VI冬蟲夏草對身體腎臟疾病的研究進展文獻綜述目錄TOC\o"1-3"\h\u13270前言 246471.糖尿病腎病的進展及發(fā)病機制 224871.1糖尿病腎病的流行病學(xué) 2115621.2糖尿病腎病的病情進展 380281.3糖尿病腎病的發(fā)病機制 45991.3.1遺傳因親 4325431.3.2糖代謝異常 4246481.3.3炎癥反應(yīng) 572282.冬蟲夏草的藥理左右及成分 6225982.1冬蟲夏草的藥理作用 6271082.1.1免疫調(diào)節(jié) 6254782.1.2抗炎 6112952.1.3腎臟保護 7120422.2冬蟲夏草的活性成分 7226772.2.1多糖 7112062.2.2核苷 7201392.2.3甾醇 8114552.2.4氨基酸和多肽 8106623.總結(jié) 827446參考文獻 9摘要糖尿病腎病(DiabeticNephropathy，DN)是糖尿病(DiabeticMelfitus，DM)嚴重并發(fā)癥之一，是DM患者死亡的主要原因。蛋白尿是DN早期的臨床標志，也是加重腎臟損害的重要因素。有報道證實:DN與足細胞損傷密切相關(guān)，相鄰足細胞裂孔隔膜(SlitDiaphragm，SD)上Nephrin和Podocin等多種蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)改變和(或)表達異常與DN蛋白尿產(chǎn)生密切相關(guān)。冬蟲夏草(cordycepssinensis，CS)為我國傳統(tǒng)名貴中藥，屬麥角菌科真菌冬蟲夏草菌，富含氨基酸、多糖、有機酸、多種微量元素、核普、膚類及甾醇醇類等多種化學(xué)成分，可通過調(diào)節(jié)機體免疫功能、調(diào)控腎臟固有細胞增殖及細胞外基質(zhì)合成，調(diào)節(jié)細胞因子及生長因子、拮抗缺血及毒物腎損傷及改善機體代謝等多靶點、多環(huán)節(jié)機制，發(fā)揮減少尿蛋白、改善腎功能及減輕腎臟病理改變等功效。關(guān)鍵字：冬蟲夏草；糖尿病腎??；細胞因子；尿蛋白前言在2010年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的由中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會實施的全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查表明，中國已成為世界上糖尿病人日最多的國家，故其嚴重并發(fā)癥糖尿病腎病(DN)的發(fā)病人數(shù)亦相應(yīng)增加。DN是常見的糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，是終末期腎衰(endstagerenaldisease，ESRD)的主要原因之一，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。DN隨病情進展出現(xiàn)大量蛋白尿，而尿蛋白在系膜區(qū)的聚集可引起系膜細胞損傷、增生和系膜基質(zhì)合成增加，從而促進腎小球硬化;在小管間質(zhì)，蛋白質(zhì)可造成細胞缺氧以及溶酶體活性增加，導(dǎo)致小管細胞損傷并刺激炎癥和疤痕形成，此外，尿蛋白還可直接調(diào)理小管細胞功能，改變其生長特性及其細胞因子和基質(zhì)蛋白表型表達，誘導(dǎo)纖維化過程[1]。鑒于足細胞損傷及其相關(guān)蛋白表達變化在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，積極尋找對足細胞病變有保護和修復(fù)作用的藥物對糖尿病腎病的治療具有重要意義。目前用于治療足細胞損傷的藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素受體阻斷劑、抗氧化制劑、他汀類藥物等，而中藥治療足細胞損傷特別是糖尿病腎病的足細胞損傷的研究較少。冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌，富含氨基酸、多糖、有機酸、多種微量元素、核普、膚類及昌醇類等多種化學(xué)成分，具有“陰陽同調(diào)、肺腎雙補”、“補而不峻”、“滋而不膩”等藥效特點。多項動物實驗及臨床觀察表明，冬蟲夏草及其制劑可通過降血糖、降血壓、調(diào)節(jié)血脂、減少腎細胞凋亡、拮抗腎組織纖維化等機制對DN發(fā)揮治療作用，但CS是否可改善DN腎小球足細胞病變，目前尚無確切資料證實。同時，雷公藤作為我國傳統(tǒng)中草藥，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗菌、殺蟲及抗生殖作用，目前已廣泛應(yīng)用于臨床[2]。1.糖尿病腎病的進展及發(fā)病機制1.1糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由于機體無法分泌產(chǎn)生足夠的胰島素或不能有效的使用胰島素而導(dǎo)致血糖升高的一種慢性疾病。