腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的調(diào)控

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科母義明RegulationofRAASystem內(nèi)容RAAS系統(tǒng)高腎素高血壓123低腎素高血壓家族腎素血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II醛固酮分泌腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素的調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)：(體位)致密斑：化學(xué)感受器旁器細胞：壓力傳感器血鉀、AngII、心房利鈉肽腎素的調(diào)節(jié)

血管緊張素I血管緊張素II的作用膽固醇代謝及醛固酮的合成醛固酮分泌的調(diào)節(jié)因子RAAS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和干預(yù)內(nèi)容RAAS系統(tǒng)高腎素高血壓123低腎素高血壓家族高腎素高血壓病因RAAS紊亂臨床表現(xiàn)腎素分泌腫瘤腎素瘤（球旁細胞瘤）繼發(fā)性醛固酮增多癥嚴重的腎素依賴性高血壓低血鉀，鈉潴留腎血管性高血壓動脈粥樣硬化局限性梗阻腎動脈畸形腎動脈夾層節(jié)段性、單側(cè)和雙側(cè)腎缺血繼發(fā)性醛固酮增多癥常為腎素依賴性高血壓鈉潴留，低血鉀可能因遠端鈉轉(zhuǎn)運的降低而掩蓋惡性高血壓和其他腎小血管疾病廣泛的腎缺血引起腎素高分泌繼發(fā)性醛固酮增多癥嚴重腎素依賴性高血壓腎功能不全微血管病性溶血性貧血高血壓腦病鈉潴留、低血鉀嗜鉻細胞瘤和其他兒茶酚胺分泌腫瘤兒茶酚胺過渡分泌導(dǎo)致腎素高分泌腎素瘤即球旁細胞瘤

1967年首次描述，至今報道約100余例一些研究表明可能與腫瘤細胞丟失9號和11號染色體有關(guān)表現(xiàn)腎素高分泌、高血壓、低血鉀手術(shù)切除可治愈診斷高血壓同時有明確的腎腫瘤（影像）腎素病理檢查：renin，CD34，CD117等預(yù)后

JCT多為良性，有包膜僅報道1例有轉(zhuǎn)移腎動脈狹窄內(nèi)容RAAS系統(tǒng)高腎素高血壓123低腎素高血壓家族低腎素高血壓家族低腎素高血壓家族原發(fā)性醛固酮增多癥

(PrimaryAldosteronism,PA)2.糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥

(Glucocorticoid-RemadiableAldosteronism,GRA)

3.Liddle綜合征

(LiddleSyndrome)4.表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥

(ApparentMineralcocrtocoidExcess,AME)糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮

增多癥的機制幾種繼發(fā)性低腎素高血壓

-2.GRA機制-低腎素高血壓家族糖皮質(zhì)激素可治性醛固酮增多癥（glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA）GRA是原醛中的一種常染色體顯性遺傳形式，臨床表現(xiàn)與原醛相似。在第8號染色體上有相鄰的兩個基因CYP11B1和CYP11B2，前者編碼表達為11?-羥化酶，催化皮質(zhì)醇合成的最后步驟；而后者表達為醛固酮合成酶，催化醛固酮合成的最后環(huán)節(jié)。該兩個酶的基因十分相似，只是在5’端序列有不同，從而使皮質(zhì)醇合成受ACTH→C-AMP調(diào)節(jié)而醛固酮合成則受ATII→細胞內(nèi)鈣離子濃度調(diào)節(jié)。該疾病患者同一染色體上的11?-羥化酶基因5’端調(diào)節(jié)序列（CYP11B1）和相鄰的醛固酮合成酶基因的編碼序列（CYP11B2）在減數(shù)分裂時不等交換產(chǎn)生了新的嵌合基因，該嵌合基因擁有CYP11B1的近端序列和CYP11B2遠端部分。因而該嵌合基因產(chǎn)物具有醛固酮合成酶活性，但基因表達受ACTH而不受ATII調(diào)控。地塞米松治療反饋抑制了ACTH后，高血壓和代謝異常得以改善，故得名。GRA的基因型和表現(xiàn)型相關(guān)程度較差，有報道一些家庭中存在嚴重鹽皮質(zhì)激素過甚的患者，但其他有基因缺陷的家族成員卻沒有臨床癥狀。幾種繼發(fā)性低腎素高血壓

