利伐沙班在肌間靜脈患者中的臨床應(yīng)用情況分析[摘要]目的：探究利伐沙班治療肌間靜脈血栓的合理性、療效與安全性。方法：回顧性分析廣州市某三甲醫(yī)院2021-2022年使用利伐沙班的肌間靜脈血栓患者共63例。1.建立利伐沙班合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，對其應(yīng)用的適應(yīng)癥、給藥劑量、藥物的相互作用、禁忌癥的合理性進行統(tǒng)計分析；2.根據(jù)給藥劑量的不同分為低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組，比較兩組患者的基本臨床資料、治療前后D-dimer指標(biāo)變化、下肢深靜脈血管彩色多普勒超聲所示血栓情況、血栓栓塞事件、出血事件以及死亡事件。結(jié)果：63例患者中，超適應(yīng)癥用藥16例（25.4%），給藥劑量不合理41例（65.08%），聯(lián)合用藥不合理21例（31.75%），禁忌癥用藥1例（1.59%）。兩組患者抗凝治療前D-dimer值較治療后D-dimer均明顯降低，根據(jù)抗凝治療前后彩超檢查結(jié)果顯示：低劑量組患者總有效率87.96%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者97.5%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組的血栓栓塞事件發(fā)生率分別為13.04%、5.0%、出血事件分別為13.04%、12.5%、死亡事件分別為8.7%、2.5%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論:臨床實踐中，利伐沙班應(yīng)用于下肢肌間靜脈血栓患者存在較多不合理用藥情況，其中劑量不當(dāng)和與禁忌藥物聯(lián)用占多數(shù)，應(yīng)加強用藥宣教；利伐沙班低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量的療效和安全性相似。[關(guān)鍵詞]利伐沙班；下肢肌間靜脈血栓；回顧性分析AnalysisoftheClinicalApplicationofRivaroxabaninPatientswithInterintramuscularVeins[Abstract]Objective:Toexploretherationalityandefficacyandsafetyofrivaroxabaninthetreatmentofinterintramuscularvenousthrombosis.Method：Aretrospectiveanalysisof63patientswithintermyovenousthrombosisusingrivaroxabanfrom2021-2022.1.Establishrivaroxabantomakestatisticalanalysisoftheindications,dosage,druginteractionandcontraindications;2.dividelowdoseandstandarddose,comparethebasicclinicaldata,changesinD-dimerindicatorsbeforeandaftertreatment,thrombosisshownbycolorDopplerultrasoundofdeepveinvessels,thromboembolicevents,bleedingeventsanddeathevents.Results:Ofthe63patients,Off-labelmedicationwere16cases(25.4%),Therewere41casesofimproperusageanddosage,whichaccountedfor65.08%,Thecombinationmedicationwasunreasonablein21cases(31.75%),and1caseofcontraindication(1.59%).TheD-dimervaluebeforeanti-coagulationtreatmentwassignificantlyreducedcomparedtotheresultsoflowerextremityvenouscolorultrasoundbeforeandafteranticoagulation,thetotalresponserateofthelowdosegroupwas87.96%,andthestandarddosegroupwas97.5%,Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05);Inthromboemboliceventswere13.04%,5.0%,bleedingevents13.04%,12.5%,anddeathevents8.7%,2.5%,respectively,Noneofthedifferenceswerestatisticallysignificant(P>0.05).Conclusion:Inclinicalpractice,MCVTpatientsuserivaroxabanunreasonably,withimproperdosageandcombinationwithtaboodrugsaccountingforthemajority,somedicationeducationshouldbestrengthened;theefficacyandsafetyofthelowdosegroupofrivaroxabanaresimilartothestandarddose.