高質(zhì)量降壓，保護(hù)腎臟

---循證醫(yī)學(xué)和最新指南的啟示高血壓：腎臟損傷的關(guān)鍵因素之一高血壓既是慢性腎病的病因，也是其并發(fā)癥50％～75％的慢性腎病患者同時伴有高血壓高血壓也是腎病進(jìn)展和心血管疾病的危險因素AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290.損傷高血壓蛋白尿其他

GFR高血壓蛋白尿其他腎衰FromtheAtherosclerosisRiskinCommunities(ARIC)prospectivelongitudinalcohortstudyof15,792subjects45-64yrold.ASCVD=atheroscleroticcardiovasculardisease.GFR=glomerularfiltrationrate.ManjunathGetal.JACC.2003;41:47-55.15≤GFR≤59(mL/min/1.73m2)n=44460≤GFR≤89(mL/min/1.73m2)n=766590≤GFR≤150(mL/min/1.73m2)n=7241p-value<0.001自基線起的時間(天)未發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的比例0500100015002000250030001.000.800.840.880.920.96慢性腎病患者:心血管事件高危人群腎功能減退,心血管事件發(fā)生率顯著升高慢性腎病高血壓的3大降壓治療目標(biāo)JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI

慢性腎病高血壓和降壓藥物指南1.嚴(yán)格控制血壓目標(biāo)血壓:≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天:目標(biāo)血壓則更低2.保護(hù)腎臟,延緩腎病進(jìn)展3.降低心血管疾病危險JNC7.AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.

2007歐洲最新高血壓指南對腎科降壓治療的啟示

所有患者不僅應(yīng)根據(jù)高血壓的分級，而且還應(yīng)根據(jù)總的心血管危險進(jìn)行分類；治療方案的選擇依據(jù)初始危險水平；建議將總的危險分類為危險低度、中度、高度和極度增加；啟示一：強調(diào)總體心血管危險的重要性2007歐洲高血壓指南：腎病患者為極高危險患者高血壓(mm/Hg)其它風(fēng)險因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891級高血壓SBP140-159或DBP90-992級高血壓SBP160-179或DBP100-1093級高血壓SBP≥180或DBP≥110無其它風(fēng)險因素平均風(fēng)險平均風(fēng)險低危中危高危1-2個風(fēng)險因素低危低危中危中危極高危3個或更多的風(fēng)險因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危極高危已有心血管疾病或腎臟疾病極高危極高危極高危極高危極高危MS：代謝綜合征；OD：亞臨床器官損害依據(jù)血壓水平和伴隨存在的危險因素對患者進(jìn)行總體心血管風(fēng)險分層啟示二：強調(diào)對亞臨床靶器官損害的早期評估及預(yù)防

評價器官損害的標(biāo)志物有效性，預(yù)后價值和費用

（評分0-4+）啟示三需要進(jìn)行降壓治療的人群大大擴(kuò)展高危/極高?；颊摺?SBP≥180mmHg和/或DBP≥110mmHgSBP≥160mmHg而DBP較低(<70mmHg)糖尿病代謝綜合征≥1個下述亞臨床器官損害:ECG提示LVH(尤其是負(fù)荷ECG)或超聲心動圖提示LVH(尤其是向心性肥厚)超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈增厚或有斑塊動脈硬度增加血清肌酐輕度升高GFR估計值或肌酐清除率下降微量白蛋白尿或蛋白尿明確的CV或腎臟疾病起始降壓治療--更早啟動降壓，更低的目標(biāo)值血壓(mmHg)其他危險因素，OD或疾病正常血壓SBP120~129或DBP80~84正常高值血壓SBP130~139或DBP85~891級HTSBP140~159或DBP90~992級HTSBP160~179或DBP100~1093級HTSBP≥180或DBP≥110無其他危險因素不需干預(yù)不需干預(yù)改變生活方式，持續(xù)數(shù)月后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式，持續(xù)數(shù)周后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式+立即藥物治療1~2個危險因素改變生活方式改變生活方式改變生活方式，持續(xù)數(shù)周后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式，持續(xù)數(shù)周后，若血壓未得到控制，則開始藥物治療改變生活方式+立即藥物治療≥3個危險因素，MS，OD或DM改變生活方式改變生活方式并考慮藥物治療改變生活方式+藥物治療改變生活方式+藥物治療改變生活方式+立即藥物治療糖尿病改變生活方式改變生活方式+藥物治療明確的CV疾病或腎臟疾病改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療改變生活方式+立即藥物治療腎功能不全患者的降壓治療降壓藥物的選擇噻嗪類利尿劑ARBACEIα-阻滯劑β-阻滯劑鈣拮抗劑JournalofHypertension2007,25:1105–1187.實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥;方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗證明此類藥物有益2007ESC/ESH高血壓治療指南指出：

