制藥發(fā)酵液提取精制工崗位工藝作業(yè)技術(shù)規(guī)程文件名稱：制藥發(fā)酵液提取精制工崗位工藝作業(yè)技術(shù)規(guī)程編制部門：綜合辦公室編制時(shí)間：2025年類別：兩級(jí)管理標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：審核人：版本記錄：第一版批準(zhǔn)人：一、總則

1.適用范圍：本規(guī)程適用于制藥發(fā)酵液提取精制工藝作業(yè)，包括原料處理、發(fā)酵、提取、精制等環(huán)節(jié)。

2.引用標(biāo)準(zhǔn)：GB/T601-2002化學(xué)試劑水的測(cè)定；GB/T6682-2008分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和試驗(yàn)方法。

3.目的：確保制藥發(fā)酵液提取精制工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。

二、技術(shù)要求

1.技術(shù)參數(shù)：

-發(fā)酵液pH值：控制在6.0-7.0之間；

-提取溫度：控制在40-50℃；

-精制溫度：控制在60-70℃；

-精制壓力：控制在0.2-0.3MPa；

-提取液濃度：≥95%；

-精制液純度：≥99%。

2.標(biāo)準(zhǔn)要求：

-原料應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求；

-提取劑應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)化學(xué)試劑標(biāo)準(zhǔn)；

-精制過程中使用的溶劑應(yīng)符合國(guó)家環(huán)保要求。

3.設(shè)備規(guī)格：

-發(fā)酵罐：容積為1000-5000L，材質(zhì)為不銹鋼，帶有攪拌裝置；

-提取設(shè)備：采用逆流提取設(shè)備，處理能力為1000-5000L/h；

-精制設(shè)備：采用膜分離設(shè)備，處理能力為1000-5000L/h，膜材質(zhì)為聚偏氟乙烯（PVDF）；

-真空濃縮設(shè)備：真空度不小于-0.09MPa，處理能力為1000-5000L/h；

-精密過濾器：孔徑0.22μm，處理能力為1000-5000L/h。

4.操作規(guī)程：

-發(fā)酵過程中應(yīng)嚴(yán)格控制溫度、pH值和溶氧量；

-提取過程中應(yīng)控制提取溫度、時(shí)間、液固比等參數(shù)；

-精制過程中應(yīng)控制溫度、壓力、流速等參數(shù)；

-所有設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)行清潔和維護(hù)，確保設(shè)備的正常運(yùn)行。

