甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴肝功能異常診斷和治療多學(xué)科專家共識2025甲狀腺毒癥是指各種原因?qū)е碌难h(huán)中甲狀腺激素（thyroidhormone，TH）過量，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。根據(jù)是否有甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢），可分為甲亢性甲狀腺毒癥和非甲亢性甲狀腺毒癥。甲亢性甲狀腺毒癥是由于TH過度合成和分泌所致，其最常見的病因為彌漫性毒性甲狀腺腫（Gravesdisease，GD）；非甲亢性甲狀腺毒癥多由甲狀腺破壞或外源性TH攝入過多等原因所致。甲亢是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，其患病率存在顯著差異。在碘充足地區(qū)癥狀性甲亢患病率為0.2%~1.3%，在碘缺乏地區(qū)可達(dá)1.2%~2.9%。我國大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，臨床甲亢的患病率為0.78%，GD的患病率為0.53%。值得關(guān)注的是，甲亢伴肝功能異常在臨床實踐中較常見，但其診治面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，其病因復(fù)雜多樣，包括TH過量所致的肝毒性、抗甲狀腺藥物所致肝損傷以及合并其他肝臟疾病等多種因素；其次，目前針對這一臨床問題的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為缺乏，導(dǎo)致診療決策存在困難；再者，肝功能指標(biāo)異常增加了甲亢治療方案的制定難度，特別是ATD的選擇和使用需要格外謹(jǐn)慎。為提高臨床醫(yī)師對甲亢伴肝損傷的認(rèn)識和診療水平，中國藥理學(xué)會藥源性疾病學(xué)專業(yè)委員會、中國毒理學(xué)會臨床毒理學(xué)專業(yè)委員會和《藥物不良反應(yīng)雜志》編輯委員會組織內(nèi)分泌學(xué)、肝臟病學(xué)及臨床藥學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)專家，以公正的立場、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度和規(guī)范的程序，在系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國的臨床實際情況，制訂了本共識。本共識的目的在于幫助臨床醫(yī)師在甲亢伴肝功能異常的預(yù)防、診斷和治療實踐中做出合理決策，但并非強制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決甲亢伴肝功能異常診治中的所有問題。本共識將隨著本領(lǐng)域的研究證據(jù)不斷積累而適時更新。一、共識形成方法本共識起草過程中參考了PICO（participant,intervention,comparison,outcome）原則和國際通用的共識制定流程，由方法學(xué)專家進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價和推薦等級評估。推薦強度（表1）和證據(jù)質(zhì)量（表2）評估的方法學(xué)基于衛(wèi)生系統(tǒng)中證據(jù)推薦分級的評估、制定與評價（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）系統(tǒng)。共識水平由參與審閱和討論的專家共同投票確定，投票共設(shè)置6個選項："完全同意""基本同意""不明確意見""不同意""有較小保留意見""完全不同意"。每條推薦意見獲得≥75%專家同意（包括"完全同意"和"基本同意"）即視為達(dá)成共識。共識水平以"完全同意"和"基本同意"占比之和表示。最終共確定15條推薦意見，專家們對其內(nèi)容及推薦強度達(dá)成共識。本共識適用的目標(biāo)群體可能涉及臨床醫(yī)師、藥師、患者或政策制定者等。二、TH與肝臟甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，主要分泌TH，包括四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。TH作用廣泛，對多種器官和細(xì)胞均有影響，而肝臟與甲狀腺之間也存在復(fù)雜的關(guān)系。TH可參與多個肝臟代謝過程：（1）直接或間接激活新生脂肪分解途徑；（2）參與脂肪酸β-氧化；（3）參與低密度脂蛋白受體合成和內(nèi)吞過程，并通過逆向膽固醇轉(zhuǎn)運進(jìn)行外周攝取和肝臟排泄等；（4）調(diào)控肝糖異生和胰島素敏感性。此外，肝臟在TH的激活、失活、轉(zhuǎn)運和代謝中也發(fā)揮著重要的作用。三、甲亢伴肝功能異常的流行病學(xué)和發(fā)生機制3.1甲亢相關(guān)肝損傷研究顯示，15%~76%的初診甲亢患者存在肝損傷，其中年齡是獨立預(yù)測因素，且與性別無關(guān)。Scappaticcio等的meta分析（納入25項研究）表明，55%~60%未經(jīng)治療的甲亢患者至少出現(xiàn)過1次肝功能異常。張彥等對2018—2022年期間收治的216例甲亢患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)47.2%（102例）患者存在肝損傷。另一項由陳智峰等開展的回顧性研究顯示，58.4%（66/113）的甲亢患者合并肝損傷，且年齡大、病程長和基礎(chǔ)代謝率差的患者更易發(fā)生肝損傷。值得注意的是，合并肝損傷的患者甲狀腺功能更差、臨床并發(fā)癥更多?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，甲亢相關(guān)肝損傷的患病率可能高達(dá)患者總數(shù)的半數(shù)以上，但目前仍缺乏大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查予以進(jìn)一步驗證。