城市化進程的加快、高熱量的飲食方式和日益久坐的生活方式導(dǎo)致了前所未有的糖尿病發(fā)病率[3]。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2019年全球成人糖尿病患病人數(shù)約為4.63億，發(fā)病率高達9.3%，其中我國成人糖尿病患病人數(shù)為1.16億，高居全球首位。糖尿病的致死率也同樣不容忽視，2019年約有420萬成人死于糖尿病及其并發(fā)癥，占全球死亡總數(shù)的11.3%。糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，在糖尿病患者中的發(fā)生率為25%}400l0[2]oDN是糖尿病患者死亡的主要原因之一，也是終末期腎病(end-stagerenaldisease，ESRD)的首要導(dǎo)致原因。據(jù)調(diào)查，80%以上的終末期腎病是由糖尿病、高血壓或兩者共同造成的。更為嚴峻的是，糖尿病腎病的患病率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，在我國自2015年起，糖尿病相關(guān)的腎病己經(jīng)取代腎小球腎炎相關(guān)的腎病，成為最常見的慢性腎病[#]。糖尿病腎病所帶來的腎功能減退不僅會降低患者的預(yù)期壽命，還會增加各種心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，嚴重危害國民健康[4]。1.2糖尿病腎病的病情進展糖尿病腎病是一種慢性疾病，發(fā)病初期癥狀并不明顯，當(dāng)病情進展到一定程度之后則會表現(xiàn)出以持續(xù)性的蛋白尿和進行性的腎小球濾過率下降為主的臨床特征。在臨床診斷過程中，通常需要將尿微量白蛋白等生化指標的變化結(jié)合腎臟活檢的病理檢查來確診[5]。根據(jù)1型糖尿病患者的病理和生理變化，Mogensen將糖尿病腎病分為5期，這種分期在一定程度上也適用于2型糖尿病患者。DNI期，腎小球高濾過期:這段時期以腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate，GFR)升高和腎臟肥大為主要特點，尿白蛋白排泄率(urinaryalbuminexcretionrates，UAER)正常，尚未出現(xiàn)病理組織的變化，在控制血糖后癥狀能夠得到緩解。DNII期，正常白蛋白尿期:GFR正常或升高，患者在靜息狀態(tài)時UAER正常，應(yīng)激狀態(tài)(如劇烈運動后)可升高;腎小球基底膜(glomerularbasementmembrane，GBM)增厚，系膜基質(zhì)增加。DNIII期，早期糖尿病腎病期，又被稱為微量白蛋白尿期:UAER升高，出現(xiàn)持續(xù)性的微量白蛋白尿，GFR正常，血壓升高;腎小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加的癥狀更加明顯，并出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變和小動脈玻璃樣變。DNIV期，臨床糖尿病腎病期:持續(xù)性的大量白蛋白尿，GFR降低，血壓明顯升高，約有30%的患者出現(xiàn)腎病綜合征(大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高血脂癥);腎組織出現(xiàn)典型的腎小球彌漫性或結(jié)節(jié)性硬化，腎小管間質(zhì)纖維化以及早期動脈粥樣硬化。DNV期，腎功能衰竭期:GFR進行性下降，尿蛋白量增加或因腎小球嚴重受損而減少，伴隨有嚴重的高血壓和尿毒癥;腎小球大量硬化，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化。1.3糖尿病腎病的發(fā)病機制1.3.1遺傳因親遺傳因素在DN的發(fā)病及進展過程中起重要作用。1989年SeaquistER等人進行了一項具有里程碑意義的研究，發(fā)現(xiàn)具有腎臟病家族史的患者更容易引發(fā)糖尿病腎病，證實了糖尿病腎病的遺傳傾向。有研究者發(fā)現(xiàn)有DN同胞的糖尿病患者患糖尿病腎病的風(fēng)險是無DN同胞的糖尿病患者的2倍以上。糖尿病腎病的易感基因開始引起越來越多的科研工作者的關(guān)注[6]。全基因組關(guān)聯(lián)和meta分析發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病的發(fā)病與多種基因存在相關(guān)性，如AF4/FMR2family，member3基因、cytochromecoxidasesubunitVIapolypeptide1基因、engulfmentandcellmotility1基因、erythropoietin基因等。糖尿病腎病的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素雙重作用造成的，在基因水平研究糖尿病腎病的發(fā)病機制，對易感人群的發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)具有重要意義。