三、操作程序

1.原料準(zhǔn)備：

-檢查原料質(zhì)量，確保符合GMP要求；

-稱量原料，精確到0.1g；

-將原料加入發(fā)酵罐中，加入適量的水。

2.發(fā)酵過程：

-控制發(fā)酵罐溫度在30-35℃；

-攪拌速度控制在100-150rpm；

-定期檢測(cè)pH值，必要時(shí)調(diào)整；

-發(fā)酵時(shí)間根據(jù)具體情況確定，通常為24-48小時(shí)。

3.提取過程：

-將發(fā)酵液加熱至40-50℃；

-加入提取劑，控制液固比為1:1-1.5；

-進(jìn)行逆流提取，提取時(shí)間約為2-4小時(shí)；

-收集提取液，過濾去除固體雜質(zhì)。

4.精制過程：

-將提取液加熱至60-70℃；

-通過膜分離設(shè)備進(jìn)行濃縮，控制濃縮倍數(shù)為2-3倍；

-使用精密過濾器過濾，去除微細(xì)雜質(zhì)；

-冷卻至室溫，靜置沉淀。

5.質(zhì)量檢測(cè)：

-對(duì)精制液進(jìn)行pH值、濃度、純度等檢測(cè)；

-確保各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

6.包裝與儲(chǔ)存：

-將合格產(chǎn)品包裝，標(biāo)簽注明生產(chǎn)日期、批號(hào)等信息；

-儲(chǔ)存于陰涼、干燥、通風(fēng)的倉(cāng)庫(kù)中，避免陽(yáng)光直射。

7.清潔與維護(hù)：

-操作完畢后，對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔消毒；

-定期檢查設(shè)備，確保其正常運(yùn)行。

四、設(shè)備狀態(tài)與性能

1.設(shè)備技術(shù)狀態(tài)：

-發(fā)酵罐：應(yīng)保持良好的密封性，確保發(fā)酵過程中的溫度和pH值穩(wěn)定；

-提取設(shè)備：逆流提取系統(tǒng)應(yīng)無(wú)泄漏，提取效率高，能夠均勻分配提取劑；

-精制設(shè)備：膜分離設(shè)備應(yīng)具有穩(wěn)定的過濾性能，膜材質(zhì)需耐腐蝕，耐高溫；

-真空濃縮設(shè)備：真空度應(yīng)達(dá)到設(shè)計(jì)要求，確保濃縮效率；

-精密過濾器：過濾精度應(yīng)達(dá)到0.22μm，確保產(chǎn)品純度。

2.性能指標(biāo)：

-發(fā)酵罐：溫度控制精度±0.5℃，pH值控制精度±0.1；

-提取設(shè)備：提取效率≥95%，處理能力≥1000L/h；

-精制設(shè)備：濃縮倍數(shù)可達(dá)2-3倍，處理能力≥1000L/h；

-真空濃縮設(shè)備：真空度≥-0.09MPa，處理能力≥1000L/h；

-精密過濾器：過濾效率≥99%，處理能力≥1000L/h。

3.設(shè)備維護(hù)與保養(yǎng)：

-定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，防止細(xì)菌滋生和污染；

-定期檢查設(shè)備部件，如泵、閥門、管道等，確保無(wú)磨損和泄漏；

-對(duì)關(guān)鍵部件進(jìn)行定期更換，如密封圈、濾膜等，以保證設(shè)備長(zhǎng)期穩(wěn)定運(yùn)行；

-對(duì)設(shè)備進(jìn)行定期校驗(yàn)，確保其性能指標(biāo)符合要求。

4.故障處理：

-設(shè)備出現(xiàn)故障時(shí)，應(yīng)立即停止操作，進(jìn)行初步判斷；

-根據(jù)故障現(xiàn)象，采取相應(yīng)的維修措施，如更換零部件、調(diào)整參數(shù)等；

-故障排除后，進(jìn)行全面檢查，確保設(shè)備恢復(fù)正常運(yùn)行。

五、測(cè)試與校準(zhǔn)

1.測(cè)試方法：

-溫度測(cè)試：使用高精度溫度計(jì)，對(duì)發(fā)酵罐、提取設(shè)備和精制設(shè)備進(jìn)行溫度測(cè)試，確保溫度控制精度；

-pH值測(cè)試：使用pH計(jì)，對(duì)發(fā)酵液和精制液進(jìn)行pH值測(cè)試，確保pH值控制精度；

-提取效率測(cè)試：通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)，計(jì)算提取液的濃度與原料中目標(biāo)成分的濃度，確定提取效率；

-精制純度測(cè)試：使用高效液相色譜（HPLC）等分析儀器，對(duì)精制液進(jìn)行純度分析；

-真空度測(cè)試：使用真空計(jì)，對(duì)真空濃縮設(shè)備進(jìn)行真空度測(cè)試，確保真空度達(dá)到設(shè)計(jì)要求；

-過濾效率測(cè)試：使用濾膜孔徑測(cè)試儀，對(duì)精密過濾器的過濾效率進(jìn)行測(cè)試。

2.校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)：

-溫度計(jì)：根據(jù)國(guó)家計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)，確保溫度讀數(shù)的準(zhǔn)確性；