[Keywords]Rivaroxaban;intermuscularveinthrombosis;retrospectiveanalysis目錄TOC\o"1-3"\h\u28148引言 引言下肢肌間靜脈血栓（MCVT）在臨床中是一種常見疾病。根據(jù)國際血栓與止血學(xué)會的數(shù)據(jù)：全球下肢深靜脈血栓（DVT）的發(fā)病率約為每千人1.15-2.69例，其中孤立性遠端深靜脈血栓（IDDVT）占20%~50%REF_Ref2035\r\h\#"[0"[1-REF_Ref2048\r\h\#"0]"2]。而下肢肌間靜脈血栓是孤立性遠端深靜脈血栓其中的一個特殊亞組，約占所有IDDVT的二分之一REF_Ref5405\r\h[3]。如上所述，下肢肌間靜脈血栓是屬于發(fā)病率較高的一類靜脈血栓。MCVT的治療方式有介入治療、藥物治療、手術(shù)治療等，臨床上首選藥物治療，即進行抗凝治療。我國目前使用的抗凝劑以利伐沙班為主，但抗凝劑的選擇除傳統(tǒng)抗凝劑之外還有新型口服抗凝劑，包括：阿哌沙班、艾多沙班、達比加群酯等。這類新型口服抗凝藥物的優(yōu)點在于不良反應(yīng)較少且安全性較高。但目前相較于近端DVT和PE，關(guān)于遠端DVT特別是MCVT的研究較少，且臨床上對于MCVT治療策略的選擇仍存在較大爭議REF_Ref5512\r\h[4]。本研究將通過收集廣州某三甲醫(yī)院2021-2022年使用利伐沙班的下肢肌間靜脈血栓患者病例，參照利伐沙班的藥品說明書與國內(nèi)外指南與共識建立合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，從適應(yīng)癥、給藥劑量、藥物的相互作用與禁忌癥等方面評價合理性，比較兩個不同劑量組治療MCVT的臨床療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)，對利伐沙班治療MCVT的臨床療效及安全性進行討論。1文獻綜述1.1下肢肌間靜脈血栓下肢肌間靜脈血栓的臨床癥狀以患者小腿局部疼痛為主，其周圍皮膚溫度增高且稍有紅腫。血栓的位置主要發(fā)生在腓腸肌與比目魚肌的靜脈叢中，最終匯入腘靜脈，其管腔較細且分支多，靜脈瓣膜較少，這就導(dǎo)致下肢血流緩慢，當(dāng)靜脈瓣膜功能失常時，靜脈叢壓力增高，血管變寬，血小板黏附于血管壁，血栓形成，其形成后有向下肢深靜脈蔓延和發(fā)展的可能REF_Ref10362\r\h[5-REF_Ref10378\r\h8]。MCVT好發(fā)于長期久坐或臥床、惡性腫瘤、有深靜脈血栓史、肥胖等人群，尤其對于長期久坐或臥床的患者，靜脈血流緩慢，更易誘發(fā)血栓形成。臨床中MCVT患者下肢腫脹、疼痛和無力等臨床癥狀通常不明顯，因此這一疾病有被患者和醫(yī)生忽略的可能，造成近端深靜脈血栓，進而導(dǎo)致肺栓塞REF_Ref5597\r\h[9]。其中肺血栓栓塞(PE)是下肢靜脈血栓形成最嚴(yán)重和兇險的并發(fā)癥，死亡率高，是全球第三大心血管死亡原因之一REF_Ref5744\r\h[10]。由此可見MCVT的并發(fā)癥不容忽視。臨床研究顯示全球約90%的肺栓塞是由DVT形成的脫落和遷移引起，而50%～60%的DVT患者可能發(fā)展為肺栓塞，二者統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥(VTE)REF_Ref5819\r\h[11]。隨著血管多普勒超聲的廣泛應(yīng)用和儀器設(shè)備的提高，屬于遠端深靜脈血栓的MCVT的檢出率也越來越高，成為臨床常見疾病。1.2利伐沙班利伐沙班是對Xa因子具有較強親和性的新型小分子，其可通過快速阻斷外周血中Ⅹa因子達到抗凝、溶栓的效果REF_Ref5921\r\h[12]。口服給藥后抑制Ⅹa因子與FⅩa數(shù)量的同時又不會影響絲氨酸蛋白酶，不需要任何輔助因子即可發(fā)揮顯著的抗凝作用，生物利用率高達85%~100%，口服后2~4h血藥濃度即可達到峰值REF_Ref10737\r\h[13-REF_Ref10747\r\h14]。此藥具有藥效迅速，半衰期短，可預(yù)測性好，治療窗寬，與藥物及食物相互作用少等特點REF_Ref5976\r\h[15]。利伐沙班的代謝產(chǎn)物可隨尿液、糞便排除，不會在體內(nèi)殘留，安全性極高。利伐沙班上市后最常見的不良反是出血，還可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、貧血或肝功能受損等。