腫瘤內(nèi)菌群在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進展完整版全世界癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：癌癥已成為≤70歲人群的主要死亡原因［1］。盡管對癌癥的研究不斷深入，但其發(fā)病機制仍未完全清楚，且缺乏有效的治療方法和藥物靶點。腫瘤內(nèi)微生物群在影響癌癥的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、臨床病理特征和治療反應等方面發(fā)揮重要作用［23］。人體微生物群由數(shù)萬億個微生物組成，主要包括細菌、真菌和病毒，其中以細菌為主［2，45］。人體內(nèi)的細菌廣泛分布于各個組織和器官，包括皮膚、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。已有研究結(jié)果證實腸道菌群在維持生理平衡和疾病發(fā)展中起關(guān)鍵作用［3］。最近多項研究結(jié)果顯示：部分傳統(tǒng)上被認為是無菌的器官，如甲狀腺、胰腺和肝臟等，也存在細菌等微生物［68］。Nejman等［9］對7種癌癥類型的1526個腫瘤和相鄰組織的微生物組成進行綜合分析，首次揭示不同癌癥類型的特定微生物組成，并確認腫瘤內(nèi)細菌主要存在于細胞內(nèi)，包括癌細胞和免疫細胞。鑒于目前對腫瘤細胞內(nèi)細菌的研究有限，且難以準確區(qū)分腫瘤內(nèi)和細胞內(nèi)的差異，筆者將“腫瘤內(nèi)菌群”定義為與腫瘤相關(guān)的菌群，包括存在于腫瘤細胞內(nèi)或腫瘤微環(huán)境內(nèi)的細菌。本文主要概述腫瘤內(nèi)菌群的最新研究進展，重點關(guān)注消化系統(tǒng)腫瘤內(nèi)細菌的組成和功能，并探討其潛在的臨床應用，旨在為相關(guān)研究提供參考。一、腫瘤與細菌（一）腫瘤內(nèi)細菌的來源研究人員運用多種實驗技術(shù)手段，包括熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）、PCR和16SrRNA測序，證實腫瘤內(nèi)細菌的存在［911］。然而，這些細菌的具體來源仍未明確?；诂F(xiàn)有研究，腫瘤內(nèi)細菌的潛在來源有以下途徑：（1）腫瘤內(nèi)細菌可能來自鄰近的正常組織。人體的多個黏膜器官，如肺、胃腸道和皮膚，都含有大量微生物［12］。腫瘤通過改變黏膜屏障的原始解剖結(jié)構(gòu)，破壞其完整性，導致局部免疫抑制和炎癥反應，進而有利于微生物的入侵［13］。這種假說也為腫瘤組織與相鄰正常組織微生物之間存在相似性提供合理解釋［14］。（2）口腔腸道細菌易位可能導致細菌在非口腔腫瘤組織中富集。例如，牙周病與增加的癌癥風險相關(guān)聯(lián)，尤其是胰腺癌，同時也包括肺癌、頭頸癌、食管癌、乳腺癌以及結(jié)直腸癌等［1516］。特定的牙周細菌如具核梭桿菌和牙齦卟啉單胞菌具有侵入和定植的能力［1718］。在胰腺導管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）中，腸道細菌可利用解剖結(jié)構(gòu)直接從胃腸道遷移至腫瘤組織中［6］。來自慢性肝炎患者的腸道菌群可促進小鼠肝腫瘤的形成［19］。細菌進入腫瘤微環(huán)境后，該部位的獨特環(huán)境如營養(yǎng)豐富、低pH值、壞死區(qū)域以及缺氧狀況等，為其定植和生存提供了有利條件［2021］。（3）瘤內(nèi)菌群可能通過循環(huán)系統(tǒng)擴散，這解釋了轉(zhuǎn)移灶中細菌定植的可能機制。例如，在鼠乳腺癌模型中，循環(huán)腫瘤細胞和肺部的轉(zhuǎn)移灶中均檢測到相似菌群，這提示一些細菌，特別是細胞內(nèi)細菌，可能通過血液循環(huán)遷移并定植于遠處的轉(zhuǎn)移部位［22］。此外，腸道細菌也可能通過RBC或免疫細胞傳播至身體其他部位［23］。