CCB擁有最多的聯(lián)合治療方案在眾多臨床證明ACEI/ARB優(yōu)于對照組的試驗中，試驗組實際上是與CCB合并使用

RENNAL77.9%MICROHOPE44%HOPE68%CCB：腎病患者降壓治療的理想聯(lián)合選擇長效CCB絡(luò)活喜保護(hù)腎臟的臨床研究ALLHATASCOTFOGARI’SIDNT

CCB擴(kuò)張入球小動脈>出球小動脈，導(dǎo)致囊內(nèi)壓增高和腎損害全球最大的高血壓臨床研究ALLHAT研究給予了新啟迪

傳統(tǒng)認(rèn)為

但

比較高危高血壓患者服用ACEI賴諾普利,CCB

絡(luò)活喜?,

-阻滯劑多沙唑嗪與傳統(tǒng)的利尿劑氯噻酮治療減少致死性冠心病和非致死性心肌梗死（主要終點）的差異ALLHAT研究的目的

DavisBR,CulterJA,GordonDJ,etal,fortheALLHATResearchGroup.RationaleanddesignfortheAntihypertensiveandLipidLoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLHAT).AJH.1996;9:342-360.ALLHAT試驗設(shè)計高危高血壓患者隨機(jī)絡(luò)活喜氯噻酮多沙唑嗪賴諾普利適合降脂治療不適合降脂治療普伐他汀常規(guī)治療(UsualCare)隨訪：發(fā)生冠心病，死亡，或研究結(jié)束X隨機(jī)42418名ALLHAT病人基線腎功能:

大部分病人已有腎臟輕中度損害ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.患者(%)N=42,418，隨訪5年基線平均血壓146/84mmHg血壓結(jié)果TheALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeresearchGroup.JAMA,2002;288:2981-2997.

氯噻酮

絡(luò)活喜

賴諾普利

絡(luò)活喜

賴諾普利

vs氯噻酮 vs氯噻酮

P

值基線N 14,492 8,589 8,577eGFR 77.6 78.0 77.7

(mL/min/1.73m2)4年時N 8,316 4,924 4,621eGFR 70.0 75.1 70.7 <.001 .03(mL/min/1.73m2)ALLHAT：絡(luò)活喜延緩eGFR下降顯著優(yōu)于氯噻酮* BaselinemeanestimatedGFRwas78mL/min/1.73m2. ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.

ALLHAT研究關(guān)于腎功能的詳細(xì)分析結(jié)果RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46NormalGFR(90)MildGFR(60-89)ModerateorsevereGFR(<60)人數(shù)8,12618,1095,662平均年齡,歲63.367.3**70.7**黑人,%43.127.7**25.5**女性,%46.644.5**52.3**平均收縮壓,mmHg146146147**平均舒張壓,mmHg8584**83**2型糖尿病,%45.232.8**33.4**CHD史,%21.226.3**30.5**ALLHAT研究中基線不同的eGFR*的人群情況*Estimated(eGFR)(ml/min/1.73m2)calculatedbysimplifiedMDRDequation(Leveyetal.JAmSocNephrol11;A0828.2000.)**p<.05comparedwithnormalGFRNOTE:WithineachGFRstratum,therewasnosignificantdifferenceinthesecharacteristicsbetweenpatientsassignedtoamlodipineorlisinoprilcomparedwithpatientsassignedtochlorthalidone.RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46ALLHAT:研究期間eGFR的變化