我國的抗栓治療指南REF_Ref6028\r\h里指出，在治療靜脈栓塞時，利伐沙班可以取代華法林作為抗凝藥物REF_Ref6028\r\h[16]。在LarsenTB等人的研究中對的靜脈栓塞患者進行為期半年的抗凝治療，分別使用華法林和利伐沙班，結(jié)果顯示利伐沙班可顯著降低血栓形成和復(fù)發(fā)的發(fā)生率，表明利伐沙班可降低血栓形成和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，且不會增加出血風(fēng)險REF_Ref6074\r\h[17]。另有DeMartinoRR及其團隊的研究也表明，利伐沙班能顯著降低MCVT的發(fā)生率，而不增加出血發(fā)生率REF_Ref6126\r\h[18]。由多項研究來看，利伐沙班的安全性較好，而在所有新型口服抗凝藥中，利伐沙班獲批最多的臨床適應(yīng)證，劑量也具有多樣性，目前利伐沙班已被批準(zhǔn)用于有骨科大手術(shù)史的患者預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，降低DVT再發(fā)及肺栓塞風(fēng)險REF_Ref11707\r\h[19REF_Ref11714\r\h-20]。1.3國內(nèi)外指南對于肌間靜脈的治療情況美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）第10版指南推薦，對下肢肌間靜脈血栓的治療要與急性近端靜脈血栓的抗凝治療保持一致，即至少進行三個月抗凝治療REF_Ref6188\r\h[21]。歐洲血管外科學(xué)會（ESVS）2021年指南中指出：MCVT患者應(yīng)根據(jù)臨床癥狀，疾病進展的危險因素和出血風(fēng)險等考慮是否進行抗凝治療；建議有癥狀且無腫瘤的MCVT患者抗凝治療三個月；有活動性腫瘤的患者抗凝治療三個月以上，口服抗凝劑也被證明優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝劑（低分子量肝素和華法林）REF_Ref6260\r\h[22]。我國的孤立性遠端深靜脈血栓診療建議中指出，對于在半月內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀或體征的急性肌間靜脈血栓的患者，如出血風(fēng)險較低，則需進行抗凝治療；對于沒有導(dǎo)致持續(xù)性靜脈血栓栓塞進展因素的患者，推薦進行三個月的抗凝治療；而對存在血栓進展因素，如長期臥床、活動性腫瘤、抗磷脂抗體綜合征、或VTE家族史等的患者，推薦其接受抗凝治療，并酌情延長抗凝治療時間REF_Ref6313\r\h[23REF_Ref6358\r\h-24]。下肢肌間靜脈血栓相較其他深靜脈血栓危險性更低，因此在選擇治療藥物中更注意抗凝相關(guān)的出血風(fēng)險。ACCP2021指南推薦使用利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等直接口服抗凝劑治療急性靜脈血栓栓塞癥；我國急性血栓疾病抗栓共識與2021年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）發(fā)布的有關(guān)急性DVT的診斷和治療的共識文件中都討論了降低劑量、縮短療程治療的可能性，但這些指南并未就低劑量治療的抗凝強度提供結(jié)論性信息REF_Ref6404\r\h[25REF_Ref6456\r\h-26]?；诖?，在復(fù)發(fā)風(fēng)險較低的下肢肌間靜脈血栓中使用低劑量的利伐沙班還需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2資料與方法2.1研究對象通過廣州市某三甲醫(yī)院東華系統(tǒng)調(diào)取2021年1月1日-2022年12月31日中診斷為下肢肌間靜脈血栓且使用利伐沙班片進行抗凝治療的患者病歷，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入63例。2.2納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18周歲；下肢深靜脈血管彩色多普勒超聲提示有下肢肌間靜脈血栓并使用利伐沙班；有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：用藥期間更換過抗凝劑；下肢深靜脈血管彩色多普勒超聲提示其他部位深靜脈血栓；嚴(yán)重肝腎功能不全；對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏。2.3分組根據(jù)口服利伐沙班的劑量，將63名下肢肌間靜脈血栓患者分為低劑量組（n=23）和標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40）。口服利伐沙班5mgqd、10mgqd，或10mgbid為低劑量組患者，口服利伐沙班15mgqd、15mgbid或20mgqd為標(biāo)準(zhǔn)劑量組。