第一章 生物技術(shù)制藥概述

人類現(xiàn)有的2035類，18000種疾病都直接或間接與基因有關(guān)。

單基因疾病；

多基因疾?。?/p>

獲得性基因疾病。第一章 生物制藥概論

概述；

生物技術(shù)及其在制藥行業(yè)中的應(yīng)用；

生物制藥的發(fā)展歷程

；

生物制藥行業(yè)的認(rèn)證體系；

生物制藥的現(xiàn)狀與展望。第一節(jié) 概述

生物技術(shù)的概念和發(fā)展史（生物工藝學(xué)）；

生物制藥的相關(guān)概念：

生物技術(shù)制藥（biotechnologicalpharmaceutics）；

生物技術(shù)藥物（biotechnological

drugs,biotechnology

medicine）；

生物藥物（biological

medicine）。生物技術(shù)制藥的概念

生物技術(shù)制藥：采用現(xiàn)代生物技術(shù)人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動物生產(chǎn)所需要的醫(yī)藥產(chǎn)品；

生物技術(shù)制藥：是以生物體和生物反應(yīng)過程為基礎(chǔ)，依賴于生物機(jī)體或細(xì)胞的生長繁殖及其代謝過程，利用工程學(xué)原理和方法對實(shí)驗(yàn)室所取得的藥物研究成果進(jìn)行開發(fā)放大，在反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行生物反應(yīng)合成過程，進(jìn)而生產(chǎn)制造出商品化藥物。生物技術(shù)藥物

生物技術(shù)藥物

(biotechnologymedicine)：一般是指采用DNA重組技術(shù)或其它生物新技術(shù)研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物。

中的學(xué)術(shù)定義中可搜索到一些其它定義。生物藥物的概念

生物藥物（biological

medicine）：包括生物技術(shù)藥物、天然生化藥物、微生物藥物、海洋藥物和生物制品在內(nèi)的一類藥物。

生物藥物：是指運(yùn)用生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果，從生物體、生物組織、細(xì)胞體液等，綜合利用物理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)等學(xué)科的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品。（熊宗貴課本第一版的定義P19）

初級和次級代謝產(chǎn)物，生物體或生物體的一部分。生物技術(shù)藥物和生物藥物的關(guān)系

一種觀點(diǎn)認(rèn)為生物技術(shù)藥物包含在生物藥物之中，即生物藥物范圍更大（王旻主編．生物制藥技術(shù)

，本教材）；

另一種觀點(diǎn)認(rèn)為生物技術(shù)藥物的范疇更大。觀點(diǎn)一生物藥物天然生物藥物生物制品生物技術(shù)藥物預(yù)防用制品診斷用制品治療用制品基因重組藥物基因藥物微生物藥物及海洋藥物觀點(diǎn)二第二節(jié) 生物技術(shù)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用

生物技術(shù)制藥的特征；

生物技術(shù)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用。生物技術(shù)制藥的特征

高技術(shù)：高知識層次的人才+高新的技術(shù)手段；

高投入：新產(chǎn)品的研發(fā)+廠房+儀器設(shè)備，一個(gè)產(chǎn)品的投資一般是1億~3億美元；

長周期：開發(fā)一種新藥，一般需要8~10年；

高風(fēng)險(xiǎn)：成功率僅有5%~10%；

高收益：一種新生物藥品一般上市后2~3年即可收回投資，利潤高達(dá)10倍以上。生物技術(shù)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用

生物技術(shù)最早應(yīng)用、最快應(yīng)用的領(lǐng)域，最為活躍；在市場上的銷售額很高。

生物技術(shù)在制藥行業(yè)的應(yīng)用（具體內(nèi)容在生物制藥的發(fā)展史中講）：

基因工程制藥

細(xì)胞工程制藥

酶工程制藥

發(fā)酵工程制藥。生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的“排頭兵”——生物制藥

生物制藥已經(jīng)成為朝陽產(chǎn)業(yè)中的“朝陽”，突出表現(xiàn)在：

國際上生物技術(shù)領(lǐng)域已取得的研究成果中60%以上是醫(yī)藥領(lǐng)域的；

各國對生物技術(shù)的投資80%以上集中在醫(yī)學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域；

生物技術(shù)研究開發(fā)的60-80%的力量主要集中在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域；

總銷售額超過10億美元的生物技術(shù)產(chǎn)品主要為醫(yī)藥生物制品；

美國1300多家生物技術(shù)公司的60%以上，歐洲800多家生物技術(shù)公司中近80%集中在醫(yī)藥領(lǐng)域；

生物制藥市場資本總額達(dá)3500億美元，主要生物技術(shù)藥品有紅細(xì)胞生成素、胰島素、干擾素等，年銷售額均在10億美元左右。

美國生物技術(shù)制藥形成規(guī)?；墓居蠥mgen、Biogen、Chiron、Schering-Plough、Eli

Lilly、Merker、Genentech、Hoffman-La

Roche、Smith

KlineBeecham、Genzyme、Ortho

Biotech等20余家公司，其中Genentech、Amgen、Biogen、Chiron和Genzyme的銷售額在名列前茅。當(dāng)前正在研制的1000多種新藥分布主治病癥生物新藥數(shù)量癌癥400來種阿爾茨海默癥26種心臟病、心肌梗塞、AIDS和精神病100多種糖尿病25種關(guān)節(jié)炎19種帕金毒氏病16種骨質(zhì)疏松癥14種兒童治療使用200多種當(dāng)前全球生物技術(shù)藥品分布北美63%歐洲25%日本7%

其他5%當(dāng)前全球生物技術(shù)藥品品種分布其他37%美國45%歐洲28%我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

1986年啟動“863”高技術(shù)研究計(jì)劃，確立生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)為優(yōu)先發(fā)展和扶持重點(diǎn)；

“973”項(xiàng)目；

醫(yī)藥生物技術(shù)是我國生物技術(shù)發(fā)展的三大發(fā)展重點(diǎn)之一；

基因工程制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，基因工程藥物與疫苗的銷售額1996年2.2億元，2000年則高達(dá)22.8億元，平均每年增長79.42%。18303003002001000億元1990 1997 2005年中國生物技術(shù)藥品市場情況482512050億元1999

2000

2005年1999-2005年中國生物制藥行業(yè)利潤情況第三節(jié) 生物制藥的發(fā)展史

制藥工業(yè)

(pharmaceutical

industry)的歷史大約只有70多年，但發(fā)展很快。

目前全世界制藥企業(yè)超過10000家，生產(chǎn)制造5000多種藥物，其中約100家為跨國公司。

現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展可追溯到20世紀(jì)初，那時(shí)候只有4種藥物:洋地黃，奎寧，吐根屬植物提取物