在通常被認為無菌的腦腫瘤和骨腫瘤中檢測到細菌DNA，這提示細菌可能通過血液循環(huán)進入腫瘤微環(huán)境［9］。盡管研究者已提出多種假說，但細菌在腫瘤組織中聚集的具體機制仍需進一步研究闡明。（二）腫瘤內(nèi)細菌影響腫瘤進展的機制研究微生物組如何影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展一直是癌癥研究領(lǐng)域的熱點。目前，腫瘤內(nèi)菌群影響腫瘤進展的機制可總結(jié)為以下幾種：（1）瘤內(nèi)菌群直接影響宿主基因組，促進腫瘤發(fā)生。細菌產(chǎn)生的毒素及其代謝產(chǎn)物可直接作用于細胞DNA，誘發(fā)基因突變，進而促進腫瘤形成。例如，攜帶多酮合成酶的大腸埃希菌能誘導DNA雙鏈斷裂，干擾細胞周期［24］。銅綠假單胞菌分泌的毒素能導致DNA損傷和活性氧水平升高，進而增加對DNA堿基的敏感性，使得在脂質(zhì)過氧化過程中發(fā)生DNA鍵斷裂和染色質(zhì)交聯(lián)［2526］。此外，牙齦卟啉單胞菌表達的肽基精氨酸脫氨酶能增加TP53和KRAS的突變率，促進PDAC的發(fā)生［2728］。（2）瘤內(nèi)菌群可改變腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤進展。越來越多的研究證據(jù)顯示：腫瘤內(nèi)微生物群在重塑腫瘤微環(huán)境中扮演關(guān)鍵角色。Ochi等［29］的研究結(jié)果顯示：脂多糖通過激活Toll樣受體4通路維持與炎癥相關(guān)基因的表達，引發(fā)持續(xù)炎癥反應。這種炎癥反應進一步促進樹突狀細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活化，加劇胰腺纖維炎和胰腺導管內(nèi)上皮瘤變，加速PDAC的進展。此外，腫瘤內(nèi)細菌還能促進免疫細胞的招募和激活，例如具核梭桿菌可特異性招募髓系細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞，形成免疫抑制微環(huán)境［3031］。Pushalkar等［32］的研究結(jié)果顯示：PDAC中的特定菌群通過激活Toll樣受體和調(diào)節(jié)免疫細胞功能，影響腫瘤耐受性免疫反應。（3）瘤內(nèi)菌群通過多種途徑促進腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，而腫瘤細胞主要通過淋巴系統(tǒng)或血液系統(tǒng)在全身傳播［33］。結(jié)直腸癌中的特定菌群能破壞腸道血管屏障，導致細菌轉(zhuǎn)移至遠端組織。進一步通過招募先天免疫細胞（巨噬細胞和中性粒細胞），促進腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移部位的播種和定植［34］。Fu等［22］的研究結(jié)果顯示：腫瘤內(nèi)細菌通過重塑肌動蛋白細胞骨架增強循環(huán)腫瘤細胞抵抗流體剪切應力，幫助腫瘤細胞存活并使其安全到達轉(zhuǎn)移部位。此外，某些特定細菌還能介導腫瘤細胞優(yōu)先轉(zhuǎn)移至特定部位。例如，在非小細胞肺癌患者中，褪色沙雷氏菌感染患者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而陰溝腸桿菌感染患者則容易發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［35］。因此，腫瘤內(nèi)菌群在腫瘤進展的各個階段都起著關(guān)鍵作用，干預特定的菌群對提高臨床療效具有重要意義。二、消化系統(tǒng)腫瘤中的菌群特征（一）肝細胞癌原發(fā)性肝癌是全世界常見的癌癥類型之一［36］。其中肝細胞癌在所有原發(fā)性肝癌的占比>80%［1］。