----基線eGFR≥90mL/min/1.73m2的患者

***EstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequation**RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46*p<0.001絡(luò)活喜vs.氯噻酮***EstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequationALLHAT:研究期間eGFR的變化

----基線eGFR60-89mL/min/1.73m2

的患者

RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46*p<0.001絡(luò)活喜vs.氯噻酮***EstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequationALLHAT:研究期間eGFR的變化

----基線eGFR<60mL/min/1.73m2

的患者

RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46*p<0.001絡(luò)活喜vs.氯噻酮有無腎臟保護(hù)作用關(guān)鍵是能否將血壓降達(dá)目標(biāo)值如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值即能有效保護(hù)腎臟此時CCB降低血壓的效益已能克服其擴(kuò)張入球小動脈的弊端，而使腎小球內(nèi)“三高”降低

ALLHAT的啟示降壓治療保護(hù)腎臟的新觀點主張更積極降壓治療,保護(hù)腎臟的同時關(guān)注有效減少心腦血管事件長效鈣拮抗劑與ACEI/ARB聯(lián)合治療第一個嚴(yán)格意義上的降壓聯(lián)合方案的大規(guī)模研究:

歐洲最大的高血壓研究ASCOT-BPLAASCOT研究設(shè)計氨氯地平±

培哚普利阿替洛爾±

芐氟噻嗪19,257名高血壓患者PROBE設(shè)計ASCOT-BPLA主要終點：非致死性心肌梗死及致死性冠心病安慰劑阿托伐他汀

10mg雙盲ASCOT-LLA10,305患者TC≤6.5mmol/L(250mg/dL)ASCOT所有病人有高血壓伴≥3個CHD危險因素病人伴危險因素(%)0102030405060708090100高血壓年齡≥55歲男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸煙家族CHD史血清TC:HDL-C≥62型糖尿病確認(rèn)ECG異常LVH先前發(fā)生腦血管事件外周血管病847761302724241413116ASCOT研究病人危險因素類型100百分比ASCOT：絡(luò)活喜組降壓優(yōu)于阿替洛爾組mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾

芐氟噻嗪

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5所有終點總結(jié):絡(luò)活喜組全面勝出Theareaofthebluesquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation絡(luò)活喜

培哚普利更好阿替洛爾芐氟噻嗪更好0.500.701.001.45主要終點

Non-fatalMI(inclsilent)+fatalCHD次要終點

Non-fatalMI(exc.Silent)+fatalCHDTotalcoronaryendpoint

TotalCVeventandprocedures

All-causemortality

Cardiovascularmortality

Fatalandnon-fatalstroke

Fatalandnon-fatalheartfailure3級終點

Silent

MIUnstableangina

Chronicstableangina

Peripheralarterialdisease

Life-threateningarrhythmias

New-onsetdiabetesmellitus

New-onsetrenalimpairment事后分析

Primaryendpoint+coronaryrevascprocsCVdeath+MI+stroke2.00UnadjustedHazard

ratio(95%CI)0.90(0.79-1.02)0.87(0.76-1.00)0.87(0.79-0.96)0.84(0.78-0.90)0.89(0.81-0.99)0.76(0.65-0.90)0.77(0.66-0.89)0.84(0.66-1.05)1.27(0.80-2.00)0.68(0.51-0.92)0.98(0.81-1.19)0.65(0.52-0.81)1.07(0.62-1.85)0.70(0.63-.078)0.85(0.75-0.97)0.86(0.77-0.96)0.84(0.76-0.92)ASCOT：新發(fā)腎功能損害HR=0.85(0.75-0.97)p=0.01870.01.02.03.04.05.00.01.03.04.05.02.0絡(luò)活喜

ACEI(No.ofevents=403)阿替絡(luò)爾

利尿劑(No.ofevents=469)15%%CumulativeEventsYearsLancet2005:366;895-906

2002年9月ASCOT－LLA(降脂分支研究)因為立普妥組病人顯著獲益于提前結(jié)束，文章發(fā)表于2003年LANCET雜志2004年12月由于發(fā)現(xiàn)絡(luò)活喜