目前多數(shù)研究認(rèn)為甲亢相關(guān)肝損傷的機制主要包括：（1）TH的直接肝毒性作用，過量的TH可直接影響肝內(nèi)相關(guān)酶活性，從而造成肝損傷；（2）代謝異常介導(dǎo)的肝損傷，甲狀腺毒癥可加速肝糖原和蛋白質(zhì)的分解，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞變性；（3）缺氧性肝損傷，高代謝狀態(tài)導(dǎo)致能量消耗顯著增加，但肝臟的血液供應(yīng)未能相應(yīng)增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺氧和自由基損傷；（4）免疫機制的參與，甲亢發(fā)病過程中存在的自身免疫反應(yīng)可能同時作用于肝細(xì)胞，在肝細(xì)胞損傷中起到一定的作用；（5）心源性損傷，合并甲亢性心臟病，并出現(xiàn)心功能不全時，可因體循環(huán)淤血導(dǎo)致肝淤血和肝細(xì)胞壞死。3.2ATD所致肝損傷常用的ATD主要分為咪唑類和硫脲類。關(guān)于甲巰咪唑（methimazole，MMI）和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）所致肝損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，目前的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一?！?016年美國甲狀腺協(xié)會甲亢和其他甲狀腺毒癥原因診斷和治療指南》（美國指南）指出，這兩種藥物引發(fā)不良事件的風(fēng)險相似，所致嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生率也無顯著差異。但Wang等的隊列研究顯示，2004—2008年間，在接受MMI或PTU治療的71379例甲亢患者中，MMI組肝損傷發(fā)生率高于PTU組（3.17/1000人年比1.19/1000人年），但急性肝衰竭發(fā)生率低于PTU組（0.32/1000人年比0.68/1000人年）。Suzuki等對日本伊藤醫(yī)院2005—2016年新診斷的甲亢住院患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，重度肝損傷[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase，ALT）>8倍參考值上限（upperlimitofnormal，ULN）或總膽紅素（totalbilirubin，TBil）>3倍ULN）]的總患病率為2.5%（461/18558），其中MMI組的患病率顯著低于PTU組（1.4%比6.3%）；極重度肝損傷（ALT>20×ULN或TBil>10×ULN）的總患病率為0.22%（40/18558），同樣MMI組的患病率也顯著低于PTU組（0.08%比0.68%）。既往研究表明，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、單胺氧化酶、脂多糖、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和超氧化物歧化酶，是ATD誘導(dǎo)細(xì)胞功能障礙和毒性的常見代謝靶點。ATD所致肝損傷涉及多機制協(xié)同作用：（1）ATD的活性代謝產(chǎn)物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合形成藥物-蛋白加合物，特異性活化T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而造成肝損傷；（2）ATD可直接抑制電子傳遞鏈，誘導(dǎo)線粒體功能障礙和DNA損傷導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡、線粒體損傷；（3）ATD（尤其PTU）可誘導(dǎo)活性氧生成，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽耗竭；（4）遺傳因素（主要為MMI）的作用，通過對人類白細(xì)胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）基因進(jìn)行二代測序發(fā)現(xiàn)HLA-A*03∶02與發(fā)生MMI所致肝損傷有關(guān)，而溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1B1和尿苷二磷酸糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1*6基因多態(tài)性也可能是MMI誘導(dǎo)肝毒性的重要易感因素，但目前尚未發(fā)現(xiàn)與PTU所致肝損傷易感性相關(guān)的基因突變位點。ATD所致肝損傷可能是與上述一種或多種機制有關(guān)，其中PTU的肝毒性呈現(xiàn)劑量依賴性，而MMI則更多與遺傳因素有關(guān)。3.3甲亢合并其他肝臟疾病甲亢患者可合并多種肝臟疾病，代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD）、病毒性肝炎、自身免疫性肝病（autoimmuneliverdisease，AILD）等。MAFLD以往也被稱為非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）。目前甲亢合并MAFLD患病率的數(shù)據(jù)有限，我國一項單中心橫斷面研究顯示，甲亢患者中NAFLD的患病率為11.9%（14/117），低于我國普通人群30%的患病率。另外，對四川大學(xué)華西醫(yī)院體檢中心數(shù)據(jù)的研究進(jìn)一步證實，脂肪肝和非脂肪肝患者中甲亢的患病率無顯著差異[亞臨床甲亢：調(diào)整后比值比（adjustedoddsratio，a