近期研究結(jié)果顯示：腸道和口腔微生物群在肝細胞癌的發(fā)病、診斷和治療中起著關(guān)鍵作用［3739］。Huang等［40］的研究首次證實肝細胞癌組織中存在活菌。肝細胞癌組織中的主導菌群是γ變形菌綱，而鏈球菌科和乳球菌屬是肝硬化的標志性菌群。在HBV陰性的肝細胞癌患者中，葡萄球菌屬和柄桿菌屬選擇性富集。高豐度的變形菌門和厚壁菌門與肝細胞癌患者的臨床病理特征有關(guān)，提示這些細菌可能與肝細胞癌的發(fā)展密切相關(guān)。同時運用FISH實驗檢測微生物DNA，結(jié)果表明RBC可能在細菌進入肝臟的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。另有研究針對細菌16SrRNA測序，結(jié)果顯示：正常肝臟中的細菌多樣性低于肝癌組織，且兩者細菌組成存在明顯差異。其中變形菌門、厚壁菌門和放線菌門在腫瘤周圍和肝癌組織中持續(xù)富集［41］。還有研究結(jié)果顯示：多發(fā)性病變肝細胞癌患者的微生物組呈現(xiàn)異質(zhì)性，阿克曼氏菌屬和甲基桿菌屬的高豐度與較好的總生存時間和無復發(fā)生存時間相關(guān)［42］。（二）胃癌胃癌是全世界第五大常見惡性腫瘤［1］。幽門螺桿菌持續(xù)感染是胃癌發(fā)生的高危因素之一［43］。其通過多種機制引發(fā)DNA突變，包括雙鏈DNA斷裂破壞、錯配修復基因減少、DNA甲基化異常以及誘導胞苷脫氨酶表達增加［44］。CagA、VacA和OipA蛋白是幽門螺桿菌的關(guān)鍵致癌因子。CagA蛋白通過T4SS系統(tǒng)與α5β1整合素結(jié)合，激活磷酸化依賴性和非依賴性通路，影響癌基因和信號蛋白，進而促進胃癌進展［4547］。傳統(tǒng)認為胃內(nèi)高酸性環(huán)境能消除大多數(shù)細菌，但近期研究結(jié)果顯示：除幽門螺桿菌外，胃內(nèi)還存在多種細菌［48］。與正常組織比較，胃癌組織的微生物多樣性顯著降低，主要由螺桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬、普雷沃氏菌屬和擬桿菌屬組成。與其他胃癌亞型比較，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高的胃癌中菌群的多樣性更為豐富［49］。此外，胃腺癌中克雷伯氏菌屬的豐度與患者的整體生存呈正相關(guān)［50］。同時幽門螺桿菌感染狀態(tài)也會影響微生物組成。幽門螺桿菌水平較低的胃癌患者顯示出更加豐富的微生物多樣性［49］。MaldonadoContreras等［51］分析幽門螺桿菌陽性患者的胃微生物組，結(jié)果顯示：幽門螺桿菌感染導致放線菌屬、擬桿菌門和厚壁菌門的豐度降低，而變形菌門和酸桿菌門豐度增加，顯著改變胃組織中的細菌組成。此外，1項觀察性研究結(jié)果顯示：成功根除幽門螺桿菌可以逆轉(zhuǎn)胃組織菌群失調(diào)并產(chǎn)生有益影響［52］。（三）結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌作為全世界第三大常見惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率正迅速攀升［53］。鑒于腸道是人體內(nèi)微生物的主要棲息地，腸道菌群在腸道生理與病理過程中的核心作用已成為當前研究焦點［54?55］。與其他國家比較，中國結(jié)直腸癌患者的腸道細菌組成呈現(xiàn)獨特特征：厚壁菌門比例較低，而疣微菌門比例較高［56］。幾項關(guān)于我國不同民族結(jié)直腸癌患者的腸道宏基因組研究結(jié)果顯示：特定菌屬如梭桿菌屬、小單胞菌屬、消化鏈球菌屬、孿生球菌屬、普雷沃氏菌屬及細小桿菌屬在結(jié)直腸癌組織中顯著富集［5759］。