藥物設(shè)計與合成實驗操作指導(dǎo)演講人：日期:目錄CATALOGUE02藥物分子設(shè)計階段03化學(xué)合成操作流程04產(chǎn)物結(jié)構(gòu)確證分析05實驗安全與規(guī)范06實驗報告與優(yōu)化01實驗前期準(zhǔn)備01實驗前期準(zhǔn)備PART通過SciFinder、Reaxys等專業(yè)數(shù)據(jù)庫檢索目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及合成路線，重點關(guān)注已報道的類似物活性數(shù)據(jù)與構(gòu)效關(guān)系。結(jié)構(gòu)分析與數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)查閱相關(guān)專利（如USPTO、EPO）及期刊文獻(xiàn)（如JMC、ACS系列），分析現(xiàn)有合成方法的優(yōu)缺點，規(guī)避知識產(chǎn)權(quán)風(fēng)險并優(yōu)化實驗設(shè)計。專利與文獻(xiàn)綜述結(jié)合課題組技術(shù)積累與實驗條件，評估不同路線的收率、成本、安全性及環(huán)保性，優(yōu)先選擇步驟簡潔、副產(chǎn)物可控的方案。合成路線可行性評估010203目標(biāo)化合物文獻(xiàn)調(diào)研高純度原料采購包括無水無氧操作所需的Schlenk瓶、氫化反應(yīng)器、低溫反應(yīng)浴配套設(shè)備，以及TLC板、硅膠柱層析材料等純化工具。特殊耗材準(zhǔn)備安全防護(hù)物資配備防毒面具、耐酸堿手套、護(hù)目鏡及應(yīng)急噴淋裝置，針對劇毒或易燃試劑（如氰化物、鋰鋁氫）單獨設(shè)置存儲區(qū)域。根據(jù)合成路線列出所需起始原料、催化劑及溶劑，確保試劑純度≥98%（HPLC級），避免雜質(zhì)干擾反應(yīng)進(jìn)程。實驗試劑與耗材清單儀器設(shè)備校準(zhǔn)調(diào)試分析儀器校驗使用標(biāo)準(zhǔn)品對HPLC、GC-MS進(jìn)行保留時間與質(zhì)譜響應(yīng)校準(zhǔn)，確保檢測限與定量限符合目標(biāo)化合物分析要求。反應(yīng)裝置功能測試校準(zhǔn)溫濕度記錄儀，確保通風(fēng)櫥面風(fēng)速≥0.5m/s，惰性氣體管路檢漏合格后方可進(jìn)行無水無氧實驗。檢查旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空度、油泵密封性，調(diào)試微波合成儀的功率與溫度控制模塊，驗證高壓反應(yīng)釜的壓力耐受閾值。環(huán)境參數(shù)監(jiān)控02藥物分子設(shè)計階段PART靶點結(jié)構(gòu)與活性位點分析通過X射線晶體衍射或冷凍電鏡技術(shù)獲取靶點蛋白的高分辨率結(jié)構(gòu)，明確活性位點的空間構(gòu)象及關(guān)鍵氨基酸殘基的相互作用模式。靶點蛋白三維結(jié)構(gòu)解析利用計算化學(xué)工具模擬小分子與靶點的結(jié)合模式，評估結(jié)合自由能，篩選出潛在的高親和力化合物。分子對接與虛擬篩選分析活性位點的疏水性、電荷分布及氫鍵供體/受體特征，指導(dǎo)藥物分子的極性基團(tuán)設(shè)計與空間排布優(yōu)化。結(jié)合口袋特征分析010203基于構(gòu)效關(guān)系（SAR）數(shù)據(jù)，通過引入或替換特定官能團(tuán)（如鹵素、羥基、氨基）來增強化合物與靶點的結(jié)合力或改善選擇性。藥效團(tuán)修飾與結(jié)構(gòu)改造針對易代謝位點（如酯鍵、芐位碳）進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾（如環(huán)化、引入氟原子），延長藥物半衰期并減少肝酶降解風(fēng)險。代謝穩(wěn)定性優(yōu)化調(diào)整化合物的logP、pKa等參數(shù)以改善溶解度或膜滲透性，例如通過成鹽或前藥設(shè)計解決生物利用度問題。理化性質(zhì)調(diào)控先導(dǎo)化合物優(yōu)化策略合成路徑可行性評估反應(yīng)步驟與收率分析評估多步合成路線的總收率及關(guān)鍵中間體的分離難度，優(yōu)先選擇原子經(jīng)濟(jì)性高、副產(chǎn)物少的反應(yīng)（如鈀催化偶聯(lián)）。