2.4數(shù)據(jù)提取用使用醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2021年1月1日-2022年12月31日所有服用利伐沙班的下肢肌間靜脈血栓住院患者的住院信息。（1）一般信息：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、MCVT部位、吸煙量、飲酒量、合并基礎(chǔ)疾病等。（2）用藥信息：給藥劑量、適應(yīng)癥、用藥療程、禁忌癥、合并用藥情況。（3）實驗室信息：肝功能、腎功能、凝血功能、血常規(guī)等。2.5制定合理性評價標(biāo)準(zhǔn)參照利伐沙班國內(nèi)外藥品說明書、《中國血栓性疾病防治指南》、《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識（第2版）》、《2021ESC共識文件：主動脈和外周動脈疾病的抗血栓治療》等指南與共識制定利伐沙班片使用的合理性評價標(biāo)準(zhǔn)REF_Ref10982\r\h[27-REF_Ref10986\r\hREF_Ref10992\r\h29]。見表1。表1合理性評價標(biāo)準(zhǔn)評價內(nèi)容合理標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥急性MCVT患者在評估出血風(fēng)險較低時、未合并持續(xù)性VTE進展因素、有血栓進展因素給藥劑量CrCl≥30mL·min?1，前3周15mgbid，之后20mgqd；出血風(fēng)險超過DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險，使用15mgqd聯(lián)合用藥避免聯(lián)用利福平、地塞米松、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、酮康唑、伏立康唑、伊馬替尼等禁忌癥對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏者；CrCl<30mlmin-1的DVT患者；具有大出血顯著風(fēng)險的病灶或病情者；有臨床明顯活動性出血的患者；孕婦及哺乳期婦女等2.6療效與安全性臨床觀察終點與隨訪2.6.1隨訪從入院至出院后隨訪一年期間對所有入選的MVCT患者，通過查閱門診和住院病歷以及電話訪談的方式進行隨訪，電話訪談內(nèi)容包括是否有新發(fā)血栓、出血、死亡或其他不良反應(yīng)等發(fā)生。2.6.2臨床療效評價指標(biāo)D-dimer測定D-dimer臨床上常用于診斷深靜脈血栓，該指標(biāo)既可用于對血栓性疾病的診斷，又可作為溶栓藥物治療劑量的監(jiān)控和療效觀察的指標(biāo)。本研究則根據(jù)MCVT患者抗凝治療前后D-dimer值的降低程度判斷療效REF_Ref6554\r\h[30]。下肢彩色多普勒超聲檢測根據(jù)CDFI所示血栓再通或減少的情況分為以下療效層次：（1）痊愈：彩超顯示未見明顯血栓。（2）顯效：彩超顯示靜脈管徑較前縮小，血栓寬度較前減小。（3）有效：彩超顯示血栓部分再通。（4）無效：彩超未見血栓減少或出現(xiàn)血栓增大，管腔內(nèi)未見明顯彩色血流信號2.6.3安全性評價指標(biāo)安全性終點指標(biāo)：全因死亡事件大出血事件：如臨床上有明顯的活動性出血，血紅蛋白數(shù)量大幅下降，重要器官出血或致命性出血。小出血事件：抗凝治療期間各種原因引起的出血，包括黏膜出血，如鼻出血、牙齦出血、血尿、月經(jīng)出血增多和胃腸道出血等。（4）血栓栓塞事件：如腦梗死、心肌梗死、下肢血管栓塞、肺栓塞等。2.7統(tǒng)計學(xué)分析本課題研究數(shù)據(jù)采用SPSS26.0軟件進行分析。計數(shù)資料用率值（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（Q1，Q3）表示，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。3結(jié)果與分析3.1合理性評價3.1.1患者基本情況63例患者中，女性患者共有42例（66.7%），男性患者共有21例（33.3%）；年齡43~92歲，平均年齡（66.79±11.84），年齡≥65歲有38例占60.31%，老年患者占大多數(shù)；使用科室主要在婦科與骨科，分別占26.98%、20.63%；合并高血壓31例（49.21%）、糖尿病19例（30.16%）、冠心病2例（3.17%）、心力衰竭4例（6.34%）、腦梗死4例（6.34%）。3.1.2用藥適應(yīng)癥根據(jù)指南推薦，急性MCVT患者評估出血風(fēng)險較高、有合并持續(xù)性VTE進展因素、無血栓進展因素共有47例，占比74.6%，評價為具有適應(yīng)癥的用藥。