Wong和Yu［60］的研究結(jié)果顯示：具核梭桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌、pks+大腸桿菌及微小微單胞菌等“致癌菌”在結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腸道菌群的致癌機制涉及多個方面，包括菌群失衡、致病性微生物的侵襲與定植，以及微生物代謝物和毒力因子對腸道屏障的破壞等［61?62］。例如，產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌能夠釋放腸毒素，破壞腸上皮的通透性，進而激活多個腫瘤驅(qū)動信號通路，持續(xù)刺激Th17免疫應答，促進結(jié)直腸癌的進展［60］。而具核梭桿菌則通過分泌特有的FadA粘附素與E鈣黏蛋白結(jié)合，形成特定復合物，進一步激活Wnt/βcatenin信號通路，促進結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展［6364］。盡管腸道菌群與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究已取得顯著成果，但仍需進行更高質(zhì)量的體內(nèi)外驗證和深入分析，以全面揭示結(jié)直腸癌變的具體分子機制。（四）胰腺癌胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤［1］。據(jù)預測，到2025年胰腺癌將超過乳腺癌成為癌癥死亡的第三大原因［65］。PDAC是最常見的胰腺癌類型，占總病例的85%以上。由于胰液的堿性環(huán)境和消化酶的存在，傳統(tǒng)觀念認為胰腺是無菌器官［66］。Geller等［67］首次在人胰腺癌組織中鑒定出細菌，研究者對113例患者的胰腺癌組織和20份器官供者的正常胰腺組織進行16SrRNA檢測。結(jié)果顯示：僅有15%的正常胰腺樣本中存在細菌，而在胰腺癌樣本中的檢出率高達76%。對其中65例進行深度測序，發(fā)現(xiàn)最常見的菌群是γ變形菌綱，其主要成員包括腸桿菌科和假單胞菌科?？紤]到胰管與十二指腸相通，且十二指腸中主要存在的細菌種類為變形菌門，提示逆行遷移可能是PDAC相關(guān)細菌的來源之一。此外，Riquelme等［6］的研究結(jié)果顯示：PDAC長期生存患者的腫瘤微生物組表現(xiàn)出更高的α多樣性，并確定假黃單胞菌屬、鏈霉菌屬、糖多孢菌屬和克勞氏芽孢桿菌組合能夠高度預測患者長期生存。通過動物模型，進一步發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)菌群與腸道菌群的相互作用會影響PDAC宿主免疫反應和疾病狀態(tài)。隨后，Pushalkar等［32］在胰腺癌基因工程小鼠模型中使用FISH和實時定量PCR技術(shù)，也發(fā)現(xiàn)腫瘤中豐富的細菌群落。PDAC是一種炎癥驅(qū)動型癌癥，其顯著特征是纖維炎癥微環(huán)境［68］。Guo等［69］的研究結(jié)果顯示：胰腺癌基底樣亞型中存在獨特的微生物群落。其中不動桿菌屬、假單胞菌屬和鞘氨醇盒菌屬這3類細菌的豐度與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。通過進一步分析宿主微生物群相互作用，腫瘤微生物組與PDAC發(fā)生和炎癥誘導之間存在緊密聯(lián)系。另1項研究證明胰腺癌中的腫瘤內(nèi)細菌主要存在于腫瘤和免疫細胞的細胞質(zhì)中，這與主要存在于腸道的腸道菌群不同［9］。隨著技術(shù)的進步和研究的深入，有望逐步揭示腫瘤內(nèi)菌群和腸道菌群之間的更多差異。（五）膽道腫瘤膽道腫瘤是發(fā)生在膽道系統(tǒng)不同位置的具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，主要包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌［70］。流行病學研究表明多種危險因素與其發(fā)生密切相關(guān)，包括膽管囊腫、原發(fā)性硬化性膽管炎和膽石癥等［71?72］。