-3.Liddle綜合征機制-低腎素高血壓家族Liddle

綜合征(Liddlesyndrome)Liddle綜合征是一種單基因突變常染色體顯性遺傳病，十分罕見。臨床上表現(xiàn)為高血壓，低血鉀，低PRA和低醛固酮分泌率。ENaC有三個亞單位，每個亞單位羧基端有一個PY基序(xPPxY)。泛素蛋白連接酶Nedd4就是與該基序結(jié)合的。β-亞單位和γ-亞單位基因位于16號染色體，且彼此相鄰。在Liddle綜合征這兩個基因發(fā)生突變，C末端PY基序(xPPxY)有缺失，ENaC無法與核小體表面蛋白連接酶Nedd4結(jié)合，使ENaC不能失活而導(dǎo)致ENaC的數(shù)量增多。繼發(fā)性的鈉泵活性增強造成鉀的丟失，鈉離子聚集于細胞間隙，抑制了腎素活性，因而臨床上表現(xiàn)為原醛的特征，但由于腎素和ATII活性受到了抑制，實驗室檢查醛固酮呈低水平，這和原醛中腎上腺皮質(zhì)自主分泌醛固酮過度是兩者最顯著的區(qū)別，故Liddle綜合征也被稱為假性醛固酮增多癥(8)。幾種繼發(fā)性低腎素高血壓

-4.AME機制1-低腎素高血壓家族表征性鹽皮質(zhì)激素增多癥(apparentmineralocorticoid

excess,AME)AME是由于11-β羥化類固醇脫氫酶（11-βHSD）缺陷使皮質(zhì)醇的代謝障礙，導(dǎo)致皮質(zhì)醇能夠與鹽皮質(zhì)激素受體相結(jié)合，產(chǎn)生與原發(fā)性醛固酮增多癥相似的病理作用而引起ENaC數(shù)量增多，對水鈉吸收增強而發(fā)病，有一定的死亡率。腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌大量的糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇10~20mg/天），球狀帶分泌少量的鹽皮質(zhì)激素（醛固酮100~150ug/天）。鹽皮質(zhì)激素受體在體外是非選擇性的受體，皮質(zhì)醇和醛固酮對該受體有相似的親和力。鹽皮質(zhì)激素受體之所以“特異性”與醛固酮結(jié)合，完全歸功于11-β羥化類固醇脫氫酶2型將皮質(zhì)醇（氫化可的松）脫氫后滅活，轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)素（可的松），從而使醛固酮可以順利與受體結(jié)合。一旦該酶功能受到阻礙，皮質(zhì)醇即作為潛在的鹽皮質(zhì)激素與受體結(jié)合，發(fā)揮類似鹽皮質(zhì)激素作用。11-βHSD中的2型同工酶主要表達在鹽皮質(zhì)激素靶器官，如腎臟，結(jié)腸，唾液腺等，使皮質(zhì)醇代謝為無活性的腎上腺皮質(zhì)素。如前所述，鹽皮質(zhì)激素受體受到11-βHSD(2型)的保護而不與皮質(zhì)醇結(jié)合。一旦11-βHSD(2型)活性存在缺陷，皮質(zhì)醇不能失活，以致與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合。（9）11-βHSD缺陷大多是罕見的常染色體隱性遺傳疾病，其基因型和表現(xiàn)型有很好的相關(guān)性。進食甘草或咀嚼煙草中的某些成分后其代謝產(chǎn)物也可抑制11-βHSD(2型)而使皮質(zhì)醇代謝障礙，產(chǎn)生類似癥狀。同樣，在某些皮質(zhì)醇增多征（Cushing’綜合征）患者大量的皮質(zhì)醇分泌，11-β羥化類固醇脫氫酶(2型)無法代謝完全，也造成了皮質(zhì)醇作為鹽皮質(zhì)激素與受體結(jié)合，造成AMELiddle綜合征的機制Liddle’s,Bartter’sandGitelman’s綜合征低血鉀代謝性堿中毒高血壓正?；虻脱獕喊搀w舒通無效醛固酮増多癥Liddle’s綜合征安體舒通有效尿氯增多尿氯減少非腎性體液丟失高尿鈣正常尿鎂袢利尿劑或Bartter綜合征低尿鈣和低血鎂噻嗪利尿劑或Gitelman綜合征原醛的病理亞型醛固酮瘤70-80%

