2025年大學(xué)《生物信息學(xué)》專業(yè)題庫——基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)的嵌合網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)建模考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡述基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)復(fù)雜性的主要體現(xiàn)，并說明為何需要采用網(wǎng)絡(luò)化的生物信息學(xué)方法來研究這類系統(tǒng)。二、定義圖論中以下術(shù)語：節(jié)點(diǎn)、邊、有向圖、無向圖、稀疏網(wǎng)絡(luò)、密集網(wǎng)絡(luò)。請說明在表示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)，選擇有向圖或無向圖通常取決于什么生物學(xué)假設(shè)？三、給定一個(gè)簡化的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包含三個(gè)節(jié)點(diǎn)A、B、C，以及如下調(diào)控關(guān)系：A激活B，B抑制C，A也直接抑制C。請用文字描述該網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特點(diǎn)（如是否存在反饋回路、節(jié)點(diǎn)連接方式等），并計(jì)算節(jié)點(diǎn)A和節(jié)點(diǎn)C的出度（out-degree）和入度（in-degree）。四、解釋什么是網(wǎng)絡(luò)模塊度（Modularity）。在分析基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)，識(shí)別模塊通常有什么生物學(xué)意義？請列舉至少兩種常用的網(wǎng)絡(luò)模塊識(shí)別算法名稱。五、生物信息學(xué)中構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有哪些主要的數(shù)據(jù)來源？請分別簡述一種來自高通量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的方法，并說明其在應(yīng)用中可能面臨的主要挑戰(zhàn)。六、介數(shù)中心性（BetweennessCentrality）和緊密度（ClosenessCentrality）是兩種常用的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)中心性指標(biāo)。請分別解釋這兩個(gè)指標(biāo)的含義。在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析中，一個(gè)節(jié)點(diǎn)具有高介數(shù)中心性通常意味著什么？一個(gè)節(jié)點(diǎn)具有高緊密度呢？七、什么是時(shí)間序列基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析？與靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析相比，它能夠揭示基因調(diào)控系統(tǒng)哪些額外的信息？請簡要說明時(shí)間序列網(wǎng)絡(luò)分析中一個(gè)常見的挑戰(zhàn)及其可能的解決思路。八、解釋什么是因果推斷（CausalInference）在生物網(wǎng)絡(luò)分析中的應(yīng)用。為什么在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中推斷因果關(guān)系比僅僅發(fā)現(xiàn)相關(guān)性更具挑戰(zhàn)性？請?zhí)峒爸辽僖环N用于推斷基因調(diào)控因果關(guān)系的計(jì)算方法。九、“嵌合網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)”是描述復(fù)雜基因調(diào)控系統(tǒng)的一個(gè)重要概念。請結(jié)合你所學(xué)知識(shí)，闡述基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可能表現(xiàn)出哪些層次的嵌合性？并舉例說明這種嵌合性如何影響我們對(duì)網(wǎng)絡(luò)功能的理解。十、假設(shè)你獲得了一組基因在兩種不同條件（例如，正常與疾病狀態(tài)）下的表達(dá)譜數(shù)據(jù)。請?jiān)O(shè)計(jì)一個(gè)生物信息學(xué)分析流程，用于探究這兩個(gè)條件下核心基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的差異。你的流程應(yīng)至少包含數(shù)據(jù)預(yù)處理、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、差異分析、網(wǎng)絡(luò)對(duì)比等關(guān)鍵步驟，并簡述每一步的主要目的和方法選擇。十一、討論在生物信息學(xué)建模中，模型驗(yàn)證的重要性。對(duì)于一個(gè)構(gòu)建的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，可以采用哪些策略來評(píng)估其質(zhì)量和預(yù)測能力？（請至少列舉三種不同的驗(yàn)證策略）試卷答案一、基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)的復(fù)雜性體現(xiàn)在多層次調(diào)控、時(shí)空特異性、噪聲存在、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)龐大且動(dòng)態(tài)變化等方面。生物信息學(xué)方法通過構(gòu)建和分析網(wǎng)絡(luò)模型，能夠整合多源數(shù)據(jù)，揭示系統(tǒng)中隱藏的規(guī)律和聯(lián)系，處理海量數(shù)據(jù)，模擬系統(tǒng)行為，從而有效應(yīng)對(duì)這種復(fù)雜性。二、節(jié)點(diǎn)是圖中表示對(duì)象的點(diǎn)；邊是連接節(jié)點(diǎn)的線，有向邊有方向，無向邊沒有；有向圖中的邊有方向，無向圖中的邊沒有方向；稀疏網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)數(shù)遠(yuǎn)大于邊數(shù)，密集網(wǎng)絡(luò)中邊數(shù)接近節(jié)點(diǎn)數(shù)的平方。在表示基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)，選擇有向圖通常用于表示調(diào)控作用的方向性（如激活或抑制），而無向圖可能用于表示對(duì)稱性的相互作用或未確定方向的連接。三、該網(wǎng)絡(luò)包含一個(gè)正反饋回路（B抑制C，C又激活B）和一個(gè)負(fù)反饋回路（A抑制C，同時(shí)A激活B）。節(jié)點(diǎn)A的出度為2（連接到B和C），入度為0（沒有其他節(jié)點(diǎn)連接到A）。節(jié)點(diǎn)B的出度為1（連接到C），入度為1（連接自A）。節(jié)點(diǎn)C的出度為0，入度為2（連接自B和A）。四、網(wǎng)絡(luò)模塊度是衡量網(wǎng)絡(luò)分割成模塊好壞的指標(biāo)，模塊內(nèi)部連接緊密而模塊間連接稀疏。識(shí)別模塊有助于發(fā)現(xiàn)功能相關(guān)的基因或調(diào)控因子集合，理解局部調(diào)控機(jī)制。