表2適應(yīng)癥用藥適應(yīng)癥例數(shù)構(gòu)成比（%）急性MCVT患者評估出血風(fēng)險較高53.17%合并持續(xù)性VTE進展因素46.35%無血栓進展因素381.59%總計4774.6%3.1.3給藥劑量63例患者中共有41例給藥劑量不合理，與指南推薦的給藥劑量不符率高達65.08%，其中不合理的給藥劑量有5mgqd、10mgqd、10mgbid、15mgtid，總體給藥劑量偏低。表3患者用法用量情況CrCl（mL·min-1）給藥劑量/例合計/例不合理/例20mgqd15mgtid15mgbid15mgqd10mgbid10mgqd5mgqd≥3081112051526240（63.5）30~＜50000001011（1.6）總計81112051626341（65.1）3.1.3聯(lián)合用藥結(jié)果顯示，本院利伐沙班合并用藥情況較為普遍，共32例患者聯(lián)合用藥，存在使用禁忌藥物情況，其中地塞米松有14例（22.22%），左乙拉西坦4例（6.35%），利福平2例（3.17%），共20例（31.75%）用藥不合理。表4聯(lián)合用藥藥物名稱例數(shù)構(gòu)成比（%）胺碘酮23.17%左乙拉西坦46.35%地塞米松1422.22%利福平23.17%阿司匹林46.35%塞萊昔布23.17%達比加群酯23.17%氯吡格雷23.17%艾多沙班11.59%3.1.4禁忌癥63例患者中僅有1例存在用藥禁忌癥，該患者為CrCl（mL·min-1）＜30的深靜脈血栓患者，但該患者出院時的CDFI檢查提示血栓再通情況良好，無出血事件和不良反應(yīng)發(fā)生。另有一名患者使用利伐沙班后轉(zhuǎn)氨酶升高，考慮藥物損傷可能性大，予家用護肝藥物后轉(zhuǎn)氨酶基本正常。3.1.5利伐沙班臨床應(yīng)用合理性評價綜上所所，利伐沙班的不合理用藥主要表現(xiàn)為超適應(yīng)癥用藥、給藥劑量不合理、聯(lián)用禁忌藥物、禁忌癥用藥這四個方面，其中用藥劑量不合理（65.08%）和同時使用禁忌藥品不合理（31.75%）所占比例較高。表5臨床合理性評價結(jié)果評價指標(biāo)例數(shù)構(gòu)成比（%）超適應(yīng)癥用藥1625.4給藥劑量不合理4165.08聯(lián)合用藥不合理2031.75禁忌癥用藥11.593.2療效與安全性分析3.2.1利伐沙班低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者臨床基線比較比較低劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者的臨床基線數(shù)據(jù)，如表6所示，低劑量組患者23人，年齡（72.8696±11.23834）歲，其中女性15人，占65.23%；標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者共40人，年齡（63.3000±10.82305）歲，其中女性27人，占67.5%。兩組的基本臨床資料比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），因此兩組患者的臨床療效與安全性數(shù)據(jù)具有可比性。表6兩組臨床基線比較項目低劑量組(n=23）標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40）統(tǒng)計值（X2/T/Z）P*年齡72.8696±11.2383463.3000±10.82305T=-3.3320.001女15（65.23）27（67.5）X=0.0340.853BMI24.2421±3.0137322.8545±3.43017T=-1.3170.193飲酒史6（26.08）4（10.0）X=2.8300.093吸煙史7（30.43）7（17.5）X=1.4140.234合并疾病高血壓14（60.87）17（42.5）X=1.9720.160糖尿病6（26.09）14（35.0）X=0.5350.464冠心病3（13.04）0-0.019腦梗死2（8.70）2(5.0)X=0.3350.562心力衰竭2(8.70)2(5.0)X=0.3350.562惡性腫瘤5(21.74)12(30.0)X=0.5060.477HAS-BLED評分2.0000±1.128151.7000±1.18105T=-0.9860.328CHA2DS2-VASc評分3.7826±2.043982.9250±1.32795T=-2.0190.048合并抗血小板藥5(21.74)1(2.50)X=6.2730.012合并其他抗凝藥1(4.34)2(5.0)X=0.0140.907肝腎功能ALT17.00（11.00-26.00）17.00（10.00-35.5）Z=-0.2140.830AST19.00(15.00-29.0)19.00(16.0-23.75）Z=-0.0290.977DBIL3.0(2.3-4.1)3.4(2.3-5.1)Z=-0.6040.507ALB34.6(32.3-39.0)33.95(31.9750-38.1)Z=-0.1070.915UREA5.6(4.4-7.2)5.35(3.8-6.775)Z=-