藥物化學(xué)中常見藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)考試題及答案一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.以下藥物中，分子結(jié)構(gòu)含β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并環(huán)的是（）A.頭孢氨芐B.青霉素GC.阿莫西林D.克拉維酸2.阿司匹林（乙酰水楊酸）在儲存過程中易水解產(chǎn)生水楊酸和乙酸，其水解的關(guān)鍵官能團是（）A.苯環(huán)B.羧基C.乙酰氧基D.酚羥基3.嗎啡分子中與鎮(zhèn)痛活性直接相關(guān)的關(guān)鍵官能團是（）A.3位酚羥基B.6位醇羥基C.17位N-甲基D.7,8位雙鍵4.地高辛（強心苷類藥物）的藥效基團是（）A.甾體母核B.不飽和內(nèi)酯環(huán)C.糖鏈D.羥基取代5.奧美拉唑（質(zhì)子泵抑制劑）的作用機制與分子中哪一結(jié)構(gòu)密切相關(guān)？（）A.苯并咪唑環(huán)B.嘧啶環(huán)C.呋喃環(huán)D.噻吩環(huán)6.紫杉醇（抗腫瘤藥物）的核心活性結(jié)構(gòu)是（）A.紫杉烷環(huán)B.苯甲酰基C.側(cè)鏈苯環(huán)D.羥基取代7.氯丙嗪（抗精神病藥）分子中易被氧化的官能團是（）A.二甲氨基B.吩噻嗪環(huán)C.氯取代基D.烷基側(cè)鏈8.普萘洛爾（β受體阻滯劑）的手性中心位于（）A.萘環(huán)上B.氧原子連接的碳原子C.羥基連接的碳原子D.氨基連接的碳原子9.維生素C（抗壞血酸）易氧化變色的主要原因是（）A.連二烯醇結(jié)構(gòu)B.五元內(nèi)酯環(huán)C.羥基取代D.手性碳原子10.環(huán)磷酰胺（烷化劑類抗腫瘤藥）的毒性基團需經(jīng)代謝活化，其活化產(chǎn)物是（）A.4-羥基環(huán)磷酰胺B.丙烯醛C.磷酰氮芥D.去甲氮芥二、填空題（每空1分，共20分）1.青霉素G的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，β-內(nèi)酰胺環(huán)與__________環(huán)并合，其側(cè)鏈為__________。2.對乙酰氨基酚（撲熱息痛）的代謝產(chǎn)物__________具有肝毒性，需與__________（內(nèi)源性物質(zhì)）結(jié)合解毒。3.地西泮（安定）的分子結(jié)構(gòu)含__________母核，其1位N上的__________取代基可增強脂溶性，促進中樞吸收。4.沙丁胺醇（β2受體激動劑）的結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)3,5位為__________取代，側(cè)鏈含__________結(jié)構(gòu)，使其對β2受體選擇性更高。5.卡托普利（ACE抑制劑）的分子中含__________基團，可與鋅離子結(jié)合發(fā)揮抑制作用，但其易氧化的缺點可通過__________（結(jié)構(gòu)修飾方法）改善。6.氟尿嘧啶（抗代謝抗腫瘤藥）的結(jié)構(gòu)是尿嘧啶的__________位被氟取代，該修飾可__________（增強/減弱）其與胸腺嘧啶合成酶的結(jié)合能力。7.雌二醇（雌激素）的甾體母核為__________，其17位__________（羥基/酮基）是活性必需基團。8.雷尼替?。℉2受體拮抗劑）的結(jié)構(gòu)中，呋喃環(huán)通過__________鏈連接__________基團，該設(shè)計可增強與受體的結(jié)合。9.維生素A（視黃醇）的結(jié)構(gòu)含__________共軛多烯側(cè)鏈，其易__________（氧化/水解）的特性需避光保存。10.鹽酸普魯卡因（局部麻醉藥）的水解產(chǎn)物為__________和__________，其中__________可進一步氧化變色。三、簡答題（每題8分，共40分）1.