CCU患者丙泊酚相關(guān)輸注綜合征風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與鎮(zhèn)靜方案演講人01CCU患者丙泊酚相關(guān)輸注綜合征風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與鎮(zhèn)靜方案CCU患者丙泊酚相關(guān)輸注綜合征風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與鎮(zhèn)靜方案1引言：CCU患者鎮(zhèn)靜的“雙刃劍”效應(yīng)與臨床挑戰(zhàn)在心臟監(jiān)護(hù)病房（CCU），重癥患者如急性心肌梗死、心源性休克、機(jī)械通氣等常需深度鎮(zhèn)靜以減輕應(yīng)激反應(yīng)、降低氧耗、保障治療操作順利進(jìn)行。丙泊酚作為起效迅速、蘇醒完全的靜脈鎮(zhèn)靜藥，憑借其可控性強(qiáng)、無蓄積等優(yōu)點(diǎn)，成為CCU患者鎮(zhèn)靜的常用選擇。然而，隨著臨床應(yīng)用的深入，丙泊酚相關(guān)輸注綜合征（PropofolInfusionSyndrome,PRIS）這一罕見但致命的不良反應(yīng)逐漸被重視。PRIS以代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、高鉀血癥、心力衰竭等為特征，死亡率高達(dá)30%-80%，尤其在CCU這一特殊環(huán)境中——患者本身存在循環(huán)不穩(wěn)定、器官功能不全等基礎(chǔ)問題——PRIS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與危害性進(jìn)一步放大。CCU患者丙泊酚相關(guān)輸注綜合征風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與鎮(zhèn)靜方案在十余年的CCU臨床工作中，我曾接診過一例急性心肌梗死合并心源性休克患者，因機(jī)械通氣需求接受丙泊酚鎮(zhèn)靜，48小時(shí)后出現(xiàn)乳酸急劇升高、血壓進(jìn)行性下降，最終因多器官功能衰竭搶救無效。這一案例讓我深刻認(rèn)識(shí)到：丙泊酚的“療效光環(huán)”下，隱藏著對(duì)高?；颊叩臐撛谕{。如何精準(zhǔn)識(shí)別PRIS高危因素、構(gòu)建動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體系、制定個(gè)體化鎮(zhèn)靜方案，成為CCU醫(yī)護(hù)人員必須攻克的臨床難題。本文將從丙泊酚藥理與PRIS機(jī)制、高危因素識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)體系、個(gè)體化鎮(zhèn)靜方案及多學(xué)科協(xié)作五個(gè)維度，系統(tǒng)闡述CCU患者PRIS的風(fēng)險(xiǎn)防控策略，以期為臨床實(shí)踐提供參考。2丙泊酚的藥理特性與PRIS發(fā)生機(jī)制：從“鎮(zhèn)靜利器”到“細(xì)胞毒性”的轉(zhuǎn)化021丙泊酚的基本藥理特點(diǎn)與臨床應(yīng)用1丙泊酚的基本藥理特點(diǎn)與臨床應(yīng)用丙泊酚（2,6-二異丙酚）是一種烷基酚類靜脈麻醉藥，其脂溶性高（油水分配系數(shù)logP=3.89），可通過血腦屏障迅速作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸（GABA）受體，增強(qiáng)GABA能神經(jīng)抑制效應(yīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、遺忘作用。其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)包括：分布半衰期（t?/?α）2-8分鐘，消除半衰期（t?/?β）5-12小時(shí)，主要通過肝臟代謝（葡萄糖醛酸結(jié)合和羥基化），代謝產(chǎn)物無活性，經(jīng)腎臟排泄（約88%）。在CCU，丙泊酚的適用場景包括：機(jī)械通氣患者的深度鎮(zhèn)靜、電復(fù)律/射頻消融等有創(chuàng)操作的麻醉輔助、嚴(yán)重躁動(dòng)患者的短期鎮(zhèn)靜。