1.0430.297肌酐清除率71.1561±27.1655075.6510±23.37371T=-0.5690.572UA258.3636±75.505287.6923±102.36086T=1.2440.218血常規(guī)Hb101.0(93.0-112.0)96.5(83.0-121.25)Z=-0.2360.814凝血功能PT10.9(10.2-11.3)11.6(10.4-12.75)Z=-0.5780.060APTT25.1(23.5-26.9)25.7(23.7-27.9)Z=-0.5180.563TT16.8(16.1-17.6)17(16.05-17.9750)Z=-0.9290.353INR0.95(0.87-1.01)1.01(0.9025-1.0975)Z=-1.8870.059D-Dimer1.67(0.84-5.7)2.04(0.8725-6.2850)Z=-0.2210.8253.2.2利伐沙班低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者臨床療效比較抗凝治療前后D-dimer變化對63例患者抗凝治療前后D-dimer變化進行分析，低劑量組患者抗凝治療前D-dimer為(4.4848±6.10877)mg/L，治療后D-dimer(2.3222±4.26415)mg/L。標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者抗凝治療前D-dimer為(4.4575±4.85389)mg/L，治療后D-dimer為(3.8227±5.98000)mg/L。凝血治療后，兩組患者的D-二聚體水平均顯著低于治療前，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。表763例患者抗凝治療前D-dimer—抗凝治療后D-dimer變化比較（mg/L）項目低劑量組（n=23）標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40）ZP抗凝治療前4.4848±6.108774.4575±4.85389-0.5210.002抗凝治療后2.3222±4.264153.8227±5.98000-1.0290.00抗凝治療前后下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查結(jié)果兩組患者經(jīng)利伐沙班抗凝治療后，根據(jù)下肢靜脈彩色多普勒超聲顯示的結(jié)果判斷兩組患者的療效層次，在低劑量組中，5例患者抗凝后痊愈、6例患者效果顯著、9例有效、3例無效，總有效率為86.96%。在標(biāo)準(zhǔn)劑量組中，11例患者在抗凝治療后痊愈、14例患者效果顯著、14例有效，1例無效、總有效率為97.5%。圖1低劑量組患者使用利伐沙班治療前后下肢靜脈彩超結(jié)果比較圖2標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者使用利伐沙班治療前后下肢靜脈彩超結(jié)果比較3.2.3利伐沙班低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者安全性比較如表8所示，從住院到出院后一年的隨訪期間，低劑量組發(fā)生3起血栓栓塞事件（其中1例為腦梗死和2例為肺栓塞）、4起出血事件（包括1例胃腸道出血和2例陰道出血）及2例死亡事件。標(biāo)準(zhǔn)劑量組發(fā)生2起血栓栓塞事件（1例為靜脈插管血栓，1例為肺栓塞）、5起出血事件（包括2例陰道出血、1例鼻出血、2例枕葉出血）及2例死亡事件。兩組患者的血栓栓塞事件均在住院期間發(fā)生，且均無大出血事件發(fā)生，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。表8兩組患者血栓及出血事件發(fā)生率[n(%)]項目低劑量組（n=23）標(biāo)準(zhǔn)劑量組（n=40）X2P血栓栓塞事件3（13.04）2（5.0）1.2930.255出血事件3（13.04）5（12.5）0.7440.388死亡事件2（8.7）1（2.5）1.1050.2934討論4.1合理性分析本研究調(diào)查分析利伐沙班片臨床應(yīng)用于MCVT患者的情況，顯示老年人（年齡>60歲）占大多數(shù)，為71.43%，就本院用藥實際使用情況來看，存在超適應(yīng)癥用藥16例、給藥劑量不合理41例、聯(lián)用禁忌藥物20例、禁忌癥用藥1例，不合理用藥情況主要為給藥劑量不足和聯(lián)用禁忌藥物。63例患者中僅有22例（34.92%）患者的給藥劑量符合說明書和指南推薦，不合理給藥劑量病例多使用15mgqd或10mgqd均低于指南推薦的劑量，可能是因為老年患者栓塞性疾病發(fā)病率更高，貧血、腎臟功能欠佳且老年患者還存在著諸多基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、高血壓、冠心病、心力衰竭，存在較高的出血風(fēng)險，臨床上醫(yī)師為了避免抗凝藥導(dǎo)致的嚴(yán)重出血事件，對于利伐沙班片的應(yīng)用較為保守。