PAGEPAGE1第十一章腎上腺素受體阻斷藥基本要求重點難點講授學(xué)時內(nèi)容提要1基本要求[TOP]1.1掌握腎上腺素受體阻斷藥的分類、藥理作用，臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。1.2熟悉腎上腺素受體阻斷藥的作用機制、體內(nèi)過程。2重點難點[TOP]2.1重點腎上腺素受體阻斷藥的藥理作用和臨床應(yīng)用。3講授學(xué)時[TOP]建議4學(xué)時4內(nèi)容提要[TOP]第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)4.1第一節(jié)α腎上腺素受體阻斷藥[TOP]α受體阻斷藥能選擇性地與α腎上腺素受體結(jié)合，其本身不激動或較少激動腎上腺素受體，卻能妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺素受體激動藥與α受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。它們能將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，這個現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”（adrenalinereversal）。對于主要作用于血管α受體的去甲腎上腺素，它們只取消或減弱其升壓效應(yīng)而無“翻轉(zhuǎn)作用”。對于主要作用于β受體的異丙腎上腺素的降壓作用則無影響。α受體阻斷藥具有較廣泛的藥理作用，根據(jù)這類藥物對α1、α2受體的選擇性不同，可將其分為三類：1．非選擇性α受體阻斷藥短效類：酚妥拉明、妥拉唑林長效類：酚芐明2．選擇性α1受體阻斷藥哌唑嗪（prazosin）。3．選擇性α2受體阻斷藥育亨賓（yohimbine）一、非選擇性α受體阻斷藥酚妥拉明和妥拉唑啉酚妥拉明（phentolamine）和妥拉唑啉（tolazoline）【藥理作用】酚妥拉明和妥拉唑啉能競爭性地阻斷α受體，對α1、α2受體具有相似的親和力，拮抗腎上腺素的α型作用，使激動藥的量效曲線平行右移。1．血管具有阻斷血管平滑肌α1受體和直接擴張血管作用。靜脈注射舒張血管，血壓下降，對靜脈和小靜脈的α受體阻斷作用比其對小動脈作用強。2．心臟興奮心臟。這種作用部分由血管舒張、血壓下降，反射性興奮交感神經(jīng)引起；部分是阻斷神經(jīng)末梢突觸前膜α2受體，從而促進去甲腎上腺素釋放，激動心臟β1受體的結(jié)果。偶致心律失常。此外，酚妥拉明尚具有阻斷K+通道的作用。3．其他有擬膽堿作用，使胃腸平滑肌興奮。有組胺樣作用，使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮膚潮紅等。妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。【臨床應(yīng)用】1．治療外周血管痙攣性疾病。2．去甲腎上腺素滴注外漏。3．腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。4．抗休克適用于感染性、心源性和神經(jīng)源性休克。5．治療急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭。6．藥物引起的高血壓。7．其他妥拉唑啉可用于治療新生兒的持續(xù)性肺動脈高壓癥，酚妥拉明口服或直接陰莖海綿體內(nèi)注射用于診斷或治療陽痿?！静涣挤磻?yīng)】有低血壓，胃腸平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、嘔吐和誘發(fā)潰瘍病。胃炎、胃及十二指腸潰瘍病，冠心病患者慎用。酚芐明酚芐明（phenoxybenzamine，苯芐胺，dibenzyline）。【藥理作用】酚芐明屬于長效非競爭性α受體阻斷藥。能舒張血管，降低外周阻力。酚芐明除可阻斷α受體外，在高濃度應(yīng)用時，還具有抗5-HT及抗組胺作用。【臨床應(yīng)用】1．用于外周血管痙攣性疾病。2．抗休克適用于治療感染性休克。3．治療嗜鉻細(xì)胞瘤。4．治療良性前列腺增生?！静涣挤磻?yīng)】常見直立性低血壓、反射性心動過速、心律失常及鼻塞；口服可致惡心、嘔吐、嗜睡及疲乏等。靜脈注射或用于休克時必須緩慢給藥并且密切監(jiān)護。二、選擇性α1受體阻斷藥臨床常用哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）、坦洛新（tamsulosin）及多沙唑嗪（doxazosin）等。主要用于良性前列腺增生及高血壓病的治療。多沙唑嗪控釋劑較普通劑型能減少因血藥濃度突然升高而使血壓驟降引起的昏厥、直立性低血壓等不良反應(yīng)。坦洛新坦洛新（tamsulosin）結(jié)構(gòu)與其他α1受體阻斷藥不同，生物利用度高，對α1A受體的阻斷作用遠(yuǎn)強于對α1B受體阻斷作用。