OR）=1.04，95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）：0.97~1.11，P=0.244；臨床甲亢：a

OR=1.25，95%CI：0.84~1.86，P=0.279]。甲亢合并病毒性肝炎的患病率與不同地區(qū)、人群中病毒性肝炎的流行率有關(guān)，現(xiàn)有證據(jù)未顯示甲亢會增加病毒性肝炎的易感性，但患有慢性乙型或丙型肝炎的患者可能在接受干擾素等藥物治療時誘發(fā)甲亢。此外，雖有多種類型肝炎病毒急性感染可能誘發(fā)甲亢的個案報道，但缺乏大樣本研究證據(jù)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，自身免疫機制在GD等甲亢的發(fā)病中起核心作用，該類患者常合并AILD，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎及原發(fā)性硬化性膽管炎等。Zeng等一項回顧性研究顯示，在324例AILD患者中，34.9%（113例）可合并自身免疫性甲狀腺疾病，其中橋本甲狀腺炎74例，GD25例。此外，多種甲狀腺疾?。ㄈ鐦虮炯谞钕傺缀虶D）都與原發(fā)性膽汁性膽管炎的發(fā)生密切相關(guān)。Khoury等一項包含163例AIH患者和1104例健康對照者的病例對照研究顯示，雖然AIH患者中甲狀腺疾病的患病率顯著高于對照組[17%比5%，比值比（oddsratio，OR）=2.4，95%CI：1.68~2.48，P<0.001]，但多因素logistic回歸分析顯示AIH僅與甲狀腺功能減退癥存在獨立相關(guān)性，而與甲亢無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。目前關(guān)于甲狀腺疾病與AILD間相關(guān)性的機制尚未完全闡明。有學(xué)者認(rèn)為甲亢與AILD可能屬于免疫介導(dǎo)同一疾病的不同器官受損表現(xiàn)，可先后或同時發(fā)生。另外，ATD（如MMI）也可直接誘發(fā)AILD。推薦意見1：甲亢患者伴肝功能異常臨床常見，主要類型包括：（1）甲亢疾病本身所致肝損傷；（2）抗甲狀腺藥物（ATD）相關(guān)肝損傷；（3）甲亢合并其他肝臟疾?。ㄈ绮《拘愿窝住⒅靖蔚龋?。臨床醫(yī)師應(yīng)提高警惕，早期識別并及時干預(yù)（B級，強推薦）。四、甲亢伴肝功能異常的臨床特征4.1甲亢相關(guān)肝損傷Scappaticcio等有關(guān)甲亢患者肝功能檢查的meta分析結(jié)果顯示，新診斷甲亢患者肝功能異常較為常見，其中血清ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gammaglutamyltransferase，GGT）和TBil異常的發(fā)生率（95%CI）分別為33%（24%~44%）、23%（17%~29%）、44%（35%~52%）、24%（16%~36%）和12%（7%~20%）。Wang等一項回顧性研究中納入了1552例GD并發(fā)肝損傷患者，大多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，肝損傷嚴(yán)重程度以輕度（58.5%）和中度（34.9%）為主，6.6%的患者可進(jìn)展至肝衰竭。肝功能異常以ALP升高（52.3%）最常見，肝損傷類型為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型者分別占45.8%、32.4%和21.8%。Li等一項4年的回顧性研究表明，甲亢患者游離甲狀腺素（freethyroxine，F(xiàn)T4）>3倍ULN、促甲狀腺激素受體抗體>10倍ULN、甲狀腺重量（通過超聲測量計算）>35g、甲亢病程>3年、心率>90次/min和年齡>45歲是合并肝損傷的危險因素。