一項回顧性研究比較了低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班的療效差異，結(jié)果表示這兩組在卒中、系血栓栓塞和出血風(fēng)險等方面均無顯著差異，但低劑量組中，心肌梗死的發(fā)生率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組REF_Ref6639\r\h[31]。由此可見，盡管有研究對利伐沙班的小劑量應(yīng)用進行探討，但目前還缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明低劑量應(yīng)用利伐沙班的療效及安全性，不推薦為降低出血風(fēng)險而降低最適劑量。聯(lián)合用藥方面利伐沙班存在與胺碘酮、左乙拉西坦、地塞米松、利福平、阿司匹林、氯吡格雷等聯(lián)用情況，其中與地塞米松聯(lián)用最多有14例。利伐沙班作為P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)和CYP3A4的底物，與二者的誘導(dǎo)劑或抑制劑合用都可能引起血藥濃度的改變，另外合并使用阿司匹林、P2Y12抑制劑或非甾體抗炎藥（NSAIDs）等都可能增加利伐沙班的出血風(fēng)險REF_Ref6747\r\h[32]。應(yīng)謹慎使用這些藥物，此外進行抗凝治療前應(yīng)評估患者的血小板功能和凝固時間，排除潛在的出血風(fēng)險，對于有嚴(yán)重肝功能損害的患者，應(yīng)避免使用利伐沙班。如患者年齡超過75歲、體重低于60千克、正在使用非甾體抗炎藥或其他抗凝劑、近期重要器官接受過手術(shù)、有出血傾向或有出血史等危險因素時，患者的出血風(fēng)險升高，應(yīng)調(diào)整利伐沙班的劑量。本研究中皆因病情需求短期聯(lián)合用藥，應(yīng)加強多重用藥患者的日常監(jiān)測，尤其對于老年患者。4.2療效與安全性分析本研究結(jié)果顯示，低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組的患者在接受抗凝治療后的D-dimer水平均有改善，較抗凝治療前顯著降低，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)下肢靜脈彩色多普勒超聲顯示的血栓消失、減少和再通的情況，療效分為治愈、顯著有效、有效和無效。結(jié)果顯示低劑量組總有效率為86.96%，標(biāo)準(zhǔn)劑量組總有效率為97.5%，高于低劑量組，但兩組的總有效率均有較高水平無巨大差異，以上可表明低劑量利伐沙班在MCVT患者治療中可以達到與標(biāo)準(zhǔn)劑量近似的治療效果，由此可見低劑量利伐沙班作可為出血風(fēng)險較高的MCVT患者的治療方案之一，建議進一步研究以確定最佳劑量及應(yīng)用范圍。近幾年有不少應(yīng)用利伐沙班致出血相關(guān)報道，因此利伐沙班用于肌間靜脈血栓患者抗凝治療的安全性更加值得關(guān)注REF_Ref6691\r\h[33]。本研究所有出血事件均屬小出血事件,無大出血事件,血栓栓塞、出血和死亡事件的發(fā)生率在兩組安全性比較中均較低。由此可見，使用低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量的利伐沙班不會增加MCVT患者發(fā)生血栓栓塞、出血或死亡的風(fēng)險，從本次臨床數(shù)據(jù)來看兩組都具有較好的安全性，利伐沙班可以安全地應(yīng)用于臨床治療下肢肌間靜脈血栓，降低DVT再發(fā)和肺栓塞的風(fēng)險。4.3局限性分析本研究的局限性在于納入病例少，且并未對利伐沙班用藥后的影響進行危險因素分析，可能存在一定偏倚，其次，本研究中存在潛在的影響因素，無法消除兩個不同劑量組基本臨床資料之間的誤差，可能會對利伐沙班的療效與安全性產(chǎn)生影響。如何選擇最佳的MCVT治療策略還需進一步擴大研究病例數(shù)或延長隨訪時間以及多中心大規(guī)模前瞻性的臨床隨機對照試驗指導(dǎo)，以期達到臨床治療共識，更好地將利伐沙班用于MCVT的治療。結(jié)論目前臨床上利伐沙班不合理用藥情況較多，其中使用低劑量利伐沙班占比最高，面對超適應(yīng)癥用藥需積極開展利伐沙班的用藥宣教，密切關(guān)注利伐沙班用于MCVT患者的臨床使用指南。低劑量利伐沙班可以達到與標(biāo)準(zhǔn)劑量相似且良好的療效，但還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，利伐沙班對于MCVT患者可以良好改善下肢肌間靜脈血栓的形成，可能會造成小出血事件發(fā)生，但總體安全性良好。參考文獻：WendelboeAM,RaskobGE.GlobalBurdenofThrombosis:EpidemiologicAspects.CircRes.2016Apr29;118(9):1340-7.Robert-EbadiH,RighiniM.Managementofdistaldeepveinthrombosis[J].ThrombRes,2017,149:48-55.