其優(yōu)勢(shì)在于：-起效迅速：靜脈注射后30秒即可達(dá)鎮(zhèn)靜效果，適合緊急情況；-蘇醒完全：停藥后意識(shí)恢復(fù)快（5-10分鐘），便于神經(jīng)功能評(píng)估；1丙泊酚的基本藥理特點(diǎn)與臨床應(yīng)用-呼吸抑制輕：相較于苯二氮?類，對(duì)呼吸中樞抑制作用較弱，尤其適用于合并呼吸功能不全的患者；-降低顱內(nèi)壓：通過減少腦血流量和腦氧耗，對(duì)顱腦損傷合并心功能不全患者有一定益處。然而，丙泊酚的“理想”藥理特性背后，存在不容忽視的局限性：循環(huán)抑制（降低外周血管阻力、抑制心肌收縮力，可能導(dǎo)致血壓下降、心率減慢）、注射部位疼痛（需聯(lián)合利多卡因預(yù)處理）、長期輸注可能的高脂血癥（丙泊酚為脂肪乳劑，輸注速度＞1mg/kg/h時(shí)需監(jiān)測(cè)甘油三酯）。032PRIS的定義、臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)2PRIS的定義、臨床表現(xiàn)與診斷標(biāo)準(zhǔn)PRIS是指持續(xù)高劑量輸注丙泊酚后出現(xiàn)的以代謝紊亂、橫紋肌溶解和心血管衰竭為主要特征的嚴(yán)重不良反應(yīng)。最早由Cray等于1998年報(bào)道，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多采用“臨床特征+排除診斷”模式。2.1核心臨床表現(xiàn)1-代謝性酸中毒：最為常見，表現(xiàn)為pH＜7.35、乳酸＞5mmol/L，與線粒體功能障礙導(dǎo)致的無氧代謝增強(qiáng)有關(guān)；2-橫紋肌溶解：肌酸激酶（CK）顯著升高（通常＞10000U/L），可伴肌紅蛋白尿、高鉀血癥（＞6.0mmol/L），嚴(yán)重者引發(fā)急性腎損傷；3-心血管衰竭：低血壓（對(duì)血管活性藥物反應(yīng)差）、心律失常（室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)）、心力衰竭（射血分?jǐn)?shù)下降），與心肌細(xì)胞能量代謝障礙直接相關(guān)；4-肝臟損害：轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）升高、黃疸，可能與線粒體損傷導(dǎo)致的肝細(xì)胞壞死有關(guān)；5-其他：高脂血癥（甘油三酯＞4.0mmol/L）、代謝性酸中毒、高熱（體溫＞39℃），部分患者出現(xiàn)難治性癲癇。2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)（國際共識(shí)建議）滿足以下“主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn)”即可高度懷疑PRIS：-主要標(biāo)準(zhǔn)：①丙泊酚輸注速率＞4mg/kg/h（或＞67μg/kg/min）持續(xù)＞48小時(shí)；②代謝性酸中毒（pH＜7.25，乳酸＞2mmol/L）；③橫紋肌溶解（CK＞10000U/L）。-次要標(biāo)準(zhǔn)：①心力衰竭（射血分?jǐn)?shù)＜40%）；②肝臟損害（ALT＞2倍正常上限）；③腎損傷（肌酐＞2倍正常上限）；④高鉀血癥（＞6.0mmol/L）；⑤高脂血癥（甘油三酯＞4.0mmol/L）；⑥高熱（＞39℃）。需注意，部分PRIS患者可不滿足丙泊酚輸注速率＞4mg/kg/h的條件（如兒童、低體重患者），因此“高危因素+臨床表現(xiàn)”的綜合判斷尤為重要。043PRIS的核心發(fā)生機(jī)制：線粒體功能障礙的級(jí)聯(lián)反應(yīng)3PRIS的核心發(fā)生機(jī)制：線粒體功能障礙的級(jí)聯(lián)反應(yīng)丙泊酚致PRIS的機(jī)制尚未完全闡明，但目前研究證實(shí)，線粒體呼吸鏈抑制和脂肪酸代謝紊亂是核心環(huán)節(jié)，具體表現(xiàn)為：3.1抑制呼吸鏈復(fù)合物功能丙泊酚及其代謝產(chǎn)物可直接抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ（NADH脫氫酶）和復(fù)合物Ⅳ（細(xì)胞色素c氧化酶），阻礙電子傳遞鏈的正常功能，導(dǎo)致ATP合成障礙。