胃腸道降解失活。劑型：片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑以及溶液劑、混懸劑、乳劑等。10/21/20254口服給藥對劑型設計的要求：①在胃腸道吸收良好，制劑有良好的崩解、分散、溶出及吸收；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過作用；④具有良好的外部特征，如外觀、味道等；⑤適用于特殊用藥人群，如老年人、小兒等。10/21/202552）注射給藥特點起效快，吸收完全，迅速發(fā)揮藥理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑及粉針劑等。溶液型注射劑速效混懸型注射劑長效注射用微球、脂質(zhì)體等特殊的混懸型注射劑靶向、長效或緩釋10/21/20256劑型設計的要求：①穩(wěn)定性②溶解性③安全性，無菌、無熱原，不會引起溶血等⑤刺激性10/21/202573）皮膚給藥特點：給藥方便、安全、緩和，并可隨時根據(jù)需要中斷給藥。劑型：軟膏劑、凝膠劑、洗劑、搽劑以及氣霧劑、噴霧劑、貼劑、硬膏劑等。10/21/202582．藥物的理化性質(zhì)對給藥途徑與劑型的要求1）藥物的溶解度

易溶于水的藥物：各種途徑給藥

難溶于水的藥物：溶出2）藥物的脂溶性油/水分配系數(shù)，油相通常為正辛醇。油/水分配系數(shù)適中，藥物透過生物膜轉(zhuǎn)運和吸收就越容易。3）藥物的穩(wěn)定性較穩(wěn)定的劑型，選擇適當?shù)陌b。10/21/202511二、制劑設計的基本原則1．安全性藥物制劑的安全性問題主要來源于藥物本身，也與制劑的設計有關。2．有效性藥物的有效性除了由藥物結(jié)構(gòu)決定外，還與劑型因素有關。3．穩(wěn)定性4．可控性質(zhì)量可控5．順應性選擇適宜劑型、輔料及工藝，盡量降低成本，簡化制備工藝10/21/202512三、劑型與藥物吸收1．固體制劑與藥物吸收吸收主要受到溶出過程和透過生物膜轉(zhuǎn)運過程限制溶出過程——為脂溶性、溶出較慢藥物的限速步驟跨膜轉(zhuǎn)運——為水溶性好、溶出速率大藥物的吸收限速過程影響藥物吸收的劑型因素：1）藥物的理化性質(zhì)；2）藥物的不同固體劑型，一般來說，藥物溶出及吸收的順序為：散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片；3）制劑的處方組成及添加劑。10/21/2025132．液體制劑與藥物吸收

混懸劑、乳劑的吸收與粒子大小有關。血管內(nèi)給藥不存在吸收過程；肌內(nèi)注射吸收較迅速且完全；眼部給藥的溶液劑的吸收與粘度有關。3．皮膚、粘膜給藥制劑與藥物吸收

影響吸收的主要因素：1）膜的生理特性或皮膚狀態(tài)；2）藥物的分子量、脂溶性；3）吸收促進劑；4）給藥系統(tǒng)的性質(zhì)。10/21/202514四、制劑的評價與生物利用度1．毒理學評價

2．藥效學評價

3．藥物動力學與生物利用度研究生物利用度是評價制劑中藥物吸收的速度和程度。是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計學差異。是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。10/21/202515第三節(jié)藥物制劑處方設計前工作一、任務和要求藥物的研制過程：藥理活性的篩選——毒理學及分析方法研究——處方前研究——處方與制備工藝研究——臨床研究——申報工作處方前研究的主要任務：1）獲取藥物的相關理化參數(shù)及藥物動力學參數(shù)；2）測定與處方有關的物理化學性質(zhì)；3）考察藥物與輔料間的相互作用。10/21/202516二、文獻檢索——獲取參數(shù)的重要途徑搜索引擎（Goole學術(shù)搜索；PubMed)光盤檢索IPA,Drugs&pharmacology,MEDLINECBMDISC,中國期刊光盤數(shù)據(jù)庫10/21/202517（一）溶解度和pKa

藥物有機弱堿有機弱酸

溶解分子型離子型

藥物的pKapH條件吸收三、藥物的理化性質(zhì)測定10/21/202518藥物吸收機理藥物分子型離子型生物膜血液藥物10/21/202519計算分子型、離子型藥物的方法

Henderson—Hasselbalch公式

弱酸性藥物：pH-pKa=log[A-]/[HA]弱堿性藥物：pKa-pH=log[BH+]/[B]分子型百分率的計算：弱酸性藥物：fu=1/[1+10pH-pKa]弱堿性藥物：fu=1/[1+10pKa

