[19]中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局[12]發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)[21]申請(qǐng)?zhí)?00410024953.8[43]公開(kāi)日2005年12月14日[11]公開(kāi)號(hào)CN1706812A公司鹽的制備方法本發(fā)明以[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-酒石酸衍生物或(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與其他有機(jī)酸形成的鹽為原料，與金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合物反應(yīng)，可得(1R,2S)-(-)-麻黃堿。反應(yīng)原料在還原的過(guò)程中不消旋，還原產(chǎn)物中麻黃堿占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，金屬硼氫化物的利用率較高。寸o◎Zn知識(shí)產(chǎn)權(quán)出版社出版 21.(1R,2S)-(-)-麻黃堿的制備方法，其特征在于包括如下步驟：將還原劑加入含有反應(yīng)原料的溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)，然后采用常規(guī)的方所說(shuō)的反應(yīng)原料包括：[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二苯甲?；剖?、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二對(duì)甲基苯甲?；芶-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二乙酰基酒石酸、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙還原劑為金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的溶劑選自水、C1~C5的醇或水與C1~C5的醇組成的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為一20~35℃。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的金屬硼氫化物選5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的路易斯酸選自6.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，反應(yīng)原料與還原劑的摩爾比為：反應(yīng)原料：還原劑=1:0.5~3。 3(1R,2S)-(-)-麻黃堿或其鹽酸鹽的制備方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及(1R,2S)-(-)-麻黃堿或其鹽酸鹽的制備方法。背景技術(shù)(1R,2S)-(-)-麻黃堿是一種重要的醫(yī)藥產(chǎn)品，臨床上主要用于防治某些低血壓狀態(tài)，特別是椎管麻醉或硬膜外麻醉時(shí)預(yù)防血壓下降；治療鼻粘膜充血腫脹引起的鼻塞；預(yù)防或緩解支氣管哮喘發(fā)作；緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：傳統(tǒng)的麻黃堿的生產(chǎn)方法是萃取法，即提取天然麻黃草中的麻黃堿，但麻黃草是固沙植物，長(zhǎng)期的濫采濫挖導(dǎo)致產(chǎn)草面積和產(chǎn)草量下降，產(chǎn)地沙化日益嚴(yán)重。另一種生產(chǎn)麻黃堿的方法是生物半合成法。以苯甲醛為起始原料，通過(guò)酵母或酵母固定化細(xì)胞來(lái)合成(R)-苯基乙?；状?，再經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化制備(1R,2S)-(-)-麻黃堿。德國(guó)和捷克采用該方法生產(chǎn)，工藝較復(fù)雜。由于化學(xué)合成法不受自然資源的限制，且可據(jù)市場(chǎng)需求變化調(diào)整產(chǎn)量，方法也不太復(fù)雜。為此，化學(xué)合成麻黃成為人們是否關(guān)注的課題。通常以催化氫化或金屬硼氫化物還原α一甲胺基苯丙酮或其鹽酸鹽制備麻黃堿。 4J.Chem.Soc.,2287(19H.Takamatsu以金屬鉑催化還原手性α一甲胺基苯丙酮鹽酸鹽，或以LiAlH?、NaBH?還原手性α—甲胺基苯丙酮(H.Takamatsu,J.Pharm.Soc,上述文獻(xiàn)以催化氫化法或金屬硼氫化物還原α一甲胺基苯丙酮或手性a一甲胺基苯丙酮，其產(chǎn)物中含有較多的偽麻黃堿，可達(dá)25.9%,需加以本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種(1R,2S)-(-)-麻黃堿或其鹽酸鹽的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，滿(mǎn)足醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的需要。本發(fā)明的步驟如下：將還原劑加入含有反應(yīng)原料的溶劑中，在—20~35℃下進(jìn)行還原反應(yīng)。 5反應(yīng)結(jié)束后，可采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集(1R,2S)-(-)-麻黃堿，如可先回收反應(yīng)溶劑，然后加酸分解未反應(yīng)的金屬硼氫化物，并回收有機(jī)酸，然后向酸水層加堿以游離還原產(chǎn)物；或在回收溶劑后先加堿調(diào)體系的pH值至強(qiáng)堿性，此時(shí)有機(jī)酸與堿成鹽，溶于水中，還原產(chǎn)物則游離出。