甲亢通常僅引起輕微肝臟組織學(xué)改變，目前尚無專門針對甲亢導(dǎo)致肝損傷的病理研究，尚需更多病理學(xué)研究明確其特征性改變。甲亢患者的肝組織病理可表現(xiàn)為小葉中心（Ⅲ帶）輕-中度肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積、輕度小葉性肝炎、輕度脂肪變性、肝糖原減少、輕度非特異性匯管區(qū)炎癥及肝竇擴(kuò)張淤血等。在少數(shù)情況下也可表現(xiàn)為多小葉壞死、肝實質(zhì)萎縮，是甲狀腺毒癥導(dǎo)致肝衰竭的病理基礎(chǔ)。4.2ATD所致肝損傷Khan等對271例ATD所致肝損傷文獻(xiàn)病例的臨床特征進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，結(jié)果顯示患者年齡為（42.9±17.2）歲，女性占比達(dá)70.8%（148/209）；肝損傷類型分布為肝細(xì)胞損傷型占41.8%、膽汁淤積型占41.3%、混合型占16.9%；其中PTU所致肝損傷多為肝細(xì)胞損傷型；總體預(yù)后顯示肝功能復(fù)常率為79.6%，病死率（11.8%）和肝移植率（6.4%）較高。但需注意的是，該研究數(shù)據(jù)75%來源于病例報告，可能存在不良預(yù)后病例的選擇偏倚。Suzuki等對461例GD患者嚴(yán)重（≥3級）藥物性肝損傷（druginducedliverinjury，DILI）的回顧性分析結(jié)果顯示，DILI發(fā)生的中位時間為30d（范圍：7~314d），97%發(fā)生在開始ATD治療的90d內(nèi)；MMI和PTU的平均日劑量分別為15mg和300mg，ATD劑量和甲亢嚴(yán)重程度均與肝損傷嚴(yán)重程度無關(guān)；絕大多數(shù)為肝細(xì)胞損傷型（96.6%），膽汁淤積型（1.5%）和混合型（1.9%）少見；91.3%（421/461）的患者肝損傷嚴(yán)重程度為3級，8.7%（40/461）為4級，所有患者的肝損傷均恢復(fù)，無死亡和接受肝移植的病例。ATD所致肝損傷的病理學(xué)表現(xiàn)呈多樣性，肝內(nèi)膽汁淤積、肝臟肉芽腫、脂肪變性、AIH樣改變（界面性肝炎和玫瑰花結(jié)形成）、急性或慢性肝細(xì)胞損傷等均有報道。4.3甲亢合并其他肝臟疾病甲亢患者合并MAFLD、病毒性肝炎、脂肪性肝病、AILD等其他肝臟疾病通常同時呈現(xiàn)出甲亢和其他肝臟疾病的臨床特點，但由于甲亢患者的高分解代謝狀態(tài)，兩病間可能產(chǎn)生一些相互影響。在甲亢合并MAFLD患者中，甲亢的高代謝狀態(tài)可能通過增加脂質(zhì)分解而改善肝臟脂肪沉積。Wang等的橫斷面研究顯示，甲亢患者的FT3水平與肝臟的脂肪含量呈負(fù)相關(guān)（OR=0.267，95%CI：0.087~0.817，P=0.021）。Miyake等報道1例56歲女性GD患者采用MMI治療后體重增加，肝功能異常，肝穿刺活檢證實為NAFLD；停用MMI后GD復(fù)發(fā)，隨著FT3水平升高，患者體重下降，肝功能好轉(zhuǎn)。作者認(rèn)為，甲亢可能會改善NAFLD的病理狀況。甲亢與病毒性肝炎共患時，甲亢的多食善饑癥狀可能減輕肝炎患者的厭食癥狀，但有可能導(dǎo)致肝病加重。程娜和張倫理一項回顧性研究顯示，甲亢合并肝功能異常的住院患者中，合并乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染者的病死率明顯高于無HBV感染者[38.1%（8/21）比8.3%（2/24/），P<0.05]。Weng等一項納入2166例慢性乙型肝炎相關(guān)急性肝衰竭的回顧性研究表明，甲亢是慢性乙型肝炎相關(guān)急性肝衰竭患者90d內(nèi)死亡的危險因素之一[調(diào)整后風(fēng)險比（adjustedhazardratio，a