(活性成分為生物堿)，水銀。生物制藥發(fā)展的幾個(gè)階段

天然生物材料的提取制藥；

傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥；

酶工程技術(shù)制藥；

動物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥；

植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)與植物生物反應(yīng)器制藥；

抗體工程技術(shù)制藥；

基因工程技術(shù)制藥。所有的階段不是截然分開的3.1天然生物材料的提取制藥

《本草綱目》和《中國藥用動物志》；

早期的生物藥物是來自動物臟器和血液，即臟器制劑

，是驗(yàn)方產(chǎn)物；

如以豬四肢骨為原料制造的骨制劑、以牛羊眼為原料制造的眼制劑、以垂體前葉和腎上腺皮質(zhì)提取物為原料的腺體制劑等；

目前：如SOD等。3.2傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥

兩個(gè)事件的推動：

1928年青霉素的發(fā)現(xiàn)，

1940年提取及療效的證明。

抗生素；

氨基酸；

維生素；

應(yīng)用基因工程技術(shù)改良菌種和改進(jìn)生產(chǎn)工藝。3.3

酶工程技術(shù)制藥

酶工程

(enzyme

engineering)：酶學(xué)和工程學(xué)結(jié)合滲透，以應(yīng)用為目的。

在制藥工業(yè)上的應(yīng)用主要有以下4種：

制備手性藥物；

生物轉(zhuǎn)化：給已有藥物添加基團(tuán)，增加藥效和功能；

固定化；

酶抑制劑是低分子物質(zhì)，低毒，是藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。（如阿卡波糖－降血糖，洛伐他?。的懝檀迹槭裁?？3.4

動物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥

動物細(xì)胞培養(yǎng)

(animal

cell

culture)：從動物體中分離出組織和細(xì)胞，離體條件，人工培養(yǎng)基上培養(yǎng)；

動物細(xì)胞培養(yǎng)：細(xì)胞，產(chǎn)物（原有，基因工程方法得到）；

單克隆抗體。

用動物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)的藥物有:

病毒疫苗;

細(xì)胞因子；

生長因子；

酶類；

激素類。

用動物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)可以生產(chǎn)腫瘤特異抗原，如癌胚抗原；單克隆抗體；腸毒素等。3.5植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)與植物生物反應(yīng)器制藥

植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥；

轉(zhuǎn)基因植物生物反應(yīng)器制藥：植物生物反應(yīng)器已成功表達(dá)單克隆抗體(植物抗體)、疫苗和動物蛋白等藥物

(見下頁表)。3.6抗體工程技術(shù)制藥

3.6.1多克隆抗體制藥；

3.6.2單克隆抗體制藥；

3.6.3

3.6.3抗體工程制藥；基因抗體。3.7基因工程技術(shù)制藥

基因工程藥物品種的開發(fā)；

基因工程疫苗：致病微生物抗原蛋白的基因；

基因工程抗體；

基因診斷（探測基因的存在，分析基因的類型和缺陷及表達(dá)功能）與基因治療（正?；?qū)牖罴?xì)胞，影響基因表達(dá)）；

應(yīng)用基因工程技術(shù)建立新藥的篩選模型；

應(yīng)用基因工程技術(shù)改良菌種，產(chǎn)生新的微生物藥物；

改進(jìn)藥物生產(chǎn)工藝；

轉(zhuǎn)基因動、植物生產(chǎn)蛋白類藥物。第四節(jié) 生物制藥行業(yè)的認(rèn)證體系

認(rèn)證機(jī)構(gòu)；

認(rèn)證體系。認(rèn)證機(jī)構(gòu)

世界衛(wèi)生組織WHO（World

HealthOrganization）；

中國：國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA（StateFoodandDrug

Administration）；

美國

：食品藥品管理局FDA

(Food

and

DrugAdministration)；

歐盟

：歐洲藥物評審組織EMEA (TheEuropeanAgencyfortheEvaluation

ofMedicinal

Products)認(rèn)證體系

GMP認(rèn)證

Good

Manufacturing

Procedure或Practice

中文的意思是“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”。GMP

是一種特別注重在生產(chǎn)過程中實(shí)施對產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度；

是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。GMP

第一章總則

；

第二章機(jī)構(gòu)與人員

；

第三章廠房與設(shè)施；

第四章設(shè)

備；

第五章物

料；

第六章衛(wèi)生

；

第七章驗(yàn)證

；GMP

第八章

第九章

第十章文件

；生產(chǎn)管理

；質(zhì)量管理

；

第十一章

第十二章

第十三章

第十四章產(chǎn)品銷售與收回

；投訴與不良反應(yīng)報(bào)告

；自檢

；附則

。第五節(jié) 生物制藥的現(xiàn)狀與展望

簡介＋自學(xué)；

查閱相關(guān)的資料（期刊、網(wǎng)絡(luò)）。

生物谷（有專門的“生物醫(yī)藥”欄目），生物通，Bio816，丁香園（有醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫專欄），松青生物，基因庫，生物秀（需注冊），生物導(dǎo)航網(wǎng)，生物操作專門網(wǎng)。中國十大生物醫(yī)藥網(wǎng)站。

蘇州、合肥生物醫(yī)藥工業(yè)園區(qū)。醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展望

利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因，開發(fā)新型藥劑；

新型疫苗的研制；

基因工程活性肽的生產(chǎn)；

其他醫(yī)藥業(yè)將得到不斷改造和發(fā)展。

中國農(nóng)大李寧院士以乳腺作為生物反應(yīng)器，通過轉(zhuǎn)基因獲得α抗胰蛋白酶基因的轉(zhuǎn)基因羊

（資助1.2億）。生物藥物簡介

生物藥物的來源、特性、分類與制備；

不同來源的生物藥物簡介；

不同化學(xué)本質(zhì)的生物藥物簡介；

生物藥物的質(zhì)量控制及評價(jià)；

新藥評價(jià)程序；

生物藥物的不同生產(chǎn)方法簡介。生物藥物的來源、特性、分類與制備

生物藥物的特性；

生物藥物的分類。生物藥物的特性

分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜；

種屬特異性與組織特異性；

免疫原性；

量微而活性強(qiáng)，針對性強(qiáng)；

不穩(wěn)定（藥物的穩(wěn)定性、基因和生產(chǎn)）；

體內(nèi)半衰期短；

受體效應(yīng)；

多效性和網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)。生物藥物的分類

生物藥物的分類方法有多種，任何一種方法都有其不足之處，通常是幾種方法并用。按原料來源結(jié)合制造方法進(jìn)行分類，更有利于說明藥物制造技術(shù)的工藝特點(diǎn)。

按化學(xué)本質(zhì)；

按來源；

按用途。生物藥物按藥物化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特性分類氨基酸及其衍生物類藥物多肽和蛋白質(zhì)類藥物酶類藥物核酸及其降解物和衍生物類藥物糖類藥物脂類藥物維生素及輔酶類細(xì)胞生長因子生物制品