然后以有機(jī)溶劑萃取還原產(chǎn)物，與鹽酸成鹽，濃縮，重結(jié)晶后可得高純度的(1R,2S)-(-)-麻黃堿鹽酸鹽。所說(shuō)的還原劑為金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合基酒石酸、[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二對(duì)甲基苯甲?；剖?、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二間甲基苯甲?；剖?、[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二鄰甲基苯甲?；剖?、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]?·(2R,3R)-(-)-二乙?；剖?、[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙基苯丙酮·苯甲酸、(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮·蘋(píng)果酸及(S)-(-)-a-甲胺基苯所述及的反應(yīng)原料可采用文獻(xiàn)(H.TakamatsuJ.Pharm.Soc.Japan,76,1219(1956))公開(kāi)的方法進(jìn)行制備或采用市售產(chǎn)品；所說(shuō)的溶劑選自水、C1~C5的醇或水與C1~C5的醇組成的混合物；所說(shuō)的金屬硼氫化物選自KBH、NaBH?、Zn(BH?)?、LiBH?或Ca(BH?)?中的一種，所說(shuō)的路易斯酸選自AlCl?、CaCl?或ZnCl?。反應(yīng)原料與還原劑的摩爾比為：反應(yīng)原料：還原劑=1:0.5~3。 6本發(fā)明的方法有如下特點(diǎn)：1.(S)-(-)-α一甲胺基苯丙酮的有機(jī)酸鹽中的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮在還原的過(guò)程中不消旋。研究表明：(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮有機(jī)酸鹽的消旋速度比其游離堿要慢得多。反應(yīng)結(jié)束后，以毛細(xì)管電泳法對(duì)還原粗產(chǎn)物的光學(xué)純度進(jìn)行了分析測(cè)定，麻黃堿的對(duì)映體過(guò)量達(dá)97.2%,表明(S)-(-)-α一甲胺基苯丙酮有機(jī)酸鹽中的(S)-(-)-α一甲胺基苯丙酮在還原的過(guò)程中基本沒(méi)有消旋。2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本法獲得麻黃堿的選擇性增加，產(chǎn)物中麻黃堿占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，其重量含量在92-98%,見(jiàn)表1。如此，在還原結(jié)束后，只需對(duì)還原粗產(chǎn)物的鹽酸鹽重結(jié)晶，便可得到高純度的(1R,2S)-(-)-麻黃堿鹽酸鹽。3.金屬硼氫化物的利用率相當(dāng)高。由于(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮與有機(jī)酸所成的鹽呈中性，所以除羰基被還原外，不另外增加金屬硼氫化物的消耗，基本上達(dá)到硼氫化物的理論利用率；4.游離的α—甲胺基苯丙酮與金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合物于室溫下不反應(yīng)，需加熱至50℃,但在此溫度下，a一甲胺基苯丙酮不穩(wěn)定，收率降低。而(S)-(-)-α一甲胺基苯丙酮有機(jī)酸與金屬硼氫化物或金屬硼氫化物與路易斯酸組成的混合物在室溫附近就可發(fā)生反應(yīng)，減少了副反應(yīng)，提高了還原收率。原料具體實(shí)施方式7實(shí)施例1將20.0g[(S)-(-)-α一甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-(-)-二苯甲?；剖嶂糜?0ml水中，攪拌下緩慢加入0.8gKBH?,反應(yīng)15min。加入濃鹽酸至pH值為2左右，以20ml×3乙酸乙酯萃取水層，濃縮，得(2R,3R)-(-)-二苯甲?；剖?。以30%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)酸水層的pH值至14,有油狀物析出，以甲苯20mlx3萃取，濃縮甲苯層，得(1R,2S)-(-)-麻黃堿和少許(+)一偽麻黃堿。其鹽酸鹽制備如下：以4N鹽酸中和甲苯層至pH值6,分去甲苯，水層濃縮，得白色固體，以水重結(jié)晶，得8.2g(1R,2S)-(-)-麻黃堿鹽酸鹽，mp217.5-218.5℃,[a]p-34.2(c=5.0,H?O),收率：69.5%。實(shí)施例2中，攪拌下緩慢加入0.7gKBH?,反應(yīng)15min。濃縮以回收乙醇，然后加%氫氧化鈉水溶液至pH至10,有油狀物析出，以甲苯20mlx3萃取，濃縮，其鹽酸鹽制備如下：以4N鹽酸中和甲苯層至pH至4,分去甲苯，水層濃縮，得白色固體，以水重結(jié)晶，得12.2g(1R,2S)-(+)-麻黃堿鹽酸鹽，mp217.2-218.6℃,[α]p-34.1?(c=5.0,H?O),收率：75.3%。 8實(shí)施例3~5采用與實(shí)施例1相同的方法，以乙醇為溶劑，分別以20.7g[(S)-(-)-a-甲胺基苯丙酮]·(2R,3R)-(-)-二對(duì)甲基苯甲酰基酒石酸