最近，越來越多的研究關(guān)注微生物環(huán)境對膽道腫瘤的影響，尤其是膽道的特殊結(jié)構(gòu)和功能，使膽道腫瘤的微環(huán)境更復雜［73］。Chng等［74］對肝吸蟲感染或未感染的膽管癌組織進行16SrRNA測序分析，結(jié)果顯示：感染膽管組織中存在獨特的微生物組。與正常組織比較，癌組織中寡養(yǎng)單胞菌屬水平明顯增加。此外，肝吸蟲感染的膽管癌中存在特定腸道細菌，分別是雙歧桿菌科、腸桿菌科和腸球菌科，提示細菌、寄生蟲和膽管癌之間存在關(guān)聯(lián)機制。Chai等［75］使用染色、FISH和透射電鏡等方法確認了肝內(nèi)膽管癌組織中存在微生物DNA，并在肝內(nèi)膽管癌新鮮組織中成功培養(yǎng)出革蘭需氧菌，鑒定為頭葡萄球菌。其進一步通過16SrRNA測序確定肝內(nèi)膽管癌組織中的細菌宏基因組特征。該研究結(jié)果顯示：癌組織中最豐富的菌群為伯克霍爾德氏菌目、假單胞菌目、黃單胞菌目和芽孢桿菌目，單細胞測序闡明腫瘤內(nèi)細菌可能存在于多種細胞類型中［75］。AvilesJimenez團隊對100例肝外膽管癌患者和100例良性膽道疾病患者的膽管上皮細胞樣本進行測序分析，探索肝外膽管癌中特定微生物的存在模式。在腫瘤患者中，涅斯捷連科氏菌屬的豐度降低，而嗜甲基菌科和梭桿菌屬的豐度則升高［76］。此外，Miyabe等［77］分析膽管癌患者的膽汁微生物特征，結(jié)果顯示：微生物群驅(qū)動的炎癥可能在肝門部周圍膽管癌的發(fā)病和進展中起重要作用。膽囊癌是一種常見的膽道惡性腫瘤，通常預后不佳，其發(fā)展與長期慢性炎癥密切相關(guān)［78］。細菌感染顯著增加了患膽囊癌的風險。Tsuchiya等［79］對膽囊癌和膽石癥患者的膽汁樣本進行比較分析，結(jié)果顯示：膽囊癌患者中細菌感染的發(fā)生率顯著高于膽石癥患者。在膽囊癌患者的膽汁中，優(yōu)勢菌種包括具核梭桿菌、大腸埃希菌和腸細菌屬［79］。筆者團隊采用宏基因組測序技術(shù)深入分析慢性結(jié)石性膽囊炎與膽囊癌患者膽汁微生物組成的變化，研究結(jié)果顯示：兩種疾病在微生物組成和基因功能上的顯著差異，其中胃消化鏈球菌和屎腸球菌可能在膽囊癌的進展中發(fā)揮作用［52］。此外，特定微生物的相對豐度與膽囊癌患者的總體生存預后之間也存在顯著關(guān)聯(lián)［80］。因此，通過抗炎治療和改善衛(wèi)生習慣來針對細菌感染可能會降低膽囊癌的發(fā)病率。三、腫瘤內(nèi)菌群的臨床應用潛力（一）腫瘤內(nèi)菌群作為臨床鑒別診斷和預后的潛在生物標志物鑒于腫瘤組織與健康組織在細菌豐度和組成上的顯著差異，腫瘤內(nèi)菌群展現(xiàn)出作為創(chuàng)新診斷和預后標志物的巨大潛力［69，81］。目前，研究人員正利用這一發(fā)現(xiàn)開發(fā)診斷模型，以輔助各類腫瘤的臨床診斷。Huang等［40］利用瘤內(nèi)細菌的特征構(gòu)建一個用于肝細胞癌預測的機器學習模型，表明特定的分類單元可以作為診斷和治療干預的潛在目標。Merali等［82］對31例接受ERCP或經(jīng)皮肝穿刺膽管造影檢查患者的膽汁樣本進行16SrRNA序列分析，結(jié)果顯示：PDAC患者與良性疾病患者之間的膽汁微生物的β多樣性存在顯著差異。PDAC樣本中3個細菌屬的豐度明顯低于良性患者樣本組，表明這種基于膽汁的微生物群可以作為PDAC的潛在診斷和預后標志物［82］。此外，微生物組學還能區(qū)分不同腫瘤分期。Dai等［83］的研究結(jié)果顯示：根據(jù)鞘氨醇單胞菌屬的豐度可以區(qū)分甲狀腺癌N0期和N1期患者，且其高豐度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。腫瘤內(nèi)菌群不僅可用于預測預后，還可用于評估治療反應。例如，Sun等［84］將接受新輔助放化療的晚期直腸癌患者分為病理學完全緩解組和非病理學完全緩解組，進一步對這兩組微生物特征進行多組學分析。