HR）=1.893，P=0.001]，提示甲亢對慢性乙型肝炎的預(yù)后可能產(chǎn)生負(fù)面影響。作者認(rèn)為可能與甲亢患者代謝率和耗氧量增加，導(dǎo)致肝臟缺氧、肝細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激有關(guān)。甲亢合并AILD者的肝損傷可能更嚴(yán)重，且131I治療后肝功能不易恢復(fù)，表現(xiàn)出黃疸、自身抗體（如抗核抗體）陽性和IgG升高；部分患者因免疫系統(tǒng)紊亂，還可合并其他器官的免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）。Suarez-Zdunek等基于一項注冊的丹麥肝移植受者共患病研究的匹配對照（招募的一般人群）研究顯示，肝移植患者中甲亢共患率顯著高于普通人群[2.9%（14/489）比1.2%（21/1808），a

OR=2.24，95%CI：1.05~4.75，P=0.04]；多變量分析顯示，以AIH（a

OR=3.72，95%CI：1.02~13.6，P=0.046）和原發(fā)性硬化性膽管炎（a

OR=6.23，95%CI：1.65~23.5，P=0.007）作為移植原因的患者與共患甲亢相關(guān)。五、甲亢伴肝功能異常的診斷與鑒別診斷5.1甲亢相關(guān)肝損傷對于有典型甲亢臨床表現(xiàn)且伴有肝功能異常的患者，特別是在ATD治療前出現(xiàn)肝功能異常的患者，在除外其他原因（如病毒性肝炎、AILD、遺傳代謝性肝病、MAFLD、DILI等）所致肝功能異常的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮甲亢所致肝損傷；如果隨著甲亢疾病的控制，肝功能逐漸恢復(fù)，則更支持本診斷。目前對于甲亢所致肝損傷嚴(yán)重程度的分級尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，參考以往肝臟疾病相關(guān)指南共識以及甲亢所致肝損傷的文獻(xiàn)，建議分為以下3個等級：（1）輕度，ALT和/或AST升高，≤3×ULN，且TBil≤2×ULN，且凝血酶原活動度（prothrombinactivity，PTA）>70%；（2）中度，ALT和/或AST>3×ULN，或TBil>2×ULN，或PTA60%~70%；（3）重度，TBil>5×ULN，或PTA<60%。需要注意的是，甲亢患者單純ALP升高可能與甲亢所致骨損傷有關(guān)，不一定存在肝損傷，可進(jìn)一步完善血清骨特異性堿性磷酸酶協(xié)助診斷。5.2ATD所致肝損傷對于接受ATD治療的甲亢患者，如果出現(xiàn)明顯的肝功能異常，且與ATD的使用存在時間上的先后順序，應(yīng)考慮ATD所致肝損傷，但應(yīng)排除其他原因?qū)е碌母螕p傷，包括甲亢相關(guān)肝損傷、中草藥/膳食補充劑導(dǎo)致的肝損傷以及甲亢合并其他肝臟疾病；如果停藥或減量后肝功能指標(biāo)可改善或恢復(fù)正常，再次用藥后肝功能指標(biāo)再次加重，則更支持本診斷。當(dāng)ATD所致肝損傷診斷有困難時，如難以排除其他肝臟疾?。ㄓ绕涫茿ILD，且考慮采用免疫抑制劑治療）或停藥后肝功能持續(xù)升高和/或有肝功能惡化的征象，需及時行肝穿刺活檢協(xié)助診斷與鑒別，以便啟動后續(xù)治療，避免延誤病情。ATD所致肝損傷的嚴(yán)重程度可參照我國DILI指南嚴(yán)重程度分級。需要注意的是，一些甲亢患者在使用ATD治療時常同時服用中草藥和膳食補充劑。因此，在治療期間發(fā)生肝損傷，還應(yīng)注意排除中草藥/膳食補充劑導(dǎo)致的肝損傷，如甲亢常用的中藥黃藥子具有明確的肝毒性。另外，在甲亢中醫(yī)治療中常用五味子、蒼術(shù)、合歡皮、水蛭以及調(diào)節(jié)免疫的中藥昆明山海棠、雷公藤、穿山龍、貓爪草等均可能引起肝損傷。有研究顯示，中草藥導(dǎo)致的肝損傷程度更嚴(yán)重。5.3甲亢合并其他肝臟疾病甲亢患者的肝損傷應(yīng)注意與同時患有其他肝臟疾病鑒別，尤其是在罹患甲亢前已有肝功能異常的患者。共患的肝臟疾病有可能在診斷甲亢時或隨后才被發(fā)現(xiàn)，應(yīng)根據(jù)患者的肝功能變化系統(tǒng)分析。當(dāng)患者的肝功能未隨甲狀腺功能的改善而恢復(fù)，且可排除ATD所致肝損傷，應(yīng)考慮其是否共患其他肝臟疾病；診斷困難時應(yīng)考慮行肝穿刺活檢。推薦意見2