1.3.2糖代謝異常糖基化終端產(chǎn)物(advancedglycationendproducts，AGES)oAGEs是還原性糖與蛋白質(zhì)、脂類和核酸的游離氨基通過非酶的美拉德反應(yīng)相互作用形成的一類大分子物質(zhì)，糖尿病患者血清和組織中AGEs水平顯著增加。腎臟中AGES的積累會改變基質(zhì)一基質(zhì)和細胞一基質(zhì)的相互作用，增加血管對白蛋白的通透性，抑制細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)的降解，促進基底膜增厚和系膜擴張，加速糖尿病腎病的進展[7]。蛋白激酶CCproteinkinaseC，PKC)通路的激活。糖尿病狀態(tài)下，二酞苷油(diacylglycerol，DAG)水平升高，激活DAG-PKC通路，使轉(zhuǎn)化生長因子1(transforminggrowthfactor-p1，TGF-p1)和結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor，CTGF)表達增加，活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)合成增加，導(dǎo)致腎臟基底膜增厚和細胞外基質(zhì)擴張、腎臟毛細血管通透性增加，促進腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[8]。多元醇途徑的激活。在高葡萄糖環(huán)境下，多元醇途徑被激活，大量過剩的葡萄糖通過醛糖還原酶轉(zhuǎn)化為山梨醇，再經(jīng)由山梨糖醇脫氫酶轉(zhuǎn)化為果糖。這一過程會氧化還原型煙酞胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，還原NAD+，破壞NADH和NAD+的平衡，導(dǎo)致細胞氧化還原和滲透壓的改變，使細胞損傷，促進糖尿病腎病的發(fā)展。1.3.3炎癥反應(yīng)越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)是糖尿病患者動脈粥樣硬化和微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。糖尿病患者血漿中各種炎癥因子和促炎因子的濃度顯著升高，并且這些炎癥相關(guān)因子的含量隨著糖尿病腎病病情的加重而增加。在實驗性糖尿病腎病中，抑制炎癥因子向腎臟部位的募集能夠有效的保護腎臟。這些發(fā)現(xiàn)說明炎癥反應(yīng)介導(dǎo)了糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。參與糖尿病腎病的炎癥因子有腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactora，TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1，細胞間茹附分-1、血管細胞茹附分子-1、白介素1、白介素6、白介素18等。它們會促進活性氧的產(chǎn)生，增加內(nèi)皮細胞通透性，誘導(dǎo)細胞損傷和細胞凋亡，促進白細胞一內(nèi)皮粘附，促進腎小球系膜增生、腎小球肥大，加速細胞外基質(zhì)的積聚，損害腎臟的結(jié)構(gòu)和功能[9]。圖1糖尿病腎病的發(fā)病機制2.冬蟲夏草的藥理左右及成分2.1冬蟲夏草的藥理作用2.1.1免疫調(diào)節(jié)近年來，研究者們對冬蟲夏草的提取物和分離產(chǎn)物的免疫調(diào)節(jié)作用進行了大量研究。冬蟲夏草菌絲體提取物能夠增強巨噬細胞的吞噬作用，促進IL-1，IL-10，TNF-α等細胞因子的釋放〔25]。體內(nèi)實驗表明，冬蟲夏草及其提取物能夠增加免疫低下小鼠的碳廓清指數(shù)，提高小鼠巨噬細胞的吞噬能力和淋巴細胞的增殖能力，恢復(fù)IL-2、IL-10、干擾素，TNF-α等細胞因子水平，從而改善小鼠的免疫功能。冬蟲夏草中被發(fā)現(xiàn)具有免疫調(diào)節(jié)作用的成分有多糖、蟲草素和脫氧核糖核酸。2.1.2抗炎多項研究表明，冬蟲夏草提取物具有明顯的抗炎活性。在LPS刺激的RAW264.7巨噬細胞中，冬蟲夏草提取物能夠抑制NO的釋放，降低誘導(dǎo)型NO合酶、環(huán)氧合酶2和TNF-α的合成好分泌。HanES等人發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草提取物能夠通過下調(diào)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和表達，較少炎性細胞浸潤，在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠急性結(jié)腸炎中發(fā)揮抗炎活性。