陳璐,徐磊.小腿肌間靜脈血栓形成與肺栓塞相關(guān)性研究進展[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2023,27(12):141-148.陳璐,徐磊.小腿肌間靜脈血栓的研究進展[J].中國醫(yī)刊,2023,58(09):959-962.凌端強，楊濤，郝斌.小腿肌間靜脈叢血栓形成認識及診治進展［J］.血管與腔內(nèi)血管外科雜志，2015，1：185-189.陳國華,劉聲野,李波霞等.肌間靜脈血栓的抗栓治療[J].介入放射學(xué)雜志,2023,32(09):936-941.HenryJC，SatianiB.Calfmusclevenousthrombosis:areviewoftheclinicalimplicationsandtherapy［J］．VascEndovascularSurg，2014，48(5-6):396-401.PalaretiG，SchellongS.Isolateddistaldeepveinthrombosis:whatweknowandwhatwearedoing［J］．JThrombHaemost，2012，10(1):11-19.周愛強,范修錦,邱濤等.小腿肌間靜脈血栓診治的爭議與進展[J].中國血管外科雜志(電子版),2022,14(04):367-371+384.ESSIENEO，RALIP，MATHAISC．Pulmonaryembolism［J］．MedClinNorthAm，2019，103(3):549－564．EXPEＲTPANELONVASCULAＲIMAGING，BENNETTSJ，DILLKE，etal．ACRappropriatenesscriteria?suspectedthoracicaorticaneurysm［J］．JAmCollＲadiol，2018，15(5S):S208－S214．付浩哲,陳述,于偉峰等.低劑量利伐沙班治療癥狀性下肢孤立性肌間靜脈血栓的效果[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐,2021,6(02):64-66.趙明宇,李喜春,趙亮,利伐沙班與華法林對下肢深靜脈血栓患者的效果比較齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2018,39(15):1797-1798.楊智輝，利伐沙班與華法林治療靜脈血栓性疾病的比較觀察健康必讀,2019(22):76-77.陸瑩,嚴(yán)佳棟,許蔡艷.利伐沙班臨床應(yīng)用合理性評價分析[J].中國處方藥,2023,21(07):49-53.黃可，萬鈞，翟振國，王辰.《美國胸科醫(yī)師學(xué)院第10版靜脈血栓栓塞癥抗栓治療指南》解讀：靜脈血栓栓塞癥初始治療中國實用內(nèi)科雜志.2016.36（8）：665-667.LarsenTB,Skj?thF,Kj?ldgaardJN,etal.Effffectivenessandsafetyofrivaroxabanandwarfarininpatientswithunprovokedvenousthromboembolism：apropensity-matchednationwidecohortstudy[J].LancetHaematol,2017,4（5）：e237-e244RandallR,DeMartino,JessicaB,Wallaert,AnaP,Rossi,AliciaJ,Zbehlik,Bjoern,Suckow,DanielB,Walsh.Ameta-analysisofanticoagulationforcalfdeepvenousthrombosis.[J].Journalofvascularsurgery,2012,56(1):228-37.e1;discussion236-7.韓小磊，張秀軍.利伐沙班與低分子肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的成本-效果對比觀察[J].中國藥物濫用防治雜志，2021，27（3）：432-435.張蔚然,吳濤.利伐沙班的藥學(xué)機制、臨床應(yīng)用及安全用藥影響因素[J].中國藥物濫用防治雜志,2022,28(10):1358-1361.KearonC,AklEA,OrnelasJ,etal.AntithrombotictherapyforVTEdisease:CHESTGuidelineandexpertpanelreport[J].Chest,2016,149(2):315-352.KakkosSK,GohelM,BaekgaardN,etal.EuropeanSocietyforVascularSurgery(ESVS)2021clinicalpracticeguidelinesonthemanagementofvenousthrombosis.EurJVascEndovascSurg,2