比較青霉素與頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異，并說明這些差異對藥物穩(wěn)定性的影響。2.分析嗎啡分子中3位酚羥基和17位N-甲基的結(jié)構(gòu)修飾對其藥理作用的影響（舉例說明）。3.簡述HMG-CoA還原酶抑制劑（如洛伐他?。┑慕Y(jié)構(gòu)特征及其降血脂的作用機制。4.解釋奧美拉唑作為前藥的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及體內(nèi)活化過程。5.以阿司匹林為例，說明藥物結(jié)構(gòu)中羧基的作用（包括藥效、藥代動力學(xué)及穩(wěn)定性）。四、綜合分析題（20分）紫杉醇是臨床常用的抗腫瘤藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜（如下所示）。請結(jié)合其結(jié)構(gòu)特點，分析以下問題：（1）紫杉醇的核心藥效團是什么？哪些結(jié)構(gòu)片段與微管蛋白結(jié)合密切相關(guān)？（2）紫杉醇水溶性差（約0.3mg/mL），臨床使用時需用聚氧乙烯蓖麻油（CremophorEL）助溶，但可能引發(fā)過敏反應(yīng)。請?zhí)岢?種基于結(jié)構(gòu)修飾的改善水溶性的方法，并說明設(shè)計依據(jù)。（3）紫杉醇在儲存過程中易發(fā)生7-位羥基差向異構(gòu)化，生成7-表紫杉醇（活性降低）。請分析該異構(gòu)化的可能機制，并提出抑制該反應(yīng)的措施。（注：紫杉醇結(jié)構(gòu)簡式：紫杉烷環(huán)（C1-C10），C13位連有側(cè)鏈（N-苯甲?；?β-苯基異絲氨酸），C2位苯甲酰氧基，C4位乙酰氧基，C7位羥基，C10位乙酰氧基。）參考答案一、單項選擇題1.B2.C3.A4.B5.A6.A7.B8.C9.A10.C二、填空題1.四氫噻唑；芐基2.N-乙酰對苯醌亞胺；谷胱甘肽3.苯并二氮?；甲基4.羥基；叔丁胺5.巰基；將巰基替換為羧基（如依那普利）6.5；增強7.雌甾烷；羥基8.柔性（亞甲基硫）；胍基（或硝基乙烯二胺）9.全反式；氧化10.對氨基苯甲酸；二乙氨基乙醇；對氨基苯甲酸三、簡答題1.結(jié)構(gòu)差異與穩(wěn)定性：青霉素結(jié)構(gòu)含β-內(nèi)酰胺環(huán)與四氫噻唑環(huán)并合（雙環(huán)系統(tǒng)），β-內(nèi)酰胺環(huán)張力大，且6位側(cè)鏈的α-氫易受攻擊；頭孢菌素含β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元氫化噻嗪環(huán)并合（稠合雙環(huán)），環(huán)張力較小，且7位側(cè)鏈的α-氫空間位阻大。影響：青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)更易開環(huán)水解（如酸、堿、β-內(nèi)酰胺酶作用），穩(wěn)定性差；頭孢菌素因六元環(huán)的存在降低了環(huán)張力，且7位側(cè)鏈的空間位阻減少了酶攻擊，穩(wěn)定性更高（如對酸、酶的耐受性增強）。2.嗎啡結(jié)構(gòu)修飾的影響：-3位酚羥基：嗎啡3位為游離酚羥基（-OH），極性大，易與阿片受體的極性區(qū)域結(jié)合，是鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵基團。若將其甲基化（如可待因），則極性降低，與受體結(jié)合力減弱，鎮(zhèn)痛作用減弱（約為嗎啡的1/10），但中樞抑制作用降低，鎮(zhèn)咳作用增強（選擇性作用于咳嗽中樞）。-17位N-甲基：N-甲基是維持阿片受體激動活性的必需基團。若替換為較大的烷基（如烯丙基，納洛酮），則由激動劑變?yōu)檗卓箘?，可用于嗎啡中毒解救?.洛伐他汀的結(jié)構(gòu)與機制：結(jié)構(gòu)特征：含八氫萘環(huán)（或稱為多氫萘）與δ-內(nèi)酯環(huán)（或開環(huán)后的羥基酸），其中羥基酸部分與HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）結(jié)構(gòu)類似。