細(xì)胞生長因子：人類或動物各類細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的因子。如干擾素、白細(xì)胞介素（IL），紅細(xì)胞生成素（EPO）等；

生物制品：從微生物、原蟲、動物或人體材料直接制備或用現(xiàn)代生物技術(shù)、化學(xué)方法制成作為預(yù)防、治療、診斷特定傳染病或其他疾病的制劑。生物藥物人體（

組織）來源動物來源植物來源按原料來源分類海洋來源微生物來源生物藥物治療藥物預(yù)防藥物診斷藥物按生理功能和用途分類按生理功能和用途分類

治療藥物；

預(yù)防藥物：有菌苗、疫苗、類毒素等；

診斷藥物：速度快、靈敏度高、特異性強(qiáng)；

其他生物醫(yī)藥用品：如生化試劑、保健品醫(yī)用材料等。不同來源的生物藥物簡介

人體來源的藥物

動物來源的藥物

植物來源的藥物

海洋生物藥物

微生物來源的藥物（在微生物制藥一部分介紹）一 人體來源的藥物

特點(diǎn)；

種類與用途；

研究前景。（一） 人體來源藥物的特點(diǎn)

安全性好

；

效價(jià)高，療效可靠

；

穩(wěn)定性好

。（二） 人體來源藥物的種類與用途細(xì)胞因子人類來

源的其他

原料的利用：胎盤，

人尿人體液

細(xì)胞中的

活性物質(zhì)人血液

成分制品人體激素

血漿人體來源藥物的種類1

人血液成分制品人血液成分制品紅細(xì)胞

白細(xì)胞

血小板

新鮮冰凍制劑 濃縮液 制劑 血漿單用物理方法從全血中制備（如離心、過濾）壓積紅細(xì)胞少含白細(xì)胞的壓積紅細(xì)胞冰凍貯藏紅細(xì)胞，、血液成分制品功能紅細(xì)胞壓積紅細(xì)胞心臟病、慢性腎病和肝病患者補(bǔ)充血紅蛋白冰凍貯藏紅細(xì)胞腎臟移植患者少含白細(xì)胞的壓積紅細(xì)胞需要輸血的慢性病人白細(xì)胞濃縮液IFN的重要原料

，腫瘤病人處于骨髓細(xì)胞抑制期間遭受感染且抗菌素治療無效時(shí)采用血小板制劑腫瘤因治療而導(dǎo)致的骨髓抑制癥再生障礙性貧血新鮮冰凍血漿先無性或獲得性凝血因子缺乏癥免疫球蛋白缺乏癥等2

血漿血漿中有不同生理功能的幾種主要成分轉(zhuǎn)輸?shù)鞍最悾涸谘貉h(huán)中對機(jī)體的營養(yǎng)物質(zhì)、代激產(chǎn)物、激素、藥物等進(jìn)行轉(zhuǎn)輸?shù)囊活愌獫{蛋白免疫球蛋白凝血系統(tǒng)蛋白：維持正常凝血機(jī)制、保護(hù)血管滲透補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白：機(jī)體主要防御體系之一蛋白酶抑制物類：維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定3

細(xì)胞因子

特點(diǎn)與生理作用：對效應(yīng)細(xì)胞的生長、增殖和分化調(diào)控。

化學(xué)本質(zhì)：蛋白質(zhì)和多肽；

肝細(xì)胞生長刺激因子（HEGF）：肝部分切除后的肝組織再生劑；

細(xì)胞生長抑制因子：抗癌新藥研發(fā)。二 動物來源的藥物

動物來源藥物的特點(diǎn)；

動物來源藥物的種類與用途。（一） 動物來源藥物的特點(diǎn)

原料來源豐富：

動物原料：牛、豬、羊等的器官、組織、腺體、血液，毛角等；其次是各種小動物。

要重視安全性：

種屬差異較大，因此活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)也有一定的差異。特別是蛋白質(zhì)類藥物。（二） 動物來源藥物的種類與用途動物細(xì)胞因子動物脂類藥物動物糖類藥物動物核酸類藥物動物酶與輔酶類藥物動物多肽與蛋白類藥物動物來源藥物的種類1

動物多肽與蛋白類藥物種類主要多肽藥物主要蛋白質(zhì)類藥物多肽激素多肽類細(xì)胞因子蛋白質(zhì)激素血漿蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)類細(xì)胞因子粘蛋白膠原蛋白等舉例垂體多如腦氨垂體蛋白蛋白脊髓生主要品明膠、肽激素肽、蛇白質(zhì)激、免疫長因種有胃阿膠、下丘腦激素毒，胎盤提取素；促性腺激球蛋白等子，骨形成蛋膜素、硫酸糖氧化聚合明膠甲狀腺物、脾素等白肽、內(nèi)等激素；胰島激素；胃腸道激水解物、肝水解物、抗在因子、血型物質(zhì)A和B素；胸腺激素癌肽等2

動物酶與輔酶類藥物種類舉例促消化酶類胰酶，淀粉酶，蛋白酶，脂肪酶等消炎酶類蛋白酶對消炎有效,溶菌酶治療心腦血管疾病的相關(guān)酶纖溶酶：防止血栓的形成和消除已形成血栓的最有效的酶.主要纖溶酶、尿激酶、蚓激酶、鏈激酶、凝血酶抗腫瘤的酶L一門冬酰胺酶是一種抗白血病藥物與電子傳遞有關(guān)的治療酶如細(xì)胞色素c、SOD等其他藥用酶在解毒方面的應(yīng)用有機(jī)磷解毒酶,青霉素酶等動物輔酶類大部分屬核苷酸類藥物,在核酸類藥物中介紹三 植物來源的藥物

植物來源藥物的特點(diǎn)；

植物來源藥物的種類與用途。（一） 植物來源藥物的特點(diǎn)

比例大：約40％的藥物來源于植物；

種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜。（二） 植物來源藥物的種類與用途植物來源藥物植物中的天然有機(jī)化合物植物蛋白質(zhì),多肽,酶類生理活性物質(zhì)植物糖類藥物扭正咳平喘第69頁，共84頁第70頁，共84頁第71頁，共84頁四 海洋生物藥物

海洋生物藥物的特點(diǎn)；

海洋生物藥物的種類與用途；

海洋生物藥物的研究前景。（一） 海洋生物藥物的特點(diǎn)

品種總數(shù)達(dá)20萬種，占地球生物的80％以上，已鑒定的達(dá)20278種；

海洋微生物：每平方英尺的海泥上能找到十多種尚未能認(rèn)識的新生物；

海洋環(huán)境：高壓、低營養(yǎng)、低溫、無光照以及局部高溫、高鹽等所謂生命極限的環(huán)境。嗜熱、嗜鹽、嗜堿微生物等能生存繁衍于獨(dú)特生態(tài)系統(tǒng)的新微生物；