甲亢相關(guān)肝損傷的診斷應(yīng)符合以下4條：（1）有甲亢相關(guān)的臨床癥狀、體征和實驗室檢查證據(jù)；（2）至少存在一項肝功能指標(biāo)異常；（3）除外其他原因所致肝損傷；（4）隨著甲亢控制，肝功能好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常（B級，強推薦）。推薦意見3

ATD所致肝損傷的診斷應(yīng)符合以下4條：（1）ATD的使用與臨床癥狀/肝功能異常的出現(xiàn)存在時間先后順序；（2）ALT≥2×ULN，或ALP≥1.5×ULN，或TBil≥2×ULN；（3）排除其他原因?qū)е碌母螕p傷；（4）停藥或減量后肝功能指標(biāo)可改善或恢復(fù)正常，再次用藥后肝損傷加重或再次出現(xiàn)（C級，弱推薦）。推薦意見4

當(dāng)甲亢合并肝損傷時，應(yīng)考慮除外其他肝臟疾?。ㄈ鏏ILD、病毒性肝炎和MAFLD等），其診斷可參考相應(yīng)的臨床診療指南（C級，弱推薦）。六、甲亢伴肝功能異常的監(jiān)測和治療6.1甲亢伴肝功能異常的監(jiān)測所有新診斷的甲亢患者均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟疾病相關(guān)檢查，包括肝功能、病毒性肝炎抗原/抗體、自身抗體、免疫球蛋白及肝臟超聲、心臟超聲等；并在開始ATD治療后定期監(jiān)測肝功能。一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)盡快、全面鑒別肝損傷的原因，抓住主要矛盾、采取針對性措施進(jìn)行治療。應(yīng)當(dāng)注意，抗炎保肝治療只是輔助治療，但有研究顯示保肝治療有助于提升患者對甲亢治療的依從性。推薦意見5