LiuZ等人對缺血再灌注損傷的大鼠進行冬蟲夏草提取物給藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草提取物可以調(diào)節(jié)NF-kB.IL-1β、iNOS，TNF-α，COX-2，ICAM-1和多形核細胞水平，阻斷炎癥相關(guān)事件，對缺血再灌注引起的腦損傷發(fā)揮保護作用[10]。2.1.3腎臟保護冬蟲夏草對多種因素引起的腎損傷均表現(xiàn)出明顯的保護作用。對慢性腎病患者給予冬蟲夏草治療后發(fā)現(xiàn)，冬蟲夏草能夠降低患者血清苷油三脂、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平來改善脂質(zhì)分布，并通過影響氧化應(yīng)激，保護慢性腎病患者的腎臟在糖尿病動物模型中，冬蟲夏草給藥治療能夠使血清總膽固醇、苷油三酸酷、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇正常化，改善血清肌配、血尿素氮、尿白蛋白、腎肺重比等腎功能指標，并抑制腎組織膠原沉積，表現(xiàn)出有效的腎臟保護作用。對膜性腎小球性腎炎大鼠進行冬蟲夏草提取物治療有效保護了大鼠免受膜性腎小球腎炎的侵害，大鼠的尿白蛋白、血清總膽固醇、血清苷油三酸酷、血尿素氮和血清肌醉水平明顯降低，谷膚苷膚過氧化物酶和超氧化物歧化酶水平顯著改善，’腎臟的組織結(jié)構(gòu)損傷也得以恢復(fù)。冬蟲夏草在腎移植、腎阻塞、腎缺血再灌注等因素造成的腎損傷中也表現(xiàn)出明顯的恢復(fù)作用[11]。2.2冬蟲夏草的活性成分2.2.1多糖多糖是冬蟲夏草中含量最豐富的生物活性成分之一，一般從子實體、菌絲體和發(fā)酵菌液中分離得到，具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤、延緩衰老等多種功效。根據(jù)在真菌細胞中的位置不同，蟲草多糖可以分為胞內(nèi)多糖和胞外多糖。真菌多糖的結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，即使是同一原料中提取得到的多糖也可能具有不同的結(jié)構(gòu)或表現(xiàn)出不同的生物活性[12]。2.2.2核苷核苷類成分是冬蟲夏草中重要的活性組分，己被用于冬蟲夏草的質(zhì)量控制。冬蟲夏草中發(fā)現(xiàn)的核普類成分有蟲草素、鳥苷、尿苷、腺苷、肌苷、腺嘿吟、鳥嘿吟、黃嘿吟、單磷酸鳥普、單磷酸尿苷、單磷酸腺普等三十余種核苷、核苷堿基和核苷酸。蟲草素是研究最多的核苷類成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、修復(fù)損傷等多種藥理作用。尿苷、鳥苷、腺苷、肌苷、胞嚓咤等成分也被發(fā)現(xiàn)具有一定的生物活性[13]。2.2.3甾醇目前，冬蟲夏草中發(fā)現(xiàn)的甾醇類化合物有麥角甾醇、麥角甾醇衍生物、膽甾醇、谷甾醇、H1一等。其中，麥角甾醇是真菌特有的甾醇，也是維生素D2的重要來源，具有抗氧化、改善器官損傷、抗腫瘤、降血糖等藥理作用。麥角甾醇過氧化物也具有良好的生物活性，能夠抑菌、抗腫瘤、抗炎、抗動脈粥樣硬化以及抗纖維化[14]。2.2.4氨基酸和多肽冬蟲夏草中含有豐富的氨基酸，包括8種人體必須的氨基酸(賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、擷氨酸、亮氨酸和異亮氨酸)、1種嬰兒必須的氨基酸(組氨酸)以及十幾種其它的游離氨基酸(甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸、瞇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)。冬蟲夏草中發(fā)現(xiàn)的多膚類物質(zhì)有cordymin，cordycedipeptideA，cordyceamidesA，cordyceatnidesB等。其中研究較多的是cordymin，具有抗真菌以及消炎鎮(zhèn)痛等活性[15]。3.總結(jié)中藥在我國具有悠久的歷史，各種中藥及其提取物對糖尿病腎病的治療作用己有較多的研究，對中藥發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機制的探索成為當(dāng)前研究的熱點。冬蟲夏草是一味具有補肺益腎效果的傳統(tǒng)中藥，而通過發(fā)酵工藝制備的人工蟲草彌補了野生蟲草產(chǎn)量的嚴重短缺，這些野生和人工蟲草己被廣泛用于包括糖尿病腎病在內(nèi)的各類腎臟疾病的治療，并取得了良好的臨床效果。目前對冬蟲夏草治療糖尿病腎病的活性組分、作用機制和藥用制劑的研究仍然處于起步階段。多數(shù)研究僅停留在冬蟲夏草菌粉及其粗提物治療糖尿病腎病的研究上，而市場上的蟲草制劑也僅是填充有蟲草粉末的簡單膠囊劑。盡管有關(guān)蟲草多糖的少量研究見諸報端，但是仍然缺乏對冬蟲夏草治療糖尿病腎病的具體活性組分、作用機制和高端制劑的系統(tǒng)性研究。

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