生物活性物質(zhì)：常具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的生理功能。（二） 海洋生物及海洋生物藥物的種類與用途海洋生物藥物抗菌藥物抗病毒藥

抗癌活性物 物質(zhì)生物毒素其他第二章

生物藥物簡介種類來源功能褐藻酸鈉海藻抗腫瘤，防止心血管疾病海狗17肽海狗擴(kuò)張血管、降低血壓第二章

生物藥物簡介抗菌藥源功能頭孢菌素頂頭胞霉菌以頭孢烯的母核開發(fā)出的先鋒霉素。這類抗生素具有耐酸、耐酶、毒性低、抗菌譜廣的特點(diǎn)。對許多G+球菌，特別對耐金黃色葡萄球菌感染的疾病都有較好療效。對G-菌也有效倍半萜異氰化合物axisonitrile-4海綿抑制葡萄球菌，分支桿菌plakortin海綿抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌皂苷毒素holotoxinA、B海綿治療腳氣和白癬菌感染癥抗病毒藥物來源功能倍半萜

Avaro及Avarone貪婪海綿在體外0.1g／L可抑制

HIV復(fù)制，通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）作用來抑制HIV復(fù)制，對正常的細(xì)胞無毒性硫酸多糖PV－9ll和PS－870海藻動物實(shí)驗(yàn)證明有顯著的抗HIV病毒作用AZT（zidovvdine）重要原料胸腺嘧啶脫氧核苷鯡魚的精液抗艾滋病藥物Toximsol紅海海帶抑制多種病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，如HIV－1，小鼠白血病病毒等Kelletinin

A洋腹足動物對人T細(xì)胞白血?。℉TLV-1）有抑制作用，并對HTLV一1感染的MF2細(xì)胞具有抗有絲分裂作用抗癌活性物來源功能鯊魚軟骨提取物鯊魚骨髓、大腸、乳腺等的癌細(xì)胞的毒性治療試驗(yàn)角鯊烯角鯊可以防止癌細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移，且副作用少，無毒性鮑魚多糖鮑魚抗腫瘤生長作用。雜多糖，海洋微生物增強(qiáng)免疫活性、促marinactanFlavobacteri進(jìn)體液免疫和細(xì)胞umuliginosum免疫，能抑制多種動物移植腫瘤，與化療藥物在抗腫瘤方面有協(xié)同作用抗癌活性物質(zhì)來源的海洋生物功能紫菜多糖紫菜抗腫瘤、防治心血管疾病復(fù)方海藻多糖由8種多糖制成抗癌中藥制劑多糖鈍頂螺旋藻增強(qiáng)免疫、抗輻射二倍半萜內(nèi)酯類化合物海綿Luffariellavariabilis抗癌三個(gè)環(huán)肽化合物海綿Didemnia抗癌Dolastatin 10海兔Dolastatinauricularia可抑制腫瘤細(xì)胞的微管聚合作用，作為抗胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌的藥物毒素種類來源生物功能河豚毒素河豚科魚類的卵巢和肝臟中致死劑量在3μg/kg左右，鎮(zhèn)痛，還可用于治療氣喘病，胃痙攣等海蛇毒素海蛇心血管抗血栓，風(fēng)濕疼痛，腰腿疼痛?？舅睾？麖?qiáng)心、降血脂、抑制血栓形成、增強(qiáng)心肌收縮等作用芋螺毒素Ziconotide的效果比嗎啡還要強(qiáng)100～1000倍，有望成為繼嗎啡之后又一只強(qiáng)止痛劑，而且無成癮性。例子——芋螺毒素的應(yīng)用前景

作為分子探針用于研究離子通道和其他受體的結(jié)構(gòu)與功能。

作為離子通道的拮抗劑用于臨床治療。

芋螺毒素分子小，毒性高，作用迅速，被許多國家的軍事部門重視。三種α－芋螺毒素的三維飄帶圖A:PnIA;B:MII;C:

GIdes[His5]芋螺毒素α－MI單環(huán)肽des[His5]芋螺毒素α－MI單環(huán)肽des[His5]芋螺毒素α－MIdes[His5]芋螺毒素α－MI芋螺毒素α－MI單環(huán)肽芋螺毒素α－MI單環(huán)肽芋螺毒素α－MI芋螺毒素α－MI芋螺毒素V7芋螺毒素V7(1-6)單環(huán)肽芋螺毒素V7(2-4)單環(huán)肽芋螺毒素V7(3-5)單環(huán)肽（三） 海洋生物藥物的研究前景

取得重要進(jìn)展的領(lǐng)域；

生物技術(shù)在海洋藥物研究與發(fā)展中的作用：

海洋中藥材新品種和用生物技術(shù)防治海洋中藥材人工養(yǎng)殖中的病蟲害

；

開發(fā)海洋生物基因工程藥物

；

開發(fā)海洋生物細(xì)胞工程藥物

；

加強(qiáng)海洋微生物藥物的開發(fā)

。不同化學(xué)本質(zhì)的生物藥物

氨基酸類藥物

蛋白質(zhì)、多肽類藥物

核酸類藥物

酶類藥物

糖類藥物

脂類藥物

維生素及輔酶類藥物一 氨基酸類藥物

AA及其衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用（見下表）。、氨基酸的營養(yǎng)價(jià)值8種+兩種（MTV,Hall,Tip）對嬰幼兒，Lys促進(jìn)鈣的吸收．加速骨骼生長治療消化道疾病Glu及其鹽酸鹽、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺鋁、甘氨酸及其鋁鹽、硫酸甘氨酸鐵、組氨酸鹽酸鹽治療肝病精氨酸鹽酸鹽、磷葡精氨酸、鳥天氨酸、谷氨酸鈉、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、瓜氨酸、賴氨酸鹽酸鹽及天冬氨酸治療腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病有谷氨酸鈣鹽及鎂鹽、氫溴酸谷氨酸鈉、γ－酪氨酸色氨酸、5－羥色氨酸、酪氨酸亞硫酸鹽及左旋多巴等腫瘤治療有偶氮絲氨酸、氯苯丙氨酸、磷乙天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸二 主要蛋白質(zhì)和多肽類藥物蛋白酶抑制劑堿性蛋白質(zhì)膠原蛋白粘蛋白蛋白質(zhì)類細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子血漿蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)激素主要蛋白質(zhì)類藥物主要多肽類藥物多肽激素多肽類細(xì)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子：表皮生長因子，轉(zhuǎn)移因子，心鈉素含有多肽成分的其他生化藥物：蜂毒，蛇毒，花粉提取物等垂體多肽激素：促皮質(zhì)素,催產(chǎn)素,加壓素下丘腦激素：促甲狀腺激素釋放激素、生長素抑制激素甲狀腺激素：甲狀旁腺激素、降鈣素胰島激素：胰高血糖素，胰解痙多肽胃腸道激素：胃泌素，腸泌素等胸腺激素：胸腺素，胸腺肽，胸腺血清因子三 核酸類藥物