培哚普利組心血管死亡明顯低于阿替洛爾

芐氟噻嗪組,ASCOT-BPLA(降壓部分)也提前中止因此,ASCOT研究成為唯一因為療效好而兩次提前中止的高血壓臨床研究

ASCOT是唯一因為明確心血管獲益而兩次提前中止的臨床研究

Fogaritrialinrespondersamlodipine/fosinoprilcombinationvsamlodipineorfosinoprilalone絡(luò)活喜聯(lián)合治療減少蛋白尿的研究

設(shè)計：前瞻、隨機(jī)、開放、對照、多中心研究病人：309例2型糖尿病腎病具備微量白蛋白尿及高血壓患者治療：氨氯地平

5～15mg/d(102例）

福辛普利10～30mg/d(106例）

聯(lián)合治療

5/10+15/30mg/d(103例）觀察:

每6月復(fù)查1次Bp、UAE及CCr,共觀察48月FogariR,etal.AJH2002;15:1042-1049絡(luò)活喜聯(lián)合治療減少蛋白尿的研究絡(luò)活喜?聯(lián)合ACEI更強降壓DM-HTN,concomitanttype2diabetesandhypertension.17016015014013012003612182430364248MonthsSBP(mmHg)03612182430364248100908070MonthsDBP(mmHg)Amlodipine(n=103)Fosinopril(n=102)Combination(n=104)FogariR,etal.AJH2002;15:1042-1049絡(luò)活喜?聯(lián)合ACEI更有效減少蛋白尿******?絡(luò)活喜?(n=103）福辛普利(n=102）絡(luò)活喜?+福辛普利(n=104）蛋白尿（mg/24h）時間（月）100908070605040302003612182430364248***??????????????*P<.05;?P<.01;?P<.001vs.基線N=309,糖尿病合并微量白蛋白尿和高血壓患者FogariR,etal.AJH2002;15:1042-1049TheIDNTtrialamlodipineandirbesartanvsplacebo

絡(luò)活喜在2型糖尿病腎病患者中的研究1,715名T2DM高血壓、尿蛋白3900mg/天的患者治療(雙盲)5周初篩/入選最短隨訪時間：近2年

(平均隨訪時間為2.6年)厄貝沙坦*n=579*聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療(不包括ACEI，AIIRA，CCB)

以使得各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓試驗設(shè)計IDNT絡(luò)活喜*n=567安慰劑組*n=569LewisEJetal.NEnglJMed2001;345:851-60.絡(luò)活喜?為糖尿病腎病患者提供更多心血管保護(hù)TomasBerletal.AnnInternMed.2003;138:542-549.危險降低42%P=0.02IDNT研究:絡(luò)活喜?較安慰劑顯著降低2型糖尿病腎病患者心肌梗死危險42%0123456789安慰劑(n=569)厄貝沙坦

(n=5679)絡(luò)活喜?

(n=567)發(fā)生心肌梗死的患者比例(%)絡(luò)活喜?vs.安慰劑P=0.02(HR=0.58,95%CI0.37-0.92)厄貝沙坦vs.安慰劑P>0.2(HR=0.90,95%CI0.60-1.33)腎功能異常指標(biāo)發(fā)生事件的患者人數(shù)(%)硝苯地平控釋片/安慰劑危險比(95%CI)無 226(1.96)/205(1.79)具備一項 113(2.09)/139(2.45)具備2或3項 54(4.46)/47(4.01)0.51.01.52.0有利于硝苯地平控釋片有利于安慰劑ACTION研究:硝苯地平控釋片未減少腎功能異?；颊叩男难芩劳龊托募」Ｋ繰uilopeLM

etal.JHypertens

2007;25:1711-8.絡(luò)活喜：保護(hù)腎臟來源于高質(zhì)量的降壓作用從關(guān)注診室血壓到全面關(guān)注降壓質(zhì)量診室血壓數(shù)值變化降壓的強度降壓的持久性降壓的平穩(wěn)性中心動脈壓………降壓質(zhì)量絡(luò)活喜?:高質(zhì)量降壓絡(luò)活喜高質(zhì)量降壓:更強效降壓0-5-10-15-20-25-30-11.5-10.5-17.3*-15.2-25.7-27.5*絡(luò)活喜?ALLHAT:賴諾普利VALUE:纈沙坦