-

pH]10/21/202520判斷親脂性特性：Ko/w=油中藥物濃度/水中藥物濃度=正辛醇/水（二）分配系數(shù)

（partitioncoefficient）

生物膜（類脂質(zhì)膜)親脂性藥物親水性藥物10/21/202521（三）熔點和多晶型（Polymorphism）有的藥物結(jié)晶，由于晶格內(nèi)分子排列形式不同而存在一種以上的晶型，稱為多晶型現(xiàn)象。

穩(wěn)定型——溶解度小，熔點高

亞穩(wěn)定型——熔點低，溶解度高，溶解速度快

不穩(wěn)定型——易轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型10/21/202522

亞穩(wěn)定型：亞穩(wěn)定型

無定型

有利于制劑的制備提高生物利用度

易溶解

藥物溶解時不需克服結(jié)晶能

常溫下穩(wěn)定

10/21/202523例如：口服新生霉素結(jié)晶型有效無定型無效溶解度大溶解度小10/21/202524研究多晶型藥物的方法

1.

溶出速度法2.

X-射線衍射法晶格排列3.

紅外分析法晶格排列能量改變紅外光譜4.

差示掃描熱分析法熱能與溫度的關系5.

熱臺顯微鏡雙折射現(xiàn)象和外表的變化

10/21/202525（四）吸濕性絕大多數(shù)藥物在RH30%～45%（室溫下）時吸濕性較低，在此條件下貯存的藥物較為穩(wěn)定。選擇合適的輔料、工藝條件及包裝可在一定程度上防止或減少藥物的吸濕。10/21/202526（五）粉體學性質(zhì)粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性10/21/202527四、穩(wěn)定性研究影響藥物穩(wěn)定性的因素：熱、光、氧氣、水分、pH、輔料為制劑處方設計、輔料及附加劑的選擇、工藝條件的選擇等提供依據(jù)確定合適的保管和貯存藥物的條件和方法以及合適的包裝設計起重要的指導作用10/21/202528五、藥物配伍研究1．固體制劑的配伍研究

將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密閉置于室溫以及較高溫度（如55℃），觀察其物理性質(zhì)的變化，同時用DSC、DTA、TLC或HPLC進行分析，并與以上藥物和輔料在同樣條件下單獨保存的樣品進行對比實驗。

熱分析法研究和預測藥物和輔料之間物理化學的相互作用。10/21/2025292．液體制劑的配伍研究1）pH

反應速度圖溶液和混懸液：在酸性、堿性、高氧環(huán)境以及加入絡合劑和穩(wěn)定劑時，不同溫度下的穩(wěn)定性。2）液體制劑注射劑：藥物置于含有重金屬（同時含有或不含絡合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）等附加劑的條件下研究?？诜幬镏苿?，藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑、表面活性劑和緩沖液等的配伍。10/21/202530第四節(jié)藥物制劑處方的優(yōu)化設計優(yōu)化過程包括1）選擇可靠的優(yōu)化設計方案，以適應線性或非線性模擬2）建立效應與因素之間的數(shù)學關系式，并通過統(tǒng)計學檢驗確保模型的可信度3）優(yōu)化最佳工藝條件優(yōu)化技術(shù)的優(yōu)點省時，降低成本以達到產(chǎn)品設計的要求提高最佳或近似最佳產(chǎn)品設計的可靠性提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量10/21/202531二、優(yōu)化法1．單純形優(yōu)化法2．拉氏優(yōu)化法3．效應面優(yōu)化法4．實驗設計1）析因設計：又稱析因試驗，是一種多因素的交叉分組試驗。2）星點設計3）正交設計：是一種用正交表安排的多因素多水平的試驗設計，采用普通的統(tǒng)計分析方法分析實驗結(jié)果。4）均勻設計：多因素試驗設計方法，比正交設計法試驗次數(shù)更少的優(yōu)點。應用優(yōu)化技術(shù)成功的關鍵在于實驗設計。10/21/202532第五節(jié)新藥制劑的研究與申報藥品注冊申請包括：新藥申請、仿制藥申請和進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。10/21/202533新藥申請：未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。仿制藥申請：生產(chǎn)已經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的正式標準的藥品注冊申請。進口藥品申請：在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補充申請：新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內(nèi)容的，以及新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓、進口藥品分包裝、藥品試行標準轉(zhuǎn)正的注冊申請。10/21/2025341、化學藥品1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。10/21/2025352、中藥、天然藥物1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。10/21/2025363、生物制品1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細胞治療及其制品。4.變態(tài)反應原制品。5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。8.含未經(jīng)批準菌種制備的微生態(tài)制品。9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