核酸類藥物可分為兩大類：

具有天然結(jié)構(gòu)的核酸類物質(zhì)；

天然結(jié)構(gòu)堿基、核苷、核苷酸的結(jié)構(gòu)類似物或聚合物。具有天然結(jié)構(gòu)的核酸類物質(zhì)

缺乏這類物質(zhì)會使生物體代謝造成障礙。提供這一類藥物，有助于改善機(jī)體的物質(zhì)代謝和能量平衡，加速受損組織的修復(fù)、促使缺氧組織恢復(fù)正常生理機(jī)能。臨床廣泛使用于放射病、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、急慢性肝炎、心血管疾病、肌肉萎縮等代謝障礙。藥物如肌苷、ATP、輔酶A、GTP、CTP、UTP等。天然結(jié)構(gòu)堿基、核苷、核苷酸的結(jié)構(gòu)類似物或聚合物

這一類核酸類藥物是當(dāng)今人類治療病毒、腫瘤、艾滋病等的重要手段，也是生產(chǎn)干擾素、免疫抑制劑的臨床藥物。如三氮唑核苷（病毒唑）。三氮唑核苷（病毒唑）

作用機(jī)理：在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三氮唑核苷酸，抑制肌苷酸脫氫酶，阻斷鳥苷酸的生物合成，從而抑制病毒DNA的合成。在體外有廣譜抗病毒和抗腫瘤作用，對病毒作用點(diǎn)多，不易使病毒產(chǎn)生抗藥性。主要核酸類藥物四 酶類藥物藥用酶類促消化酶類消炎酶類：溶菌酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶與纖維蛋白溶解作用有關(guān)的酶類：鏈激酶、尿激酶、纖溶酶、凝血酶等其它藥用酶抗腫瘤的酶：門冬酰胺酶、神經(jīng)氨酸苷酶是一腫瘤免疫治療劑五 糖類藥物

糖類藥物主要有：

單糖：葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖；

低聚糖：如蔗糖等；

多糖：如甘露聚糖、茯苓多糖等；

糖的衍生物：如6－P－G，1，6－2P－F等。多糖具有多種生理活性

調(diào)節(jié)免疫功能；

抗感染作用；

促進(jìn)細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、生長；

抗輻射損傷作用：如茯苓多糖、紫菜多糖；

抗凝血作用：如肝素、蘆薈多糖、黑木耳多糖等；

降血脂，抗動脈粥樣硬化作用：小分子量肝素等。六 脂類藥物，主要種類舉例功能膽酸類膽酸促脂肪消化吸收．促進(jìn)腸道正常菌叢繁殖抑制致病菌生長色素類膽紅素抗氧劑,有清氧自由基功能,用于消炎血卟啉激光治療癌癥的輔助劑不飽和脂肪酸類亞油酸

等降血脂，預(yù)防動脈粥樣硬化磷脂類卵磷脂防治動脈粥樣硬化、肝病及神經(jīng)衰弱腦磷脂止血、防動脈粥樣硬化及神經(jīng)衰弱固醇類膽固醇為人工牛黃的原料麥角固醇VD2的原料人工牛黃主要成分為膽紅素、膽酸、豬膽酸、膽固醇等七 維生素及輔酶類藥物

復(fù)習(xí)生物化學(xué)學(xué)的內(nèi)容。第118頁，共84頁生物藥物的質(zhì)量控制及評價(jià)

質(zhì)量控制及評價(jià)的原則：對最終產(chǎn)品及生產(chǎn)過程確證與評價(jià)相結(jié)合；

生物技術(shù)藥物質(zhì)量控制主要在產(chǎn)品的以下幾個(gè)方面：

鑒別；純度；活性；

安全性；穩(wěn)定性；一致性。

純度分析：生物技術(shù)活性蛋白藥物純度一般要求達(dá)到95%以上，有的品種要求達(dá)到99%以上。

純度分析要求以下兩方面：

目的活性蛋白的含量；

雜質(zhì)限量分析。生物技術(shù)來源藥物的新藥評價(jià)

原則是相同于一般藥物的新藥評價(jià)，可分為臨床前評價(jià)和臨床評價(jià)及生產(chǎn)兩方面的工作。但又有特殊性。

我國新生物制品的研制和審批按《新生物制品審批辦法》及有關(guān)規(guī)定的

要求辦理。系一級管理，即審批權(quán)在國家藥品監(jiān)督管理局，各地方省市藥政部門無權(quán)審批。新藥評價(jià)

生物技術(shù)來源藥物產(chǎn)品的臨床評價(jià)與一般新藥相同，應(yīng)嚴(yán)格遵循《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行。但要指出的是生物技術(shù)藥物產(chǎn)品的多效性和免疫原性的特性，對臨床試驗(yàn)的評價(jià)其藥效和安全性可能產(chǎn)生的影響應(yīng)予以必要的注意。新藥評價(jià)

生物技術(shù)來源藥物的新藥評價(jià)分5個(gè)階段，即:

實(shí)驗(yàn)室研制與驗(yàn)證；

中試及質(zhì)量驗(yàn)證；

臨床前階段（臨床前藥效、藥代、藥理與毒理驗(yàn)證）；

臨床試驗(yàn)：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期（注意多效性和免疫原性）；

生產(chǎn)。注：試生產(chǎn)期間的藥品提供進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)。生物藥物的生產(chǎn)方法簡介

動植物中提?。?/p>

發(fā)酵法生產(chǎn)（fermentation）：微生物發(fā)酵、基因工程菌發(fā)酵；

生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）；

酶轉(zhuǎn)化(enzymatic

transformation)；

動植物細(xì)胞生產(chǎn)（cultivation

of

animal

andplant

cells）；

動植物生物反應(yīng)器。第二章 微生物制藥

微生物產(chǎn)生的生物藥物；

微生物發(fā)酵過程概論；

微生物發(fā)酵藥物制造實(shí)例。第2頁，共88頁第一節(jié) 微生物產(chǎn)生的生物藥物微生物來源藥物的特點(diǎn)