ASCOT阿替洛爾組隨訪時間病人數(shù)基線血壓4.9年18102146/84mmHg4.2年15245155/88mmHg5.5年19257164/95mmHgALLHATVALUEASCOT*P<0.0001收縮壓降低幅度(mmHg)對照藥絡(luò)活喜?降壓效果顯著優(yōu)于非洛地平緩釋片H?egholmAetal.JHumHypertens.1995;9(8):611-6.兩種藥物治療8周后的24小時動態(tài)收縮壓下降值-11.6mmHg-16.3mmHg-18-16-14-12-10-8-6-4-20非洛地平緩釋片5-20mg絡(luò)活喜?5-10mg兩組24小時動態(tài)收縮壓下降值mmHgP<0.001N=61N=57絡(luò)活喜與硝苯地平控釋片降壓幅度相當(dāng)多中心、隨機(jī)、平行組研究，222例輕-中度亞洲高血壓患者隨機(jī)接受氨氯地平5-10mg/日或硝苯地平控釋片30-60mg/日治療12周。日間ABPM：6AM-10PM，夜間ABPM：10PM-6AMJournalofHumanHypertension2002;16:805–813.-20.1-11.7-21.8*-12.1**-25-20-15-10-50日間SBP日間DBP氨氯地平(n=97)硝苯地平控釋片(n=104)*p=0,26;**p=0.72*p=0,44;**p=0.3812周后日間及夜間動態(tài)血壓較基線的降低幅度mmHg-20.4-18.3*-11.7-10.2**夜間SBP夜間DBP絡(luò)活喜高質(zhì)量降壓:更持久降壓VALUE研究24小時動態(tài)血壓亞組研究(n=695):絡(luò)活喜?控制服藥后20-24小時血壓,顯著優(yōu)于纈沙坦OleLederballePedersenetal.JournalofHypertension2007,25:707–712*P=0.0392.7mmHg最后4個小時

收縮壓差值達(dá)1611162124給藥后時間(小時)210-1-2-3-4兩組平均收縮壓差值(mmHg)纈沙坦更有效控制血壓絡(luò)活喜?更有效控制血壓絡(luò)活喜高質(zhì)量降壓:更持久降壓絡(luò)活喜有效控制清晨血壓升高速度,優(yōu)于其他CCBC.Macchiaruloetal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.患者隨機(jī)接受硝苯地平控釋片60mgQD(N=20),絡(luò)活喜?10mgQD(N=20),非洛地平緩釋片10mgQD(N=15)治療1098765432硝苯地平控釋片60mgQDN=20絡(luò)活喜?10mgQDN=20非洛地平緩釋片10mgQDN=15治療前治療后*P<0.05*清晨收縮壓上升速度mmHg/h絡(luò)活喜高質(zhì)量降壓:更平穩(wěn)降壓100%患者

T/P比值>50%72%患者

T/P比值>50%硝苯地平控釋片ZannadFetal.AmJHypertens1996;9:633-643.ZanchettiAJournalofHypertension1994;12(Suppl8):S97-S106.硝苯地平控釋片F(xiàn)DA說明書T/P比值：收縮壓：46-91%舒張壓：41-78%不同部位的血壓水平有所不同主動脈肱動脈絡(luò)活喜高質(zhì)量降壓:更好控制中心動脈壓14013513012512011501.02.03.04.05.06.0(年)133.9133.2125.5121.2絡(luò)活喜?組(n=1042)阿替洛爾組(n=1031)外周收縮壓:平均差異(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2中心收縮壓:平均差異(AUC)=4.3(3.3-5.4)mmHg,P<0.0001收縮壓(mmHg)*ASCOT-CAFE研究:2199例來自5個英國ASCOT研究中心的患者,中心動脈壓可評估人群為2073例:絡(luò)活喜為基礎(chǔ)的治療方案組(n=1042)和阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療方案組(n=1031)。隨訪4年。Wi