(aldosterone-producingadenoma,APA)

特發(fā)性醛固酮增多癥10-20%(idiopathichyperaldosteronism,IHA)糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥

1-3%(glucocorticoidsuppressiblehyperaldosteronism,GSHA)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生<3%

(primaryadrenalhyperplasia,PAH)

對腎素有反應(yīng)的醛固酮分泌腺瘤

<5%(aldosterone-producing-reninresponsibleadenoma,AP-RA)產(chǎn)生醛固酮的腎上腺癌<1%(aldosteroneproducingcarcinoma)異位醛固酮分泌（少數(shù)卵巢惡性腫瘤）腎上腺CT掃描腎上腺醛固酮瘤

(Aldosteroneproducingadenoma;APA)又稱Conn綜合征,女性多見占原醛的70-80%單一腺瘤多見,雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%腺瘤一般<3.0cm生化異常及臨床癥狀較其他類型明顯腎上腺醛固酮瘤CT掃描

(Aldosteroneproducingadenoma;APA)特發(fā)性醛固酮增多癥成人原醛中比例居第二,男性多見病理:雙側(cè)腎上腺增生(彌漫性或局灶性)(Idiopathichyperaldosteronism,IHA)特發(fā)性醛固酮增多癥的CT掃描(Idiopathichyperaldosteronism,IHA)糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥

(Glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)多見于兒童明顯家族發(fā)病傾向常染色體顯性遺傳血醛固酮水平輕度升高,血鉀常正常血醛固酮分泌受ACTH刺激,可被小劑量地米抑制GRA的診斷和治療腎上腺癌

(Aldosteroneproducingcarcinoma,APC)

多見于中年人,無明顯性別差異除醛固酮外,常同時分泌糖皮質(zhì)激素及性激素血，尿醛固酮升高明顯低血鉀明顯腫瘤常>3cm對高血壓患者的篩選ARR比值的檢測：推薦方法ARR檢測的準備措施收集血液的時機解釋結(jié)果時應(yīng)考慮的因素立位血漿醛固酮(ng/dl)腎素活性(ng/ml/h)比值（注：血醛固酮1ng/dl=27.7pmol/L）ARR檢測：準備糾正低血鉀鼓勵患者自由進食（不限制食鹽）停用對ARR有較大影響的藥物至少4周安體舒通失鉀性利尿劑甘草制劑（如ConfectionaryLicorice，咀嚼煙草）如以上措施后ARR仍不能診斷并且血壓可被控制，應(yīng)停用其他能影響ARR的治療至少2周Bata腎上腺能阻滯劑，中樞Alpha2激動劑（可樂定，alpha甲基多巴），非甾體類抗炎藥物ACEIs，ARBs，腎素抑制劑，二氫吡啶類鈣通道拮抗劑如果需要控制血壓，建議應(yīng)用其他對ARR影響較小的降壓措施應(yīng)了解口服避孕藥(OC)和激素替代治療(HRT)的情況，含雌激素的藥物可以降低直接腎素濃度(DRC)，引起假陽性的結(jié)果。在沒有其他可替換的措施前不要停止口服避孕藥物治療ARR檢測:取血時機收集上午的血標本，通常在患者起床后（座位、站立或步行）至少2小時，取座位5-15分鐘小心收集血標本，避免血凝或溶血保持標本在室溫送至實驗室（而非冰上，在冰上會促進腎素從非活性向活性轉(zhuǎn)化），優(yōu)先離心，快速冰凍血漿成分檢測ARR:解釋結(jié)果時應(yīng)考慮的因素年齡：大于65歲的患者，腎素降低比醛固酮快，因此導(dǎo)致ARR比值升高時間、最近的飲食、體位以及保持該體位的時間治療血樣收集的方法血鉀水平肌酐水平（腎衰竭可以導(dǎo)致ARR假陽性）研究者國家人種ARR體位停用干擾藥物糾正低血鉀NishizakaMKUSABlacks20SittingYesNostatedStowasserMAusWhites30Upright2hYesYesPulateroMItaWhites40Upright2hYesYesYoungWFUSAWhites/blacks20Upright2hYesYesLohKCSingaporeAsians20Upright2hYesYesFardellaCEChilleWhites25Upright2hYesYesFerrariPAusWhites75SupineYesNostatedOlivieroOItaWhites50Upright2hYesNostatedHiroharaDJapAsians32Upright2hNoYesARR切割值并不統(tǒng)一