對良性前列腺肥大的療效高。坦洛新對心率和血壓無明顯影響。三、選擇性α2受體阻斷藥育亨賓主要用做實驗研究中的工具藥，并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。選擇性高的α2受體阻斷藥如indazoxan，試用于抑郁癥的治療。4.2第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥[TOP]β腎上腺素受體阻斷藥（β-adrenoceptorblockers，β-adrenoceptorantagonists）能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動藥競爭β受體，從而拮抗其β型擬腎上腺素作用。它們與激動藥呈典型的競爭性拮抗（圖11-2）。β腎上腺素受體阻斷藥可根據(jù)其選擇性分為非選擇性的（β1、β2受體阻斷藥）和選擇性的（β1受體阻斷藥）兩類。本類藥物中有些除具有β受體阻斷作用外，還具有一定的內(nèi)在擬交感活性，因此上述兩類藥物又可分為有內(nèi)在擬交感活性及無內(nèi)在擬交感活性兩類。【體內(nèi)過程】β受體阻斷藥口服后自小腸吸收，但由于受脂溶性及首關(guān)消除的影響，其生物利用度差異較大。進入血液循環(huán)的β受體阻斷藥一般能分布到全身各組織。脂溶性高的藥物主要在肝臟代謝，少量以原形隨尿排泄?！舅幚碜饔谩?．β受體阻斷作用（1）心血管系統(tǒng)：阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心肌收縮力減弱，心排出量減少，心肌耗氧量下降，血壓略降。β受體阻斷藥還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)，延長心電圖的P-R間期（房室傳導(dǎo)時間）。（2）支氣管平滑?。涸谥夤芟蚵宰枞苑渭膊〉幕颊?，有時可誘發(fā)或加重哮喘。（3）代謝1）脂肪代謝2）糖代謝（4）腎素：β受體阻斷藥通過阻斷腎小球旁器細(xì)胞的β1受體而抑制腎素的釋放，這可能是其降血壓作用原因之一。2．內(nèi)在擬交感活性有些β腎上腺素受體阻斷藥與β受體結(jié)合后除能阻斷受體外，對β受體具有部分激動作用（partialagonisticaction），也稱內(nèi)在擬交感活性（intrinsicsympathomimeticactivity，ISA）。3．膜穩(wěn)定作用實驗證明，有些β受體阻斷藥具有局部麻醉作用（localanestheticaction）和奎尼丁樣作用，這兩種作用都由于其降低細(xì)胞膜對離子的通透性所致，故稱為膜穩(wěn)定作用。這一作用在常用量時與其治療作用無明顯相關(guān)。4．其他普萘洛爾有抗血小板聚集作用。β受體阻斷藥尚有降低眼內(nèi)壓作用，這可能是由于減少房水的形成所致?！九R床應(yīng)用】1．心律失常2．心絞痛和心肌梗死3．高血壓4．充血性心力衰竭β受體阻斷藥對擴張型心肌病的心衰治療作用明顯，現(xiàn)認(rèn)為與以下幾方面因素有關(guān)：（1）改善心臟舒張功能；（2）緩解由兒茶酚胺引起的心臟損害；（3）抑制前列腺素或腎素所致的縮血管作用；（4）使β受體上調(diào)，恢復(fù)心肌對內(nèi)源性兒茶酚胺的敏感性。5．其他用于焦慮狀態(tài)，輔助治療甲狀腺功能亢進及甲狀腺中毒危象，對控制激動不安，心動過速和心律失常等癥狀有效。也用于嗜鉻細(xì)胞瘤和肥厚性心肌病，普萘洛爾亦試用于偏頭痛、肌震顫、肝硬化的上消化道出血等。噻嗎洛爾常局部用藥治療青光眼，降低眼內(nèi)壓?！静涣挤磻?yīng)及禁忌癥】1．心血管反應(yīng)出現(xiàn)心臟功能抑制、外周血管收縮甚至痙攣，出現(xiàn)雷諾癥狀或間歇跛行，甚至可引起腳趾潰爛和壞死。2．誘發(fā)或加重支氣管哮喘3．反跳現(xiàn)象4．其他偶見眼—皮膚粘膜綜合征，個別患者有幻覺、失眠和抑郁癥狀。少數(shù)人可出現(xiàn)低血糖及加強降血糖藥的降血糖作用，掩蓋低血糖時出汗和心悸的癥狀而出現(xiàn)嚴(yán)重后果。禁忌證：禁用于嚴(yán)重左室心功能不全、竇性心動過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘的病人。心肌梗死病人及肝功能不良者應(yīng)慎用。一、非選擇性β受體阻斷藥普萘洛爾【藥理作用及臨床應(yīng)用】普萘洛爾具有較強的β受體阻斷作用，對β1和β2受體的選擇性很低，無內(nèi)在擬交感活性。用藥后心率減慢，心肌收縮力和心排出量降低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少，對高血壓病人可使其血壓下降，支氣管阻力也有一定程度的增高。用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進等。納多洛爾納多洛爾（nadolol，羥萘心安）對β1和β2受體的親和力大致相同，缺乏膜穩(wěn)定性和內(nèi)在擬交感活性。