心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞等高耗能器官對(duì)能量供應(yīng)依賴性強(qiáng)，線粒體功能受損后，細(xì)胞被迫通過無氧酵解供能，乳酸堆積，引發(fā)代謝性酸中毒。3.2抑制脂肪酸β-氧化心肌細(xì)胞的能量60%-70%來源于脂肪酸氧化，丙泊酚通過抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（CPT-1，脂肪酸進(jìn)入線粒體的限速酶），阻礙脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積（脂毒性）。同時(shí)，脂肪酸氧化受阻后，葡萄糖成為替代能源，但心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用能力有限，進(jìn)一步加劇能量危機(jī)。3.3氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧（ROS）大量生成，氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA。此外，丙泊酚可激活線粒體凋亡通路（如細(xì)胞色素c釋放、caspase-3激活），誘導(dǎo)心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞凋亡，加重器官功能損害。3.4CCU患者的“特殊疊加效應(yīng)”CCU患者常合并心功能不全、低氧血癥、膿毒癥等基礎(chǔ)問題，這些狀態(tài)本身即可導(dǎo)致線粒體功能損傷（如缺氧抑制呼吸鏈、膿毒癥誘導(dǎo)氧化應(yīng)激），與丙泊酚的線粒體毒性產(chǎn)生“協(xié)同效應(yīng)”，顯著增加PRIS風(fēng)險(xiǎn)。例如，心源性休克患者組織灌注不足，丙泊酚的代謝清除率下降，血藥濃度升高，進(jìn)一步加重線粒體抑制——這一“惡性循環(huán)”是CCU患者PRIS高發(fā)的重要原因。3CCU患者PRIS高危因素識(shí)別：從“群體風(fēng)險(xiǎn)”到“個(gè)體預(yù)警”PRIS的發(fā)生并非偶然，而是患者自身因素、藥物因素與疾病因素相互作用的結(jié)果。CCU患者因病情復(fù)雜、合并用藥多，高危因素疊加更為常見。系統(tǒng)識(shí)別高危因素是構(gòu)建監(jiān)測(cè)體系的前提，也是制定個(gè)體化鎮(zhèn)靜方案的基礎(chǔ)。051患者自身相關(guān)高危因素1.1年齡與體重-兒童：尤其是＜18歲患者，肝腎功能發(fā)育不全，丙泊酚代謝清除率低，且單位體重所需劑量相對(duì)較高，PRIS風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（兒童PRIS發(fā)生率約為成人的3-5倍）。-肥胖患者：體重指數(shù)（BMI）＞30kg/m2者，因脂肪組織分布不均，丙泊酚的表觀分布容積增大，易導(dǎo)致蓄積；同時(shí)，肥胖常合并胰島素抵抗，影響脂肪酸代謝，進(jìn)一步加重線粒體負(fù)擔(dān)。-低體重患者：理想體重＜50kg或?qū)嶋H體重＜標(biāo)準(zhǔn)體重90%者，因藥物分布容積小，即使常規(guī)劑量也可能導(dǎo)致血藥濃度超標(biāo)。1.2基礎(chǔ)疾病狀態(tài)1-嚴(yán)重心功能不全：NYHA心功能Ⅳ級(jí)、射血分?jǐn)?shù)（EF）＜40%的患者，心肌細(xì)胞能量儲(chǔ)備不足，對(duì)線粒體功能障礙的耐受性極低，PRIS一旦發(fā)生，心血管衰竭進(jìn)展迅速。2-肝腎功能不全：肝臟是丙泊酚代謝的主要器官，肝硬化、急性肝功能衰竭患者代謝能力下降，丙泊酚清除半衰期延長（可達(dá)30小時(shí)以上）；腎功能不全導(dǎo)致代謝產(chǎn)物（如丙泊酚酚類化合物）排泄延遲，加重毒性作用。3-神經(jīng)系統(tǒng)疾?。喝绨d癇持續(xù)狀態(tài)、腦卒中患者，因神經(jīng)元興奮性增高，常需更高劑量鎮(zhèn)靜，且腦損傷本身可增加線粒體氧化應(yīng)激風(fēng)險(xiǎn)。