(Aldo:ng/dl，PRA:ng/ml/h)臥位ARR(ng/dl:ng/ml/h)立位ARR(ng/dl:ng/ml/h)ARR(原發(fā)性高血壓)1.45~65(95%CI:6.1~52)1.03~28.9(95%CI:9.8~13.4)ARR(原醛癥)4.63~2160(95%CI:16.6~128)15.9~218(95%CI:61.5~93.5)上海瑞金醫(yī)院高血壓科，上海市高血壓研究所立位與臥位ARR的差異*國人ARR檢測方法及切點國人ARR值的探討PAC／PRA＞30，PAC＞555pmol／L診斷原醛癥的靈敏性為90%，特異性為9l%。腺瘤患者的醛固酮分泌也和正常人一樣有波動，因此計算PAC／PRA比值時，最好用立位2小時以上的測定值藥物對ARR的可能影響藥物對醛固酮的影響對腎素的影響對ARR的影響B(tài)eta阻滯劑↓↑→↓↓↑（假陽性）中樞Alpha2激動劑↓↓↓↑（假陽性）NSAIDs↓↓↓↑（假陽性）排鉀利尿劑→↑↑↑↓（假陰性）保鉀利尿劑↑↑↑↓（假陰性）ACE-Is↓↑↑↓（假陰性）ARBs↓↑↑↓（假陰性）Ca阻滯劑(DHPs)→↓↑↓（假陰性）腎素抑制劑↓↓↑*↑（假陽性）*↓（假陰性）*確診原醛的的試驗方法ARR結(jié)果陽性的患者進行以下4種確證試驗的任何一種或幾種：四種確診試驗：口服鈉負荷試驗-OralSodiumLoadingTest

鹽水輸注試驗-SalineInfusionTest氟氫可的松抑制試驗-FludrocortisoneSuppressionTest卡托普利試驗-Captoprilchallengetest方法鈉攝入（>200mmol(~6g)/日）至少3天，并通過24小時尿鈉檢查進行驗證?；颊邞?yīng)保持血鉀在正常范圍。尿醛固酮在第三天到第四天清晨的24小時留取。說明尿醛固酮<10ug/24小時(27.7nmol/day)，PA的可能性不大。注意事項對于嚴重的未控制的高血壓、腎衰竭、心臟功能不全、心率失?；驀乐氐牡外浹Y，本試驗為禁忌。尿醛固酮排泄可能因腎臟疾病受到影響（排泄降低）。尿中醛固酮原型排泄率只有5%。口服鹽負荷試驗-定性試驗方法實驗前患者平臥至少1小時，實驗中保持平臥。實驗起始時間應(yīng)在清晨8：00-9:30之間。4小時內(nèi)輸注2000ml生理鹽水，取對照和4小時血測腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇、血鉀，實驗全程應(yīng)監(jiān)測血壓和心率。結(jié)果說明灌注后血醛固酮水平<5ng/dL則PA的可能性不大，如灌注后血醛固酮水平>10ng/dL則極有可能是PA.血醛固酮水平介于5-10ng/dL之間則可疑。注意事項該實驗在嚴重未控制的高血壓、腎功能不全、心功能不全、心率失常或嚴重低鉀血癥患者中為禁忌。鹽水輸注試驗-定性