建議對所有新診斷的甲亢患者常規(guī)進(jìn)行肝功能、病毒性肝炎抗原/抗體、自身抗體、免疫球蛋白、肝臟超聲及心臟超聲等檢查（B級，強推薦）。推薦意見6

建議在開始ATD治療后的2、4、8和12周，以及以后每3個月監(jiān)測肝功能（B級，強推薦）。6.2針對不同原因肝損傷的治療6.2.1甲亢相關(guān)肝損傷6.2.1.1ATD的治療Li等一項納入33例GD合并嚴(yán)重肝損傷患者的回顧性研究顯示，MMI組患者治療2周后肝功能的總體改善率明顯高于非MMI治療組[77.8%（7/9）比9.5%（2/21），P=0.001]。Niculescu等一項納入了77例患者的研究中有25例ALT和/或AST升高，MMI治療6周后ALT和AST均明顯下降。2022年《中國甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因所致甲狀腺毒癥診治指南》（中國甲亢指南）推薦初診的甲亢患者首選MMI；妊娠早期、甲狀腺危象對MMI應(yīng)答差且不愿意接受131I或手術(shù)治療的患者可選擇PTU。如果在治療前患者的ALT和/或AST>3×ULN、或有高膽紅素血癥或明顯肝損傷癥狀，使用ATD治療時應(yīng)首選低劑量的MMI。6.2.1.2131I治療Ze等的一項研究中納入了首次接受131I治療的510例GD患者，其中222例（43.5%）伴肝功能異常，結(jié)果顯示肝功能正常和異常的患者131I治療的療效相當(dāng)[90.31%（177/196）比94.48%（154/163），P=0.142]，提示131I治療的療效不受肝功能的影響。但該項研究未對患者肝功能恢復(fù)情況進(jìn)行描述。Wang等一項納入1552例GD患者的研究中，131I治療6個月后77.3%（1200/1552）的患者肝功能恢復(fù)正常；輕、中和重度肝損傷患者的肝功能復(fù)常率分別為86.8%（788/908）、65.5%（355/542）和55.9%（57/102），肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型肝損傷者的肝功能復(fù)常率分別為91.7%（652/711）、59.2%（298/503）和74.0%（250/338），提示輕、中度肝損傷和肝細(xì)胞損傷型的甲亢患者131I的療效更佳。Ding等報道了345例難治性重度甲亢患者（其中31例伴有嚴(yán)重肝損傷）在未用ATD預(yù)處理的情況下采用131I治療的療效，結(jié)果顯示總體治愈率達(dá)82.0%（283/345），另有15例（4.4%）完全緩解、47例（13.6%）部分緩解，無治療失敗和急性放射性甲狀腺炎病例發(fā)生。上述3項研究均提示伴有嚴(yán)重肝損傷患者采用131I治療是安全有效的。因此，《2018年歐洲甲狀腺協(xié)會Graves甲狀腺功能亢進(jìn)癥管理指南》建議131I治療可用于ATD治療后復(fù)發(fā)或合并肝損傷的患者。中國甲亢指南也推薦合并嚴(yán)重肝損傷甲亢患者經(jīng)保肝治療療效不佳時，應(yīng)盡早使用足量的131I治療。6.2.1.3手術(shù)治療隨著ATD及131I治療的普及，目前已很少采用手術(shù)方式治療甲亢，目前未檢索到有關(guān)甲亢伴肝損傷患者手術(shù)治療的臨床數(shù)據(jù)。但不宜應(yīng)用ATD及131I治療或上述治療療效不佳的患者，GD合并壓迫癥狀、胸骨后甲狀腺腫、中重度Graves眼病、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺自主性高功能腺瘤或疑診為甲狀腺惡性腫瘤的患者，可考慮手術(shù)治療。推薦意見7

甲亢相關(guān)肝損傷患者，首選MMI治療，妊娠期婦女或甲亢危象患者可選擇PTU治療（B級，強推薦）。推薦意見8

伴有嚴(yán)重肝損傷的甲亢或不能耐受ATD治療的患者，可采用131I治療（B級，強推薦）。6.2.2ATD所致肝損傷疑似ATD所致肝損傷的首要處理措施是停用可疑藥物或減少藥物劑量。ATD引起的輕度肝損傷可在嚴(yán)密監(jiān)測肝功能的情況下減少藥物劑量。Suzuki等報道的461例ATD所致肝損傷患者中，35例無高膽紅素血癥的患者（MMI治療者23例，PTU治療者12例）在減少劑量后繼續(xù)原藥物治療。美國指南建議，在ATD治療期間若出現(xiàn)ALT、AST持續(xù)增高或≥3×ULN的情況，應(yīng)考慮停藥。停藥患者甲亢的后續(xù)治療可以根據(jù)肝損傷嚴(yán)重程度和患者意愿選擇換用其他類型的ATD治療或131I治療。由于不同種類的ATD導(dǎo)致肝損傷的疾病譜不完全相同，如出現(xiàn)了一種ATD引起的輕/中度肝損傷，可以在嚴(yán)密監(jiān)測的情況下謹(jǐn)慎嘗試換用其他類型的ATD治療。盛秋菊等的研究中5例使用PTU治療的患者4例換用MMI（10mg、1次/d），甲狀腺功能均獲好轉(zhuǎn)。ATD所致嚴(yán)重肝損傷患者在停藥后應(yīng)密切監(jiān)測肝功能和凝血功能變化，同時采用保肝藥物、對癥支持等治療，大多數(shù)患者在停藥后肝功能會逐漸恢復(fù)正常。推薦意見9

