地址710075陜西省西安市高新路25號瑞欣大廈16D一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法(57)摘要一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，本發(fā)明以苯酚為原料，經(jīng)過醚化后生成三甲基苯氧基硅，再與丙酰氯發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成4'-烷氧基苯丙酮，經(jīng)與溴水反應(yīng)得到2-溴-4'-(三甲基苯氧基硅)丙酮，再經(jīng)還原劑硼氫化鉀或硼氫化鈉的還原，生成4'-(三甲基苯氧基硅)丙烷，再與甲胺類化合物反應(yīng)，得到4'-(三甲基苯氧基硅)-2-氨基甲基-1-丙醇，再21.一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，以苯酚為原料，該方法包含以下步驟：(1)苯酚羥基的保護(hù)(3)溴化(4)還原(5)胺化(6)脫保護(hù)基(7)成鹽。2.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，其特征在于，步驟(1)中甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、四氫吡喃、叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二苯基硅醚中之一；所用溶劑為吡啶、嗎啉和二甲基甲酰胺中之一；0-5℃下滴加保護(hù)劑，室溫反應(yīng)3-5h,減壓濃縮回收溶劑，加入5-10%的碳酸氫鈉溶液，充分?jǐn)嚢?，以等體積的苯、二氯甲烷和三氯甲烷中之一萃取3-5次，苯液用水洗滌至中性，減壓濃縮回收苯溶劑。3.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，其特征在于，步驟(2)中將(1)中產(chǎn)物以三氯甲烷或二氯甲烷溶解，冰鹽浴下加入Lewis催化劑A1Cl?,FeCl?、H?SO4、H?PO?、BF?和HF中之一，將丙酰氯和三氯甲烷混合緩緩加入，升溫至50-60℃下反應(yīng)5-7h,加入5-10%的鹽酸液充分?jǐn)嚢?，以等體積的石油醚萃取，殘余液濃縮，析4.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，其特征在于，步驟(3)中將(2)中產(chǎn)物以苯、二氯甲烷和三氯甲烷中之一溶解，在室溫下緩緩滴加溴水，顏色逐漸變淺后能降溫至0-5℃,繼續(xù)滴加溴水，用堿液吸收釋放出的溴化氫氣體，攪拌反應(yīng)30-60min,用等體積的水萃取3-5次，棄去水液，濃縮苯液。5.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，其特征在于，步驟(4)中將(3)中產(chǎn)物以四氫呋喃溶解，加入硼氫化鉀或硼氫化鈉，攪拌下保持反應(yīng)溫度在0-5℃,用薄層色譜跟蹤反應(yīng)情況，反應(yīng)完成后用少量水猝滅，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾6.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，其特征在于，步驟(5)中將(4)中產(chǎn)物加入20-30%甲胺水溶液，再加入30-60%的氫氧化鈉溶液，加熱至50-60℃,攪拌反應(yīng)1-3h,冷卻至室溫，靜置分層，下層水液再以苯等體積萃取2-3次，合并苯液，濃縮，濃縮液以1:1(v/v)鹽酸酸化至pH4-6,收集酸水液，濃縮成稠膏狀，加入少量乙醇，充7.如權(quán)利要求1所述的一種4;羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，其特征在于，步驟(6)中將(5)中產(chǎn)物加入甲醇或乙醇溶解，冰鹽浴下滴加10-20%的氫氧化鉀溶液，調(diào)節(jié)pH12-14,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-2h,減壓回收溶劑后得到稠膏狀物，再以1:1(v/v)的鹽酸調(diào)節(jié)至中性，以石油醚等體積脫脂3次，殘余液放置，析出沉淀，干燥，以無水乙醇溶解后，加入3-5%活性8.如權(quán)利要求1所述的一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，其特征在于，步驟(7)中將(6)中產(chǎn)物以甲醇溶解，滴加濃鹽酸，直至物沉淀生成為止，過濾，濾餅用去離子水加熱3溶解，接入3-5%活性炭50-60℃脫色30min,熱過濾，減壓濃縮至比重1.15-1.20,放置，結(jié)4一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法技術(shù)領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法。背景技術(shù)[0002]4-羥基鹽酸麻黃堿4-Hydroxyephedrinehydrochloride,CASNo.:7437-54-9,分子式：C??H??NO?·HC1,分子量：217.69,1-(4-羥基苯基)-1-(甲基)-2-(甲基氨基)-乙醇鹽酸鹽熔點(diǎn)：209-210℃,可溶于水，不溶于石油醚、氯仿等有機(jī)溶劑，白色或類白色結(jié)晶性粉末。結(jié)構(gòu)式如下：[0004]4-羥基鹽酸麻黃堿是一種擬交感化合物，通過以下受體產(chǎn)生作用：a1受體，導(dǎo)致動(dòng)脈收縮以及引發(fā)血壓上升，抗休克作用；a2受體，可能會(huì)影響到血壓上升，并且抑制胰島素的分泌；β1受體，導(dǎo)致心跳加快，心臟收縮力加的血管擴(kuò)張，擴(kuò)張氣管和支氣管的作用；β3受體，由身體貯積處快速將脂肪釋出，氧化脂還有軟便的效果，其效果強(qiáng)于辛弗林鹽酸鹽。