原料與試劑可獲得性確保關(guān)鍵起始物料和特殊試劑（如手性催化劑）的供應(yīng)鏈穩(wěn)定，避免因原料短缺導(dǎo)致合成中斷。安全與環(huán)保風(fēng)險控制識別高危反應(yīng)（如高壓氫化、重氮化），設(shè)計替代方案或防護(hù)措施，同時減少有毒溶劑（如二氯甲烷）的使用。03化學(xué)合成操作流程PART反應(yīng)條件參數(shù)控制反應(yīng)溫度需通過恒溫油浴或制冷循環(huán)系統(tǒng)精確控制，避免副反應(yīng)發(fā)生，確保目標(biāo)產(chǎn)物選擇性。不同反應(yīng)類型（如親核取代、氧化還原）對溫度敏感性差異顯著，需根據(jù)機理調(diào)整。溫度精確調(diào)控壓力與惰性氣體保護(hù)催化劑與試劑比例優(yōu)化對空氣或水分敏感的反應(yīng)需在惰性氣體（氮氣、氬氣）氛圍下進(jìn)行，必要時使用高壓反應(yīng)釜控制壓力參數(shù)，尤其適用于氫化、聚合等反應(yīng)。通過預(yù)實驗確定催化劑負(fù)載量、底物摩爾比等關(guān)鍵參數(shù)，結(jié)合動力學(xué)分析優(yōu)化反應(yīng)效率，降低副產(chǎn)物生成率。柱層析純化通過溶解度測試選擇適宜溶劑體系（如乙醇/水、二氯甲烷/石油醚），控制降溫速率使晶體緩慢析出，去除雜質(zhì)并提高晶型均一性。重結(jié)晶與溶劑篩選蒸餾與升華技術(shù)針對揮發(fā)性或熱穩(wěn)定性中間體，采用減壓蒸餾、分子蒸餾或升華裝置分離，精確控制沸點與真空度以避免分解。根據(jù)目標(biāo)化合物極性選擇硅膠或氧化鋁固定相，梯度洗脫分離復(fù)雜混合物，配合TLC監(jiān)測收集餾分，提高產(chǎn)物收率與純度。中間體分離純化技術(shù)通過顯色劑（如碘蒸氣、紫外燈）觀察斑點遷移，定性判斷反應(yīng)完成度，需優(yōu)化展開劑比例以提高分離分辨率。反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)控方法薄層色譜（TLC）實時分析采用反相或正相色譜柱，結(jié)合紫外或質(zhì)譜檢測器，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線定量分析產(chǎn)物濃度，適用于復(fù)雜體系監(jiān)控。高效液相色譜（HPLC）定量檢測利用傅里葉變換紅外光譜儀監(jiān)測特征官能團(tuán)（如羰基、羥基）吸收峰變化，實時反映反應(yīng)動力學(xué)過程，減少取樣干擾。原位紅外光譜（IR）追蹤04產(chǎn)物結(jié)構(gòu)確證分析PART核磁共振圖譜解析通過化學(xué)位移、積分面積和耦合常數(shù)判斷氫原子類型及相鄰基團(tuán)環(huán)境，確認(rèn)分子骨架連接方式。需注意溶劑峰干擾及氘代試劑的殘留信號影響。結(jié)合DEPT譜區(qū)分伯、仲、叔、季碳原子，驗證分子中碳骨架的完整性和官能團(tuán)位置。高場區(qū)信號可能對應(yīng)脂肪鏈，低場區(qū)信號常與芳香環(huán)或羰基相關(guān)。利用HSQC、HMBC等二維譜解析遠(yuǎn)程耦合關(guān)系，確定原子間空間連接，解決復(fù)雜結(jié)構(gòu)中信號重疊問題。氫譜（1HNMR）分析碳譜（13CNMR）分析二維核磁技術(shù)應(yīng)用通過精確分子量測定匹配理論值，誤差需小于5ppm。碎片離子峰可輔助推斷分子斷裂路徑及官能團(tuán)穩(wěn)定性。高分辨質(zhì)譜（HRMS）驗證C、H、N等元素實測含量與理論值偏差需控制在±0.4%以內(nèi)，確保分子式與目標(biāo)化合物一致。特別注意含硫、鹵素等元素的樣品前處理需充分燃燒。元素分析（EA）標(biāo)準(zhǔn)通過M+1、M+2峰強度比驗證分子中Br、Cl等鹵素原子的存在及數(shù)量，輔助排除同分異構(gòu)體干擾。同位素峰比例分析質(zhì)譜與元素分析驗證色譜法純度檢測標(biāo)準(zhǔn)氣相色譜（GC）適用性針對揮發(fā)性化合物，使用FID檢測器，程序升溫分離。