；微生物藥物的定義；微生物藥物的種類及用途；微生物新藥開發(fā)的流程；抗生素；微生物來源藥物的研究前景。一 微生物來源藥物的特點(diǎn)資源豐富；容易改造：能將現(xiàn)代生物技術(shù)應(yīng)用到微生物育種中；生產(chǎn)簡單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，設(shè)備通用。二 微生物藥物的定義由微生物在其生命活動過程中產(chǎn)生的具有生理活性（或稱藥理活性）的次級代謝產(chǎn)物及其衍生物；應(yīng)用微生物直接合成或通過微生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)的臨床上治療人類多種疾病的藥物。三 微生物來源藥物的種類微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)抗感染的抗生素抗腫瘤抗生素酶抑制劑免疫調(diào)節(jié)劑及其他受體拮抗劑AA，維生素酶核酸抗微生物感染的抗生素重要，后面詳細(xì)介紹?？鼓[瘤抗生素500余種。主要有蒽環(huán)類、絲裂烷類、博萊霉素類、色霉素類，放線菌素類，烯炔類抗生素。目前，阿霉素、絲裂霉素、博萊霉素（爭光霉素）、放線菌素D（更生霉素）、紅比霉素（正定霉素）、平陽霉素等已成為腫瘤治療中常用的藥物。微生物產(chǎn)生的酶抑制劑酶抑制劑(PI)：對特定酶有抑制作用的小分子量蛋白質(zhì)。在調(diào)節(jié)酶活性和物質(zhì)代謝等方面起著重要的作用，近年來發(fā)現(xiàn)在許多疾病及病理過程中有控制作用。微生物來源的具有抗血栓、

抗腫瘤、

抗病毒、

抗炎等作用的酶制劑均有研究與報(bào)道。第9頁，共88頁酶抑制劑舉例1α

-葡萄糖苷酶抑制劑：影響碳水化合物吸收，主要降糖機(jī)制為：抑制小腸刷狀緣上各種α-葡萄糖苷酶，使多糖分解為葡萄糖的速度減慢。α

-葡萄糖苷酶抑制劑

代表藥物有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。優(yōu)點(diǎn)：降低餐后血糖而對降低空腹血糖無作用、安全和不增加胰島素分泌。酶抑制劑舉例2H5N1神經(jīng)氨酸酶抑制劑鑒定試劑盒是一個(gè)鑒定禽流感病毒H5N1神經(jīng)氨酸酶抑制劑的試劑盒。禽流感病毒在其外殼上有兩種糖蛋白：H—血凝素Hemagglutinin，N—神經(jīng)氨酸酶（也稱唾液酸酶

）Neyramidinase血凝素H—病毒入侵的“開路先鋒”，和細(xì)胞膜上的蛋白結(jié)合，在細(xì)胞膜上打開一個(gè)通道，使得病毒能進(jìn)入細(xì)胞。N—通過水解的方式切斷病毒和宿主細(xì)胞膜的最后聯(lián)系，使病毒脫離寄主細(xì)胞?！斑_(dá)菲”：本質(zhì)是唾液酸酶抑制劑。微生物產(chǎn)生的受體拮抗劑受體與配體的相互作用：受體與相應(yīng)的配體（ligand）有高度親和力，并能特異性結(jié)合，也可被配體飽和；如激素等的作用；新藥發(fā)現(xiàn)的重要策略之一，藥物作用靶位有45％是受體。受體拮抗劑舉例1炎癥：和許多難以治愈的自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病、免疫缺陷疾病等具有密切關(guān)系。炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答密切交織，參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子眾多。以炎癥細(xì)胞因子受體為靶位建立受體拮抗劑可以達(dá)到降低細(xì)胞因子活性、治療炎癥等疾病的目的。依博素對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛活性。受體拮抗劑舉例2丙谷胺（蒙胃頓）作用機(jī)理：為胃泌素受體拮抗劑，有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用。功

能：于十二指腸潰瘍，尤適用于慢性胃酸過多所致的潰瘍、胃炎。微生物產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)劑免疫反應(yīng)：機(jī)體防御機(jī)制，自穩(wěn)機(jī)制；免疫調(diào)節(jié)劑：影響機(jī)體免疫功能的物質(zhì)；免疫增強(qiáng)劑：促進(jìn)低下的免疫功能恢復(fù)正?；蚍乐姑庖吖δ芙档偷乃幬铮绺蓴_素；免疫抑制劑：抑制與免疫有關(guān)細(xì)胞的增殖和功能，減低機(jī)體免疫反應(yīng)。Why？免疫抑制劑舉例器官移植中，抑制移植物抗宿主反應(yīng)和宿主抗抑制反應(yīng)。風(fēng)濕性疾?。ㄈ梭w的免疫功能亢進(jìn)引起）：免疫抑制劑。目前常用的免疫抑制劑有烷化劑，如環(huán)磷酰胺和抗代謝藥，甲氨喋呤及硫唑嘌呤等。顧覺奮（2000）,微生物來源的免疫抑制劑及其作用機(jī)制，藥學(xué)進(jìn)展。五 抗生素抗微生物抗生素：按結(jié)構(gòu)的分類；作用模式和位點(diǎn)；抗藥性?？鼓[瘤抗生素；抗生素的定靶篩選模型。名稱藥物舉例產(chǎn)生菌抗性作用機(jī)制β-內(nèi)酰青霉素,碳耐內(nèi)酰胺鏈霉G＋和G-,抑制細(xì)菌細(xì)胺類青霉烯,頭菌；卡特利鏈有些產(chǎn)酶胞壁黏肽的孢菌素C霉菌抑制劑合成氨基糖鏈霉素，主是鏈霉菌屬廣譜抗細(xì)抑制蛋白質(zhì)苷類新霉素，和小單胞菌屬菌，有些的合成卡那霉素，慶大有抗分枝桿菌活性(30S,50S結(jié)合,密碼誤讀)四環(huán)素四環(huán)素，產(chǎn)生菌均為鏈廣譜抗細(xì)阻斷肽鏈的類土霉素等霉菌菌活性延長(與30S結(jié)合)抗微生物，名稱例子產(chǎn)生菌抗性作用機(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素螺旋霉素均為鏈霉菌主抗G＋細(xì)菌軍團(tuán)菌、支、衣原體抑制肽轉(zhuǎn)移反應(yīng)，阻斷蛋白質(zhì)合成紫霉素類紫霉素結(jié)核放線菌素鏈霉和鏈輪絲菌屬有G+,G-抗菌活性，主抗結(jié)核桿菌作用于30S，50S，抑制蛋白質(zhì)合成起始反應(yīng)和轉(zhuǎn)位反應(yīng)糖肽類萬古霉素等稀有放線菌G+,對腸球菌有較強(qiáng)抗菌性抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成多烯類兩性霉素,制霉菌素主要是鏈霉菌主要作用于真菌與細(xì)胞膜中的固醇結(jié)合改變細(xì)胞膜通透性影響正常代謝?？刮⑸锩Q產(chǎn)生菌作用機(jī)制例子蒽環(huán)類主要是鏈霉以發(fā)色團(tuán)插入DNA雙螺道諾霉素，阿抗生素菌旋，抑制RNA合成霉素DNA復(fù)制糖肽類鏈輪絲菌與DNA結(jié)合，使DNA博萊霉素（多抗生素單鏈斷裂，抑制T進(jìn)入 組份抗生素）DNA，終止癌細(xì)胞分裂。色霉素灰色鏈霉菌與DNA結(jié)合，抑制依賴臨床用：色霉類抗生ATCC于DNA的RNA多聚酶素A，橄欖霉素13273等素B，光神霉素抗腫瘤名稱產(chǎn)生菌作用機(jī)制例子烯二炔類抗生素新制癌菌素抗生素含九元環(huán)的烯炔結(jié)構(gòu)，以共價(jià)鑒于蛋白質(zhì)相連。活化后形成芳香環(huán)二自由基，切斷DNA鏈，抑制DNA合成力達(dá)霉素正做臨床試驗(yàn)絲裂烷類抗生素絲裂霉素使DNA雙鏈間形成交聯(lián)，抑制DNA合成。（廣譜抗細(xì)菌及癌細(xì)胞作用）絲裂霉素C抗腫瘤第三章