試驗方法患者在坐位或立位至少1小時后口服25-50mg卡托普利。在0小時和服藥后1（或2）小時取血檢測PRA、血漿醛固酮和皮質(zhì)醇，整個過程應(yīng)保持坐位。結(jié)果說明正常血漿醛固酮水平應(yīng)被卡托普利抑制>30%.PA患者抑制后血漿醛固酮仍然維持較高水平，PRA仍然被抑制.APA和IHA患者對于卡托普利試驗的反應(yīng)可能存在差別，某些IHA患者醛固酮水平在試驗后也可降低。注意事項有報道該試驗存在較多假陰性結(jié)果以及不明確的結(jié)果?？ㄍ衅绽囼?定性標準體位試驗-分型試驗平臥過夜，試驗日晨8:00靜息、平臥和空腹狀態(tài)下采血，立位活動后4小時再次采血測定血漿腎素活性及醛固酮水平結(jié)果判斷：立位血漿醛固酮水平低于臥位水平或較后者增幅小于30%，結(jié)果為陽性提示腺瘤可能性大注意事項：同時測定血漿皮質(zhì)醇

FontsRG,etal.AmJHypertens,1991,4:786-791速尿激發(fā)試驗-分型試驗平臥過夜，試驗日晨8:00靜息、平臥和空腹狀態(tài)下采血，肌肉注射速尿40mg（最大量不超過50mg），立位活動后2小時再次采血測定血漿腎素活性及醛固酮水平結(jié)果判斷：立位血漿醛固酮水平低于臥位水平或較后者增幅小于30~33.3%，結(jié)果為陽性提示腺瘤可能性大標準體位試驗和速尿激發(fā)試驗

對醛固酮瘤的診斷價值1999~2003年69例醛固酮瘤（單側(cè)），男：女=30：39，平均年齡：42.6歲，病程：4.6年，腎上腺腫瘤直徑：2.1cm標準體位試驗：42例，陽性率85.7%（36/42）速尿激發(fā)試驗：39例，陽性率84.6%（33/39）組別例數(shù)臥位醛固酮立位醛固酮增加值速尿激發(fā)試驗39701±440742±37240±182標準體位試驗42696±270801±368105±189醛固酮：pmol/L于曉靜，呂朝暉等.中華內(nèi)分泌代謝雜志2006，22：454-455腎上腺靜脈分段取血分型診斷的金標準新認識原醛的并發(fā)癥原醛癥高血壓心血管并發(fā)癥1985~2002年112例醛固酮瘤(單側(cè)111例，雙側(cè)1例)男:女=48:64,平均年齡:40.8歲,病程:5.5年(1月～21年)腎上腺腫瘤直徑：2.1cm高血壓特點：患病率為100%，均為持續(xù)性高血壓（少數(shù)呈陣發(fā)性血壓增高）；大多數(shù)為中重度高血壓：14.3%1級37.5%2級48.2%3級手術(shù)前降壓藥物療效差（常需2種以上降壓藥物治療）呂朝暉等.解放軍醫(yī)學(xué)雜志2003，28：419-421血管并發(fā)癥:31.3%心肌梗死:1.8%腦卒中:4.5%蛋白尿:22.3%腎功能不全:2.7%呂朝暉等.解放軍醫(yī)學(xué)雜志2003，28：419-421新認識原醛癥高血壓心血管并發(fā)癥治療對明確的單側(cè)PA患者進行腔鏡下腺瘤切除術(shù)；如患者不能或不愿進行手術(shù)治療，推薦應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素受體MR拮抗劑進行內(nèi)科治療。因雙側(cè)腎上腺病變導(dǎo)致的PA患者，推薦