-pH計(jì)：使用標(biāo)準(zhǔn)緩沖溶液進(jìn)行校準(zhǔn)，確保pH值的準(zhǔn)確性；

-HPLC等分析儀器：根據(jù)儀器制造商提供的校準(zhǔn)方法進(jìn)行校準(zhǔn)，確保分析結(jié)果的可靠性；

-真空計(jì)：使用標(biāo)準(zhǔn)真空源進(jìn)行校準(zhǔn)，確保真空度的準(zhǔn)確性；

-濾膜孔徑測(cè)試儀：根據(jù)國(guó)家或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)，確保過濾效率測(cè)試的準(zhǔn)確性。

3.調(diào)整與優(yōu)化：

-根據(jù)測(cè)試結(jié)果，對(duì)設(shè)備參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，如溫度、pH值、提取時(shí)間等；

-對(duì)設(shè)備進(jìn)行優(yōu)化，如改進(jìn)提取工藝、更換更高效的膜材料等；

-定期對(duì)測(cè)試設(shè)備進(jìn)行維護(hù)和校準(zhǔn)，確保測(cè)試數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和設(shè)備的正常運(yùn)行。

六、操作姿勢(shì)與安全

1.操作姿勢(shì)：

-操作時(shí)保持身體挺直，避免長(zhǎng)時(shí)間保持同一姿勢(shì)；

-操作發(fā)酵罐和提取設(shè)備時(shí)，應(yīng)站在安全距離，避免液體噴濺；

-使用儀器設(shè)備時(shí)，應(yīng)握持穩(wěn)固，避免操作失誤；

-操作精密設(shè)備時(shí)，如HPLC，應(yīng)避免震動(dòng)和碰撞；

-輕拿輕放物品，避免損壞。

2.安全要求：

-進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)穿戴防護(hù)服、防護(hù)手套、防護(hù)眼鏡等；

-操作易燃易爆物品時(shí)，應(yīng)遵守國(guó)家相關(guān)安全規(guī)定；

-使用高溫設(shè)備時(shí)，注意防止?fàn)C傷，保持安全距離；

-操作化學(xué)品時(shí)，了解其性質(zhì)，避免接觸皮膚和眼睛；

-設(shè)備運(yùn)行時(shí)，不得進(jìn)行清潔或維修工作；

-嚴(yán)禁在工作區(qū)域內(nèi)吸煙、飲食或攜帶火種；

-定期進(jìn)行安全教育和培訓(xùn)，提高安全意識(shí)；

-發(fā)生意外情況，立即停止操作，啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案；

-定期檢查設(shè)備安全性能，確保設(shè)備安全可靠；

-操作完畢后，清潔工作區(qū)域，確保安全環(huán)境。

七、注意事項(xiàng)

1.原料質(zhì)量監(jiān)控：確保原料符合GMP要求，避免使用不合格原料影響產(chǎn)品質(zhì)量。

2.發(fā)酵過程控制：嚴(yán)格控制發(fā)酵條件，如溫度、pH值、溶氧量等，以保證發(fā)酵效果。

3.提取劑選擇：選擇合適的提取劑，確保提取效率和質(zhì)量。

4.提取參數(shù)優(yōu)化：根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整提取溫度、時(shí)間、液固比等參數(shù)，以提高提取效率。

5.精制過程監(jiān)控：嚴(yán)格控制精制過程中的溫度、壓力、流速等參數(shù)，確保精制效果。

6.設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)：定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔、檢查和保養(yǎng)，確保設(shè)備正常運(yùn)行。

7.測(cè)試與校準(zhǔn)：定期對(duì)測(cè)試設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)，確保測(cè)試數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

8.操作人員培訓(xùn)：對(duì)操作人員進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)，提高其技能和安全意識(shí)。

9.環(huán)境保護(hù)：遵守國(guó)家環(huán)保法規(guī)，合理處理廢水、廢氣、廢渣等。

10.應(yīng)急預(yù)案：制定應(yīng)急預(yù)案，應(yīng)對(duì)突發(fā)事件，確保人員和設(shè)備安全。

11.質(zhì)量監(jiān)控：對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行全程監(jiān)控，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。