微生物制藥 第23頁，共88頁青霉素類抗生素□早期，青霉素F、G（含量多，穩(wěn)定）、K（活性最高，但極不穩(wěn)定）、X、雙氫青霉素F與Flavacidin等6種天然青霉素。第三章

微生物制藥 第24頁，共88頁青霉素的主核6-氨基青霉烷酸（6－APA）第25頁，共88頁第三章

微生物制藥 第26頁，共88頁頭孢菌素類抗生素□主核為7－氨基頭孢烯酸（7－ACA）第三章

微生物制藥 第27頁，共88頁半合成頭孢菌素□天然頭孢菌素雖抗菌譜廣,但抗菌活性微弱.第28頁，共88頁氨基糖苷類抗生素□由氨基環(huán)醇、氨基糖與糖組成。?iHO7,.,,

H3H3i::,::{

:::烏;

:::酒霉素。c,a3/CH3.,,,CH3吧應(yīng)CH3NH

3氣邸

、'

c,,(

··,。,

三氓H

三,,.竹桃霉素／

＿＿＿O

HHc．q_c出＿岫R10

伽：：柱晶白霉素

A1

R1

=R2=H,R3

=COCH

H(CH3)2麥迪霉素A1

R=R1

=H,R2

=R3=-

COC扎螺旋霉素I R2=R3=H,R1

=(CH3)iN飛竺凡四環(huán)素類抗生素□如金霉素，土霉素等母核為四環(huán)素的有機(jī)物。氯霉素類抗生素作用機(jī)制舉例抑制細(xì)胞壁生物合成β－內(nèi)酰胺類抗生素

，如青霉素，頭孢菌素等作用于細(xì)胞膜多粘菌素，短桿菌肽S等作用于蛋白質(zhì)生物合成體系鏈霉素、苦霉素、紅霉素作用于核酸與核酸合成體系放線菌素

、安莎類抗生素

、利福霉素SV、利福平、利福定利福酰胺作用于能量代謝體系如癬可寧，纈霉素，短桿菌素S等第35頁，共88頁□微生物的抗藥性機(jī)制：缺乏某類藥物作用的結(jié)構(gòu)；藥物不能穿過細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)；藥物被變?yōu)闊o活性的形式；藥物的作用部位被修飾改變；被藥物阻斷的代謝途徑發(fā)生遺傳改變；將進(jìn)入到胞內(nèi)的藥物泵出胞外。未來抗生素能降低細(xì)菌耐藥性

。美國科學(xué)新聞網(wǎng)站：將來最有效的抗生素可能并不殺死任何細(xì)菌。相反，這些藥物僅僅是阻止細(xì)菌間的相互“交談”，即干擾細(xì)菌之間不斷傳遞的分子信號流等方法。β－內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌作用。設(shè)計(jì)β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的指導(dǎo)思想：與青霉素結(jié)構(gòu)類似的小分子。定靶篩選模型及其應(yīng)用以作用機(jī)制為依據(jù)；以耐藥機(jī)制為依據(jù)；其他篩選方法。以作用機(jī)制為依據(jù)的篩選模型模型名稱篩選應(yīng)用細(xì)胞壁合成抑制劑支原體模型七尾霉素類，富倫菌素B，azureomycin

A和BD-丙氨酸二肽合成抑制劑D-環(huán)絲氨酸，DL-1-氨基乙基磷酸羧肽酶抑制劑頭霉素A、7-甲基去乙酰頭孢菌素糖肽類抗生素陽性菌株細(xì)菌自溶酶誘導(dǎo)劑陽性菌株C5738細(xì)胞形態(tài)變化Globomycin細(xì)菌葉酸代謝抑制劑Dinzaquinomycin

A和B蛋白質(zhì)合成抑制劑四環(huán)素等細(xì)菌DNA回旋酶抑制劑新生霉素，香豆素類化合物改變細(xì)胞膜通透性物質(zhì)篩選SP-127以作用機(jī)制為依據(jù)的篩選模型模型名稱篩選應(yīng)用以耐藥機(jī)制為依據(jù)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑棒酸、橄欖酸混合物（MM4550）氨基環(huán)醇類鈍化酶抑制劑大分子多肽80-506等氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑N-9174其他篩選方法抗生素超敏菌株的應(yīng)用諾卡菌素，氨基糖苷類抗生素、環(huán)絲氨酸等誘導(dǎo)酶方法的應(yīng)用四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類酶聯(lián)免疫吸附法氨基糖苷類六 微生物來源藥物的研究前景分離篩選產(chǎn)生新的生物活性物質(zhì)的菌株；選育高產(chǎn)菌種；改進(jìn)發(fā)酵裝置和發(fā)酵工藝；將現(xiàn)代生物技術(shù)應(yīng)用到生產(chǎn)實(shí)踐中；基因工程等在微生物發(fā)酵制藥中的應(yīng)用。中藥炮制采用微生物發(fā)酵法具有一般方法所無法比擬的優(yōu)勢

,可以為開發(fā)新藥、

提高藥物療效、

降低藥物毒副作用的研究提供新的手段

,為中藥的發(fā)展開辟新的研究空間（王玉閣，2006，微生物發(fā)酵制藥的研究）。由國家發(fā)展和改革委員會批準(zhǔn)立項(xiàng)建設(shè)的“微生物藥物

國家工程研究中心”以華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任

公司為項(xiàng)目法人單位，以

“華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司”、上市公司“華北制藥股份有限公司”為依托，

以云南微生物研究所為主要技術(shù)合作和參股單位，建

立以微生物來源的小分子藥物為主要研究方向的新藥研究開

發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)體系。華北制藥與中科院微生物所簽署合作協(xié)議；2

0

0

3年1月7日法國國家科研中心和阿旺蒂斯制藥公司經(jīng)過1

1年合作，

用做面包的酵母為基礎(chǔ)，

成功培育出能合成氫化可的松的單細(xì)胞微生物工廠；利用基因工程技術(shù)構(gòu)建新的微生物工程菌株，此技術(shù)的應(yīng)用：一方面可大幅度提高產(chǎn)率，