作用機制：洛伐他汀為前藥，體內(nèi)水解為羥基酸形式，與HMG-CoA還原酶的底物結(jié)合位點競爭性結(jié)合（親和力比HMG-CoA高數(shù)千倍），抑制該酶活性，阻斷HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸（膽固醇合成的關(guān)鍵步驟），從而減少內(nèi)源性膽固醇合成，降低血脂。4.奧美拉唑的前藥基礎(chǔ)與活化：結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：奧美拉唑分子含苯并咪唑環(huán)、亞磺?；?S=O）和吡啶環(huán)，亞磺?；B接苯并咪唑與吡啶（結(jié)構(gòu)為2-[[(3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑）。其分子呈弱堿性（pKa約4），在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定。活化過程：口服后，藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運至胃壁細胞分泌小管（pH≈1-2的強酸性環(huán)境），奧美拉唑在此質(zhì)子化，分子內(nèi)發(fā)生重排，生成次磺酸（-SOH）和次磺酰胺（-SONH-）活性中間體。次磺酰胺可與H+/K+-ATP酶（質(zhì)子泵）的巰基（-SH）共價結(jié)合，形成二硫鍵，不可逆抑制質(zhì)子泵，阻斷胃酸分泌。5.阿司匹林中羧基的作用：-藥效：羧基（-COOH）是酸性基團，可與環(huán)氧酶（COX）活性中心的絲氨酸殘基（-OH）形成氫鍵，競爭性抑制COX-1和COX-2，阻斷前列腺素合成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用；小劑量時，羧基可選擇性乙酰化COX-1的活性位點，抑制血栓素A2合成，抗血小板聚集。-藥代動力學(xué)：羧基的極性使其口服后主要在小腸（pH較高）被動擴散吸收；但極性過強可能影響脂溶性，故阿司匹林設(shè)計為乙酰水楊酸（羧基未被修飾），平衡了水溶性與膜滲透性。-穩(wěn)定性：羧基的鄰位效應(yīng)（與乙酰氧基形成分子內(nèi)氫鍵）可穩(wěn)定分子，但在潮濕環(huán)境中，羧基作為親核基團可催化乙酰氧基水解（生成水楊酸和乙酸），導(dǎo)致藥物失效（水楊酸刺激性強，可能引發(fā)胃潰瘍）。四、綜合分析題（1）核心藥效團與結(jié)合片段：核心藥效團：紫杉烷環(huán)（尤其是C環(huán)和D環(huán)的剛性結(jié)構(gòu)）、C13位側(cè)鏈（N-苯甲?；?β-苯基異絲氨酸）及C2位苯甲酰氧基。與微管蛋白結(jié)合的關(guān)鍵片段：C13位側(cè)鏈的苯環(huán)（與微管蛋白的疏水口袋結(jié)合）、側(cè)鏈酰胺鍵（形成氫鍵）、紫杉烷環(huán)的C4位乙酰氧基（與微管蛋白的極性區(qū)域作用）。其中，C13位側(cè)鏈被認為是“藥效必需鏈”，其立體構(gòu)型（如β-苯基的空間取向）直接影響與微管蛋白的結(jié)合能力。（2）改善水溶性的結(jié)構(gòu)修飾方法：方法一：在C7位或C10位羥基引入親水性基團（如磷酸酯、硫酸酯或糖基）。例如，將C7-OH與磷酸成酯（生成紫杉醇7-磷酸酯），磷酸基團的強極性可顯著提高水溶性；體內(nèi)磷酸酯酶可水解釋放紫杉醇，恢復(fù)活性。方法二：修飾C13位側(cè)鏈的氨基（如引入季銨鹽基團）。側(cè)鏈的氨基（-NH-）可與酸成鹽（如鹽酸鹽），季銨陽離子的引入增加分子極性；需注意保持側(cè)鏈的空間構(gòu)型，避免影響與微管蛋白的結(jié)合。（3）7-位差向異構(gòu)化機制與抑制措施：機制：紫杉醇C7位為手性羥基（R構(gòu)型），在中性或弱酸性條件下，C7-OH的α-氫（與C8位相連）易受溶劑（如水）的質(zhì)子化作用，形成碳正離子中間體，導(dǎo)致C7位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)（生成S構(gòu)型的7-表紫杉醇）。該反應(yīng)為酸催化的可逆過程。抑制措施：-