12.文檔記錄：詳細(xì)記錄生產(chǎn)過程中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，便于追溯和改進(jìn)。

13.安全操作：嚴(yán)格遵守安全操作規(guī)程，防止事故發(fā)生。

14.節(jié)能降耗：優(yōu)化生產(chǎn)流程，降低能源消耗，提高生產(chǎn)效率。

八、后續(xù)工作

1.數(shù)據(jù)記錄：

-詳細(xì)記錄生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如原料用量、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)、測(cè)試結(jié)果等；

-數(shù)據(jù)應(yīng)準(zhǔn)確、完整，便于后續(xù)分析和改進(jìn)；

-定期整理數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的連續(xù)性和可靠性。

2.產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤：

-對(duì)生產(chǎn)出的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量跟蹤，包括穩(wěn)定性、有效性等；

-如發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，立即追溯原因，采取相應(yīng)措施。

3.設(shè)備維護(hù)：

-定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢查和保養(yǎng)，確保設(shè)備處于良好狀態(tài)；

-及時(shí)更換磨損或損壞的零部件，防止設(shè)備故障；

-記錄設(shè)備維護(hù)情況，為設(shè)備更新和改進(jìn)提供依據(jù)。

4.生產(chǎn)改進(jìn)：

-分析生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)，尋找優(yōu)化空間；

-根據(jù)分析結(jié)果，提出改進(jìn)措施，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。

5.文檔歸檔：

-將生產(chǎn)過程中的相關(guān)文檔進(jìn)行整理和歸檔；

-文檔包括操作規(guī)程、測(cè)試報(bào)告、設(shè)備維護(hù)記錄等，便于查閱和追溯。

6.培訓(xùn)與交流：

-定期組織操作人員培訓(xùn)，提高其技能和知識(shí)水平；

-促進(jìn)團(tuán)隊(duì)間的交流與合作，共同提升生產(chǎn)管理水平。

九、故障處理

1.故障診斷：

-觀察設(shè)備外觀，檢查是否有異常聲響、振動(dòng)或泄漏；

-檢查電氣系統(tǒng)，包括電源、線路、控制器等；

-分析設(shè)備運(yùn)行參數(shù)，如溫度、壓力、流量等；

-查閱設(shè)備操作手冊(cè)和維修記錄，尋找相似故障案例。

2.故障處理步驟：

-確定故障原因，制定初步處理方案；

-關(guān)閉設(shè)備電源，確保安全；

-更換或修復(fù)損壞的部件；

-對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔和消毒；

-重新啟動(dòng)設(shè)備，測(cè)試故障是否排除；

-記錄故障處理過程，以便后續(xù)參考。

3.常見故障及處理方法：

-設(shè)備不啟動(dòng)：檢查電源和線路，確?？刂破髟O(shè)置正確；

-溫度控制異常：檢查傳感器和加熱元件，調(diào)整溫度設(shè)置；

-提取效率低：檢查提取設(shè)備是否堵塞，調(diào)整提取參數(shù)；

-精制純度低：檢查過濾器，更換濾膜，優(yōu)化精制工藝；

-設(shè)備泄漏：檢查密封件，更換損壞的密封件。

4.故障預(yù)防：

-定期進(jìn)行設(shè)備維護(hù)和檢查，預(yù)防故障發(fā)生；

-培訓(xùn)操作人員，提高其故障判斷和處理能力；

-建立故障檔案，總結(jié)故障原因和處理方法，為后續(xù)工作提供參考。

十、附則

1.參考和引用的資料：

-國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）

-中國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)：《制藥工業(yè)手冊(cè)》

-相關(guān)國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

-國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)文獻(xiàn)和專利

2.修訂記錄：