其他作用與普萘洛爾相似，且可增加腎血流量，在腎功能不全且需用β受體阻斷藥者可首選此藥。納多洛爾在體內(nèi)代謝不完全，主要以原形經(jīng)腎臟排泄，由于半衰期長可每天給藥一次。在腎功能不全時可在體內(nèi)蓄積，應(yīng)注意調(diào)整劑量。噻嗎洛爾噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）是已知作用最強的β受體阻斷藥。既無內(nèi)在擬交感活性，也無膜穩(wěn)定作用，有中等程度的首關(guān)消除。常用其滴眼劑降低眼內(nèi)壓治療青光眼。作用機制主要在于減少房水的生成。本品0.1％～0.5％溶液的療效與毛果蕓香堿1％～4％溶液相近或較優(yōu)，每日滴眼兩次即可，無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣等不良反應(yīng)。局部應(yīng)用對心率及血壓無明顯影響。治療青光眼時可被吸收；其副作用發(fā)生于易感的患者，如哮喘或心功能不全者。吲哚洛爾吲哚洛爾（pindolol，心得靜）作用類似普萘洛爾，其強度為普萘洛爾的6～15倍，且有較強的內(nèi)在擬交感活性，主要表現(xiàn)在激動β2受體方面。激動血管平滑肌β2受體所致的舒張血管作用有利于高血壓的治療。對于心肌所含少量β2受體（人心室肌β1與β2受體比率為74:26，心房為86:14）的激動，又可減少其心肌抑制作用。其他此類藥物還有索他洛爾（sotalol，甲磺胺心安）、布拉洛爾（bupranolol，氯甲苯心安）、二氯異丙腎上腺素（dichloroisoprenaline）、氧烯洛爾（oxprenolol，心得平）、阿普洛爾（alprenolol，心得舒）、莫普洛爾（moprolol，甲氧苯心安）、托利洛爾（toliprolol，甲苯心安）、卡波洛爾（carbonolol，喹諾酮心安）、硝苯洛爾（nifenalol，硝苯心定）、丙萘洛爾（pronethalol，萘心定）等。二、選擇性β1受體阻斷藥阿替洛爾和美托洛爾阿替洛爾（atenolol，氨酰心安）和美托洛爾（metoprolol）對β1受體有選擇性阻斷作用，缺乏內(nèi)在擬交感活性，對β2受體作用較弱，故增加呼吸道阻力作用較輕，但對哮喘病人仍需慎用。臨床試驗證明，阿替洛爾每日75～600mg的降壓效果比普萘洛爾每日60～480mg為佳。阿替洛爾的tl/2和作用維持時間均較普萘洛爾和美托洛爾長，臨床應(yīng)用時每日口服一次即可，而普萘洛爾和美托洛爾則需每日2～3次。此類藥物還有妥拉洛爾（tolamolol，胺甲苯心安）、倍他洛爾（betaxolol，倍他心安）、普拉洛爾（practolol，心得寧）、醋丁洛爾（acebutolol，醋丁酰心安）等。4.3第三節(jié)α、β腎上腺素受體阻斷藥[TOP]本類藥物對α、β受體的阻斷作用選擇性不強，臨床主要用于高血壓的治療，以拉貝洛爾為代表，其他藥物還有布新洛爾（bucindolol）、阿羅洛爾（arotinolol）和氨磺洛爾（amosulalol）等。拉貝洛爾拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐心定）【藥理作用及臨床應(yīng)用】臨床應(yīng)用的拉貝洛爾為消旋混合物，所以兼有α、β受體的阻斷作用。多用于中度和重度的高血壓、心絞痛，靜注可用于高血壓危象，【不良反應(yīng)及應(yīng)用注意】常見不良反應(yīng)有眩暈、乏力、惡心等。哮喘及心功能不全者禁用。本品對兒童、孕婦及腦出血者忌用靜注。注射液不能與葡萄糖鹽水混合滴注。阿羅洛爾【藥理作用及臨床應(yīng)用】本品為非選擇性α、β受體阻斷藥，與拉貝洛爾相比，α受體阻斷作用強于β受體阻斷作用?？捎糜诟哐獕骸⑿慕g痛及室上性心動過速的治療，對高血壓合并冠心病者療效佳，可提高生存率?！静涣挤磻?yīng)及應(yīng)用注意】本品少見的不良反應(yīng)有乏力、胸痛、頭暈、稀便及肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等。罕見的不良反應(yīng)可見心悸、心動過緩、心衰加重、周圍循環(huán)障礙、消化不良及皮疹、蕁麻疹等。孕婦及哺乳期婦女禁用。本品與利血平或交感神經(jīng)抑制劑、降糖藥及鈣通道阻滯劑合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，應(yīng)注意調(diào)整劑量?？ňS地洛卡維地洛（carvedilol）是一個新型的同時具有α1、β1和β2受體阻斷活性的藥物，還具有抗氧化作用。它是左旋體和右旋體的混合物，前者具有α1和β1受體阻斷作用，后者只具有α1受體阻斷作用，整體α1和β受體阻斷作用的比率為1:10，因此阻斷α1受體引起的不良反應(yīng)明顯減少?？ňS地洛1995年被美國FDA批準(zhǔn)用于原發(fā)性高血壓，1997年批準(zhǔn)用于治療充血性心力衰竭，是此類藥物中第