4-羥基鹽酸麻黃堿的作用機(jī)制可能為：(1)增加脂肪的崩解；(2)促進(jìn)脂肪的燃燒；(3)產(chǎn)生更多能量，以應(yīng)付基礎(chǔ)代謝率的上升；(4)增加可運(yùn)用的燃料，提供給持續(xù)性運(yùn)動(dòng)；(5)幫助并維持肌肉所占比重；(6)抑制飽食中心，減低食欲。4-羥基鹽酸麻黃堿是21世紀(jì)新型興奮劑，無任何副作用和反應(yīng)，廣泛用于食品、飲料等保健行業(yè)?；瘜W(xué)合成4-羥基鹽酸麻黃堿的需求量和價(jià)值將會(huì)倍增，4-羥基鹽酸麻黃堿目前國內(nèi)生產(chǎn)廠家較少，而每年國際需求量較大，且產(chǎn)品市場未得到有效開發(fā)，所以未來幾年市場前景十分看好。[0005]目前，未見國內(nèi)關(guān)于4-羥基鹽酸麻黃堿合成的報(bào)道，本發(fā)明以苯酚為原料，經(jīng)過醚化后生成三甲基苯氧基硅，再與丙酰氯發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成4'-烷氧基苯丙酮，經(jīng)與溴水反應(yīng)得到2-溴-4'-(三甲基苯氧基硅)丙酮，再經(jīng)還原劑硼氫化鉀或硼氫化鈉的還原，生成4'-(三甲基苯氧基硅)丙烷，再與甲胺類化合物反應(yīng)，得到4'-(三甲基苯氧基硅)-2-氨基甲基-1-丙醇，再脫保護(hù)基，與鹽酸成鹽，得到目標(biāo)產(chǎn)物，工藝原料簡單易發(fā)明內(nèi)容[0006]為克服背景技術(shù)中的不足，本發(fā)明旨在提供一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法。[0007]本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：[0008]一種4-羥基鹽酸麻黃堿的合成方法，包括如下步驟：5[0009](1)苯酚羥基的保護(hù)[0011](3)溴化[0012](4)還原[0013](5)胺化[0014](6)脫保護(hù)基[0015](7)成鹽[0016]本發(fā)明的合成路線如下：6[0018]1.苯酚羥基的保護(hù)在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、帶有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圓底燒瓶中加入50g苯酚用200mL吡啶溶解，冰鹽浴下加入咪唑110g,7將三甲氧基硅醚70g和200吡啶混勻，0-5℃加入下滴加至苯酚-吡啶溶液中，升溫至室溫，反應(yīng)3-5h,減壓濃縮回收吡啶溶劑，加入5-10%的碳酸氫鈉溶液，200mL嗎啉，充分?jǐn)嚢?，以等體積的苯萃取3-5次，苯液用水洗滌至中性，減壓濃縮回收苯溶劑，得到無色油狀液體三甲基苯氧基硅。[0019]2.Friedel-Crafts反應(yīng)在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、帶有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圓底燒瓶中加入三甲基苯氧基硅30g,加入100mL三氯甲烷溶解，冰鹽浴下加入無水三氯化鋁65g,將43g丙酰氯和70mL三氯甲烷混合，混合液緩緩加入燒瓶中，升溫至50-60℃下反應(yīng)5-7h,生成黑色液體，加入5-10%的鹽酸液100mL,充分?jǐn)嚢瑁?'-(三甲基苯氧基硅)丙酮。[0020]3.溴化在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、帶有干燥管和回流冷凝管的250mL四口圓底燒瓶中加入2-溴-4'-(三甲基苯氧基硅)丙酮30g及70mL苯，在室溫下緩緩滴加溴水53g,顏色逐漸變淺后能降溫至0-5℃,繼續(xù)滴加溴水，用堿液吸收釋放出的溴化氫氣體，攪拌反應(yīng)30-60min,用等體積的水萃取3-5次，棄去水液，濃縮苯液，得紅棕色油狀物2-溴-4’-(三甲基苯氧基硅)丙酮。[0021]4.還原在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、帶有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圓底燒瓶中加入2-溴-4'-(三甲基苯氧基硅)丙酮50g,以300mL四氫呋喃溶解，加入硼氫化鉀23g,攪拌下保持反應(yīng)溫度在0-5℃,用薄層色譜跟蹤反應(yīng)情況，反應(yīng)完成縮，得到濃縮物，結(jié)晶，得到4’-(三甲基苯氧基硅)丙烷。[0022]5.胺化在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、帶有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圓底燒瓶中加入4'-(三甲基苯氧基硅)丙烷30g和150mL苯液及20-30%甲胺水溶液，再加入30-60%的氫氧化鈉溶液，加熱至50-60℃,攪拌反應(yīng)1-3h,冷卻至室溫，靜置分層，下層水液再以苯等體積萃取2-3次，合并苯液，濃縮，濃縮液以1:1(v/v)鹽酸酸到4'-(三甲基苯氧基硅)-2-氨基甲基-1-丙醇。[0023]6.脫保護(hù)基在裝有機(jī)械攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、帶有干燥管和回流冷凝管的500mL四口圓底燒瓶中加入4'-(三甲基苯氧基硅)-2-氨基甲基-1-丙醇50g,加入300mL乙醇溶解，冰鹽浴下滴加10-20%的氫氧化鉀溶液，調(diào)節(jié)pH12-14,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1-2h,減壓回收乙醇后得到稠膏狀物，再以1:1(v/v)的鹽酸調(diào)節(jié)至中性，以石油醚等體積脫脂3次，殘余液放置，析出沉