另一方面可獲得新的化合物。在這一領(lǐng)域，

可以獲得所謂

“雜合抗生素”

，

例如，國外對雜合

“糖苷類抗生素”研究較多，并取得重要成果。微生物藥物創(chuàng)制的途徑、

方法與新技術(shù)的應(yīng)用陸茂林,微生物新藥創(chuàng)制的思路與方法[J],中國天然藥物,2006。擴(kuò)大微生物來源，尋找新的有藥用價(jià)值的生理活性物質(zhì)

;建立新的篩選模型，

尋找非抗生素類生理活性物質(zhì)

；應(yīng)用定向生物合成和突變生物合成的原理尋找新的次級代謝產(chǎn)物

；對已知化合物進(jìn)行化學(xué)改造

（如半合成）尋找效果更好的生理活性物質(zhì)

；利用基因工程技術(shù)構(gòu)建新的微生物工程菌株。□

2003年在美研發(fā)和上市的達(dá)托霉素（商品名:cubicin）作為環(huán)脂肽類抗生素家族的第一個(gè)產(chǎn)品，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同于已有所有類別的抗生素，

是近四十年來繼嗯

哇烷酮類抗生素后，應(yīng)用到臨床的唯一的新結(jié)構(gòu)類別抗生素。

環(huán)脂肽類抗生素對于革蘭陽性菌有很好的抗菌效果。顧覺奮（2003），抗

HIV抗生素研究進(jìn)展，綜述；顧覺奮（2003），獲取抗生素的新途徑——沉默基因的激活?！跬跤裣?喬建軍,元英進(jìn)

.蛋白質(zhì)組學(xué)在微生物制藥中的應(yīng)用.目前蛋白質(zhì)組學(xué)在微生物基礎(chǔ)研究、細(xì)菌耐藥性研究、藥物靶點(diǎn)確定、疫苗研制、藥理研究以及藥物合成機(jī)制研究等方面的巨大作用；意義：直接產(chǎn)生新的藥物

，產(chǎn)生新的指導(dǎo)思想

，而減少對新藥開發(fā)中的盲目性

加快藥物靶點(diǎn)探測速度，

增加新藥的臨床實(shí)驗(yàn)通過率。第二節(jié) 微生物發(fā)酵過程概論概述；優(yōu)良菌種的選育；發(fā)酵的基本過程；發(fā)酵方式；發(fā)酵工藝控制；發(fā)酵產(chǎn)物的提??；發(fā)酵設(shè)備。一 概述□發(fā)酵工程概念及發(fā)展的四個(gè)階段；□發(fā)酵工程研究內(nèi)容

。發(fā)酵工程概念及發(fā)展的四個(gè)階段發(fā)酵工程（fermentation

engineering）：又稱微生物工程，是利用微生物制造工業(yè)原料與工業(yè)產(chǎn)品并提供服務(wù)的技術(shù)；生物技術(shù)的基礎(chǔ)工程；完整細(xì)胞的綜合生物化學(xué)過程：正常生長、過量積累產(chǎn)物；四個(gè)階段：經(jīng)驗(yàn)，微生物培養(yǎng)技術(shù)，深層通氣培養(yǎng)，基因工程等高新技術(shù)階段。發(fā)酵工程內(nèi)容菌種的選育、代謝調(diào)節(jié)與菌種保存；培養(yǎng)基配制與滅菌；發(fā)酵過程的參數(shù)檢測、控制與動力學(xué)；發(fā)酵反應(yīng)器的設(shè)計(jì)和自動控制；產(chǎn)品的分離純化、精制、包裝。二 菌種選育必要性；方法：自然選育；誘變育種；原生質(zhì)體融合；基因工程（在基因工程制藥一章中講）；航天育種等。誘變育種主要誘變劑：物理；化學(xué)；生物。表誘變育種的一般步驟出發(fā)菌株的選擇；菌懸液的制備；誘變處理；中間培養(yǎng)；變異菌株的分離和篩選：自身耐藥突變株；結(jié)構(gòu)類似物或前提類似物的突變株；營養(yǎng)缺陷型。第三章

微生物制藥 第55頁，共88頁原生質(zhì)體融合三 發(fā)酵的基本過程方式；工藝控制。第三章

微生物制藥 第57頁，共88頁原始菌種--+-保藏培養(yǎng)+瓊脂斜面舊

氏瓶培養(yǎng)1

(茄形或錐形瓶）t搖床培養(yǎng)（一級或二級）種子培養(yǎng) （一級或二級種子罐）t .培 養(yǎng) 基

一

·

I發(fā)酵生產(chǎn)罐培養(yǎng)」i, L產(chǎn)品提煉部分l圖

6-1單批發(fā)酵的工藝流程第三章

微生物制藥 第60頁，共88頁五 工藝控制培養(yǎng)基；溫度；pH；DO；泡沫；補(bǔ)料等。檢測參數(shù)菌生長（生長量、菌體形態(tài)）；主要基質(zhì)的消耗（糖、氮、氨基氮、磷等）；產(chǎn)物生成；溫度；pH；溶解氧（通氣量、攪拌轉(zhuǎn)速等）；泡沫；粘度（濾速）；罐壓；液位；排氣成分等。培養(yǎng)基水；C；N；無機(jī)鹽；生長因子；前體：前體對抗生素生產(chǎn)有至關(guān)重要的作用；促進(jìn)劑、抑制劑等。溫度溫度的影響：酶（生長、產(chǎn)物）；發(fā)酵液性質(zhì)；代謝途徑和方向（如米曲霉制曲時(shí)，控制較低溫度時(shí)，有利于蛋白酶合成，α－淀粉酶活性受到抑制。）Q發(fā)酵=Q生物＋Q攪拌－Q蒸發(fā)－Q輻射溫度的選擇和控制。溫度的選擇和控制選擇：菌種；□一般26℃－37℃；產(chǎn)物?？刂疲豪鋮s水；冷凍鹽水循環(huán)降溫。pH值□

pH的影響：菌體生長的酶；產(chǎn)物合成的酶；產(chǎn)物的穩(wěn)定性；生物合成方向（黑曲霉，pH2－3，產(chǎn)檸檬酸；中性，產(chǎn)草酸）菌體本身有一定的調(diào)整pH的能力。pH的選擇和控制。pH的選擇和控制選擇：□菌種（一般5－8）；產(chǎn)物；培養(yǎng)基。控制：培養(yǎng)基；補(bǔ)料。溶解氧（DO）幾個(gè)概念：供氧、需氧、溶氧及三者關(guān)系；DO的影響：限制性因素；適當(dāng)：臨界氧濃度、最適氧濃度。溶氧變化規(guī)律：隨發(fā)酵過程而變化；發(fā)酵異常。DO的控制供氧：□通氣（一般0.3-1m3／m3）；□攪拌（一般1～2kW/m3