ATD所致輕度肝損傷可減量或換用其他ATD治療，并密切監(jiān)測肝功能（C級，弱推薦）。推薦意見10

ATD所致中/重度肝損傷患者以及基線肝功能正常的輕度肝損傷患者在減少藥物劑量后出現(xiàn)任一下列情況，需停用ATD，改用131I治療：（1）ALT或AST>3×ULN；（2）TBil>2×ULN或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5；（3）未達(dá)到（1）和（2），但伴有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多（>5%）。在停藥同時，應(yīng)及時采用保肝及對癥藥物治療、密切監(jiān)測肝功能的變化（D級，弱推薦）。6.2.3甲亢合并其他肝臟疾病潘祥坡和王煥新報道了14例GD合并AIH患者，經(jīng)131I和保肝藥物治療后肝功能不見好轉(zhuǎn)，后經(jīng)自身抗體和肝穿刺病理學(xué)檢查確診為AIH，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素（激素）治療（其中3例加用硫唑嘌呤，1例加用6-巰基嘌呤）3周后肝功能明顯好轉(zhuǎn)，黃疸減退。周定輝報道了48例甲亢合并乙型肝炎患者，其中31例在服用恩替卡韋抗HBV的基礎(chǔ)上給予MMI治療（治療組），17例僅服用恩替卡韋、未給予ATD治療（對照組）；2組患者治療后肝功能均明顯改善，但對照組甲狀腺功能無明顯好轉(zhuǎn)；治療組的住院時間明顯少于對照組[（15.56±7.35）d比（43.13±8.26）d，P<0.05]。上述2項研究提示，甲亢合并其他肝臟疾病在治療甲亢的同時，還需要積極針對共患的肝臟疾病進(jìn)行治療。需要注意的是，重度肝損傷的患者應(yīng)避免應(yīng)用ATD。推薦意見11

甲亢合并其他肝臟疾病的患者在治療甲亢的同時，應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南積極治療共患的其他肝臟疾?。˙級，強推薦）。6.3抗炎保肝藥物在甲亢伴肝功能異?；颊咧械膽?yīng)用抗炎保肝治療是肝損傷綜合治療的一部分。對于甲亢伴肝功能異?；颊撸卺槍Σ煌∫蛑委煹耐瑫r可酌情選用抗炎保肝藥物，但原則上不同機制的保肝藥聯(lián)合使用不宜超過2種。根據(jù)我國《肝臟炎癥及其防治專家共識》，抗炎保肝藥物可分為5類：（1）抗炎類藥物，代表藥物是甘草酸類制劑;（2）肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑，代表藥物為多烯磷脂酰膽堿;（3）解毒類藥物，代表藥物為還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）和N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）;（4）抗氧化類藥物，代表藥物為水飛薊素制劑和雙環(huán)醇;（5）退黃利膽類藥物，代表藥物是S-腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸。推薦意見12

對于以肝細(xì)胞型損傷為主的患者，建議酌情選用甘草酸類制劑、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素制劑或GSH制劑等（C級，弱推薦）。推薦意見13

對于以膽汁淤積型損傷為主者或黃疸明顯患者，如無膽系感染、膽道梗阻等用藥禁忌，推薦選用S-腺苷蛋氨酸或熊去氧膽酸（C級，弱推薦）。6.4甲亢合并肝衰竭的治療6.4.1甲亢的治療肝衰竭患者的甲亢治療，推薦根據(jù)患者肝衰竭的原因和甲亢的嚴(yán)重程度，選擇適當(dāng)?shù)臅r機采用131I治療。6.4.2激素的使用對于存在甲狀腺危象的患者，激素有可能通過抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的釋放，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，從而有望減輕肝損傷、促進(jìn)黃疸消退。另外，激素的使用有可能緩解甲亢導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能的相對不足，并降低外周組織對甲狀腺激素的反應(yīng)。Zheng等報告1例甲亢患者服用MMI2個月后發(fā)生肝衰竭，經(jīng)肝穿刺活檢證實合并AIH，加用激素治療后好轉(zhuǎn)。Medhioub等報道1例