常用的網(wǎng)絡(luò)模塊識(shí)別算法有模塊優(yōu)化算法（如貪婪算法、譜聚類）、基于重疊或嵌套社群的算法等。五、構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的主要數(shù)據(jù)來源包括：高通量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（如ChIP-seq識(shí)別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)、RNA-seq測量基因表達(dá)水平、酵母雙雜交檢測蛋白相互作用）、序列數(shù)據(jù)（如基因注釋、蛋白質(zhì)序列同源性分析預(yù)測調(diào)控關(guān)系）、結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)（如蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物結(jié)構(gòu)）等?；贑hIP-seq數(shù)據(jù)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的方法通常是識(shí)別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的靶基因，并構(gòu)建調(diào)控子（co-regulationnetwork）。主要挑戰(zhàn)包括數(shù)據(jù)噪聲和假陽性/假陰性、解析間接調(diào)控關(guān)系、區(qū)分直接和間接相互作用、高維數(shù)據(jù)的可解釋性等。六、介數(shù)中心性衡量一個(gè)節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)對(duì)最短路徑上的頻率，代表節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)流中的控制或中介能力。緊密度衡量網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)到該節(jié)點(diǎn)的平均最短路徑長度，代表節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的可達(dá)性。在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，高介數(shù)中心性的節(jié)點(diǎn)通常是關(guān)鍵的調(diào)控樞紐或瓶頸，可能對(duì)網(wǎng)絡(luò)整體功能或穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要；高緊密度中心性的節(jié)點(diǎn)位于網(wǎng)絡(luò)的中心位置，信息或信號(hào)可能從中快速傳播到網(wǎng)絡(luò)其他部分。七、時(shí)間序列基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析是研究基因表達(dá)隨時(shí)間變化及其相互調(diào)控關(guān)系的方法。它不僅能揭示靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，還能捕捉動(dòng)態(tài)調(diào)控過程、反饋回路、噪聲特征等信息。主要挑戰(zhàn)在于處理噪聲、區(qū)分真實(shí)動(dòng)態(tài)與測量誤差、確定合適的動(dòng)態(tài)模型、數(shù)據(jù)長度和時(shí)間點(diǎn)選擇等。解決思路可能包括使用更穩(wěn)健的統(tǒng)計(jì)方法、貝葉斯模型、考慮時(shí)間延遲、集成多源數(shù)據(jù)等。八、因果推斷在生物網(wǎng)絡(luò)分析中旨在從觀測數(shù)據(jù)中推斷節(jié)點(diǎn)（變量）間的因果關(guān)系，而不僅僅是相關(guān)性。挑戰(zhàn)在于：相關(guān)性不等于因果性、數(shù)據(jù)中存在噪聲和混雜因素、缺乏干預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)復(fù)雜。用于推斷基因調(diào)控因果關(guān)系的計(jì)算方法有基于格蘭杰因果性的方法、基于時(shí)間序列的算法（如CausalNNet）、基于互信息或相關(guān)性的非參數(shù)方法、基于結(jié)構(gòu)方程模型的貝葉斯推斷等。九、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的嵌合性可能體現(xiàn)在多個(gè)層次：基因調(diào)控層級(jí)（從轉(zhuǎn)錄水平到翻譯、后翻譯修飾）、空間層級(jí)（不同細(xì)胞器或組織中的獨(dú)立網(wǎng)絡(luò)）、時(shí)間層級(jí)（不同發(fā)育階段或生理狀態(tài)的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)）、多組學(xué)層級(jí)（整合基因、蛋白質(zhì)、代謝物等多維度信息）。這種嵌合性使得網(wǎng)絡(luò)功能難以通過單一層次的簡單模型完全理解，需要考慮不同層級(jí)和模塊間的相互作用，形成更整體、立體的網(wǎng)絡(luò)視圖。十、分析流程：1.數(shù)據(jù)預(yù)處理：對(duì)正常與疾病條件下的RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化（如使用TPM或FPKM），進(jìn)行差異表達(dá)分析（如使用DESeq2或edgeR）識(shí)別顯著差異表達(dá)基因（DEGs）。2.網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：基于DEGs構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。方法可選：a)基于表達(dá)相關(guān)性構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)；b)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)庫和motif分析構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；c)使用因果推斷方法直接從表達(dá)數(shù)據(jù)構(gòu)建因果調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。3.差異網(wǎng)絡(luò)分析：比較正常與疾病條件下的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)差異，識(shí)別發(fā)生顯著變化的模塊、關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（如度中心性、介數(shù)中心性變化顯著的節(jié)點(diǎn)）。4.網(wǎng)絡(luò)對(duì)比與解釋：可視化差異網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合生物學(xué)知識(shí)解釋關(guān)鍵差異模塊和節(jié)點(diǎn)的功能意義，提出潛在疾病發(fā)生機(jī)制的調(diào)控變化。十一、模型驗(yàn)證對(duì)于確保生物信息學(xué)模型的可靠性、準(zhǔn)確性和預(yù)測能力至關(guān)重要。驗(yàn)證策略包括：1.內(nèi)部驗(yàn)證：使用交叉驗(yàn)證（如k-fold交叉驗(yàn)證）、Bootstrap重抽樣等方法在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上評(píng)估模型性能。2.獨(dú)立數(shù)據(jù)集驗(yàn)證：使用來自不同實(shí)驗(yàn)、不同批次或