保留時間重復(fù)性偏差應(yīng)＜0.1分鐘，基線噪音需低于主峰高度的1%。03薄層色譜（TLC）快速篩查選用硅膠GF254板，展開劑體系需使目標(biāo)化合物Rf值在0.3-0.7之間，紫外燈下觀察單一斑點或無拖尾現(xiàn)象。0201高效液相色譜（HPLC）方法采用C18反相柱，優(yōu)化流動相比例（如甲醇-水梯度洗脫），主峰面積占比需≥95%，雜質(zhì)峰分離度＞1.5。檢測波長需根據(jù)化合物紫外吸收特性選擇。05實驗安全與規(guī)范PART強腐蝕性試劑管理操作濃硫酸、氫氟酸等強腐蝕性試劑時，必須佩戴防濺面罩、耐酸堿手套及防護(hù)圍裙，并在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行。使用后需立即密封存放于專用防泄漏柜中，避免與有機物或還原劑接觸。高危試劑操作防護(hù)劇毒物質(zhì)隔離操作涉及氰化物、砷化合物等劇毒物質(zhì)時，需采用雙人監(jiān)督制度，全程在負(fù)壓隔離裝置中完成稱量與轉(zhuǎn)移。實驗后需用專用解毒劑處理殘留物，并記錄使用量及處置方式。易燃易爆試劑控制乙醚、金屬鈉等易燃易爆試劑應(yīng)遠(yuǎn)離熱源與氧化劑，儲存于防爆冰箱。分裝時使用防靜電工具，操作區(qū)域禁止明火并配備二氧化碳滅火器。廢棄物分類處理規(guī)程有機廢液分級收集鹵代烴類廢液與非鹵代溶劑需分置于不同標(biāo)識的廢液桶，嚴(yán)禁混合含重金屬或強氧化劑的廢液。定期交由專業(yè)機構(gòu)處理，并附成分說明清單。固體廢棄物分揀針頭、碎玻璃等銳器投入專用耐刺穿容器；吸附化學(xué)品的濾紙、硅膠等按危險廢物封裝；普通實驗垃圾需確保無污染后丟棄。生物活性物質(zhì)滅活實驗涉及的細(xì)胞培養(yǎng)物或微生物需經(jīng)高壓蒸汽滅菌或化學(xué)滅活后，方可作為生物醫(yī)療廢物處理，防止交叉污染。緊急事故應(yīng)急預(yù)案化學(xué)品泄漏處置立即疏散無關(guān)人員，小范圍酸液泄漏用碳酸氫鈉中和，堿液泄漏用硼酸處理。大面積泄漏時啟動應(yīng)急吸附棉圍堵，并上報安全部門?；馂?zāi)響應(yīng)流程電器火災(zāi)使用干粉滅火器，溶劑火災(zāi)優(yōu)先使用二氧化碳滅火器?；饎菔Э貢r觸發(fā)消防報警，實驗人員沿逃生通道撤離至集合點。人員傷害急救措施皮膚接觸強酸后立即用大量清水沖洗15分鐘，并涂抹碳酸氫鈉軟膏；吸入有毒氣體者轉(zhuǎn)移至通風(fēng)處，必要時進(jìn)行人工呼吸并送醫(yī)。06實驗報告與優(yōu)化PART數(shù)據(jù)記錄模板規(guī)范02

03

異?，F(xiàn)象與處理措施01

實驗參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化記錄如反應(yīng)顏色突變、副產(chǎn)物生成、收率異常等，需記錄具體現(xiàn)象、可能原因及臨時調(diào)整方案，為工藝優(yōu)化提供依據(jù)。產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)完整性包括核磁共振（NMR）、質(zhì)譜（MS）、高效液相色譜（HPLC）等分析結(jié)果，需標(biāo)注儀器型號、測試條件及原始數(shù)據(jù)存儲路徑，便于后續(xù)復(fù)核與驗證。詳細(xì)記錄反應(yīng)溫度、壓力、溶劑比例、催化劑用量等關(guān)鍵參數(shù)，確保數(shù)據(jù)可追溯性和重復(fù)性，避免因參數(shù)遺漏導(dǎo)致實驗失敗或結(jié)果偏差。合成效率評估指標(biāo)原子經(jīng)濟(jì)性與收率計算通過反應(yīng)方程式計算理論原子利用率，結(jié)合實際產(chǎn)物收率評估合成路線的綠色化學(xué)潛力，優(yōu)先選擇高原子經(jīng)濟(jì)性的路徑。反應(yīng)時間與能耗分析對比不同條件下反應(yīng)完成時間及能源消耗（如加熱、冷卻時長），優(yōu)化反應(yīng)條件以縮短周期并降低能耗成本。副產(chǎn)物與純化難度量化副產(chǎn)物生成比例及純化步驟（如柱層析、重結(jié)晶）的耗時與損耗，綜合評估合成路線的實用性與經(jīng)濟(jì)性。工藝路線改進(jìn)建議優(yōu)先選擇