研究者在病理學完全緩解組和非病理學完全緩解組之間發(fā)現(xiàn)12種差異菌群，其中7種差異菌群相對豐度的風險評分對新輔助放化療反應具有預測價值。同樣，該團隊對腫瘤微環(huán)境中的微生物群進行譜系聚類后將肝細胞癌患者分為兩種肝型肝細胞癌，并指出該分類可作為肝細胞癌切除患者的獨立預后因素［42］。微生物組學在作為癌癥診斷和預后工具方面展示了巨大的潛力。未來，結(jié)合液體活組織檢查、腫瘤標志物和細胞成像等技術(shù)，有望極大提高對腫瘤發(fā)展和患者預后的準確預測。（二）腫瘤內(nèi)菌群對化療的影響傳統(tǒng)化療仍然是治療各類癌癥的主流方式。然而，腫瘤內(nèi)細菌的存在可能成為化療藥物耐藥的一個潛在原因。Geller等［67］的研究揭示了腫瘤內(nèi)細菌在介導吉西他濱耐藥方面的重要作用，結(jié)果顯示：在PDAC中，γ變形菌綱是優(yōu)勢菌群，該類細菌表達的一種胞苷脫氨酶能夠?qū)⒓魉麨I代謝成無活性的二氟脫氧尿苷。通過在治療方案中添加抗菌藥物環(huán)丙沙星，可以消除對這一過程的抗性。因此，腫瘤內(nèi)細菌的存在可能導致腫瘤內(nèi)的實際藥物濃度低于其他器官［67］。具核梭桿菌是結(jié)直腸癌組織中的主要細菌，與癌癥進展和不良預后有關(guān)［85］。在1項針對具核梭桿菌的小分子抑制劑的篩選研究中，15%的抑制劑屬于抗腫瘤藥物，包括5氟尿嘧啶。在結(jié)直腸癌腫瘤內(nèi)，5氟尿嘧啶會破壞菌群平衡，導致5氟尿嘧啶的消耗增加，進而降低藥物的局部療效［86］。了解腫瘤內(nèi)菌群對治療效果和不良反應的影響，有助于根據(jù)患者的菌群特征個性化制訂治療方案，優(yōu)化劑量，并盡量減少不良反應。（三）腫瘤內(nèi)菌群對免疫治療的影響近年來，免疫治療已成為一種新興的治療手段［87?91］。免疫檢查點抑制劑作為一種特定形式的免疫療法，靶向與免疫逃逸有關(guān)的免疫檢查點途徑。目前，PD1、PDL1和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4的免疫檢查點抑制劑已用于各類腫瘤治療［92?95］。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤內(nèi)微生物可能對免疫細胞的作用和效應產(chǎn)生影響［96］。有研究結(jié)果顯示：PDAC相關(guān)的細菌能夠激活單核細胞中的特定Toll樣受體，引發(fā)免疫耐受反應［97］。此外，腸道細菌消融可誘導腫瘤微環(huán)境的免疫重編程，顯著增加效應T細胞上PD1的表達，為抗菌藥物與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應用提供理論基礎［32］。Vétizou等［98］的研究結(jié)果顯示：脆弱擬桿菌能夠通過其脂多糖成分激活腸道局部的先天性免疫應答，進而增強細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4抗體的治療效果。另有研究結(jié)果顯示：在黑色素瘤患者體內(nèi)，羅伊氏乳桿菌能夠遷移到腫瘤微環(huán)境中，并通過代謝產(chǎn)生吲哚3醛，刺激腫瘤局部CD8細胞產(chǎn)生干擾素γ，從而增強PD1抗體的療效［99］。此外，Jiang等［100］的研究結(jié)果顯示：在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者體內(nèi)富集的具核梭桿菌產(chǎn)生的琥珀酸可通過環(huán)狀磷酸鳥苷?磷酸腺苷合成酶干擾素β信號通路，降低腫瘤中Th1型趨化因子CCL5和CXCL10的水平，進而限制CD8+

T細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤。目前，有關(guān)瘤內(nèi)細菌對抗腫瘤免疫治療影響的研究仍處于實驗階段。未來需要進一步明確微生物在腫瘤治療中的作用機制，以推進現(xiàn)