4-先天性代謝異常：如脂肪酸氧化缺陷（如肉堿缺乏癥）、線粒體腦肌病患者，對(duì)丙泊酚抑制脂肪酸氧化的作用更敏感，PRIS風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的10倍以上。1.3營養(yǎng)與代謝狀態(tài)-營養(yǎng)不良：血清白蛋白＜30g/L、前白蛋白＜100mg/L者，蛋白質(zhì)合成不足，影響細(xì)胞修復(fù)和抗氧化能力；同時(shí)，營養(yǎng)不良常伴隨電解質(zhì)紊亂（如磷、鎂缺乏），進(jìn)一步加重線粒體功能障礙。-電解質(zhì)紊亂：低磷血癥（＜0.65mmol/L）、低鎂血癥（＜0.5mmol/L）可抑制ATP酶活性，干擾能量代謝；高鉀血癥（＞5.5mmol/L）是橫紋肌溶解的常見并發(fā)癥，可誘發(fā)惡性心律失常。062藥物相關(guān)高危因素2.1丙泊酚輸注方案-高劑量與長時(shí)間輸注：這是PRIS最明確的高危因素。當(dāng)輸注速率＞4mg/kg/h（或＞67μg/kg/min）持續(xù)＞48小時(shí)時(shí)，PRIS風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；若速率＞6mg/kg/h持續(xù)＞72小時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)級(jí)上升。-聯(lián)合使用其他抑制線粒體功能的藥物：-糖皮質(zhì)激素（如地塞米松、氫化可的松）：促進(jìn)糖異解，抑制脂肪酸氧化，與丙泊酚產(chǎn)生協(xié)同毒性；-兒茶酚胺類藥物（如去甲腎上腺素、腎上腺素）：增加心肌耗氧量，加劇線粒體氧化應(yīng)激；-苯二氮?類（如咪達(dá)唑侖）：雖與丙泊酚無直接相互作用，但聯(lián)合鎮(zhèn)靜時(shí)易導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜，掩蓋PRIS早期癥狀（如意識(shí)改變）。2.2藥物相互作用-CYP2B6/CYP2C9抑制劑：如氟西汀、胺碘酮，可抑制丙泊酚的肝臟代謝，升高血藥濃度；-阿片類藥物：如芬太尼、瑞芬太尼，與丙泊酚聯(lián)用時(shí)，呼吸抑制和循環(huán)抑制風(fēng)險(xiǎn)疊加，需增加丙泊酚劑量，間接增加PRIS風(fēng)險(xiǎn)。073CCU特殊情境下的高危因素疊加3CCU特殊情境下的高危因素疊加CCU患者常處于“多重打擊”狀態(tài)，高危因素疊加效應(yīng)顯著：-機(jī)械通氣與低氧血癥：肺水腫、ARDS患者常存在頑固性低氧血癥，缺氧直接抑制線粒體呼吸鏈，與丙泊酚的線粒體毒性形成“缺氧-毒性”惡性循環(huán)；-膿毒癥與炎癥反應(yīng)：膿毒癥時(shí)，炎癥因子（如TNF-α、IL-6）可誘導(dǎo)線粒體功能障礙，同時(shí)丙泊酚的代謝清除率下降，血藥濃度升高；-連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）：CRRT雖可清除部分丙泊酚，但同時(shí)可導(dǎo)致水、電解質(zhì)丟失（如磷、鎂），加重代謝紊亂，且CRRT患者常需鎮(zhèn)靜時(shí)間延長，增加PRIS風(fēng)險(xiǎn)。084高?；颊叻謱庸芾聿呗?高?；颊叻謱庸芾聿呗曰谏鲜鲆蛩?，建議CCU患者采用“四層分級(jí)法”進(jìn)行PRIS風(fēng)險(xiǎn)分層（表1），并制定相應(yīng)監(jiān)測(cè)與干預(yù)策略：表1CCU患者PRIS風(fēng)險(xiǎn)分層與初始管理建議|風(fēng)險(xiǎn)分層|診斷標(biāo)準(zhǔn)|初始鎮(zhèn)靜策略|監(jiān)測(cè)頻率||----------------|--------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------------------------------------------|4高?；颊叻謱庸芾聿呗詜極高危|符合以下≥2項(xiàng)：①EF＜30%；②肝腎功能不全（Child-PughB級(jí)/Cr＞177μmol/L）；③聯(lián)用糖皮質(zhì)激素+兒茶酚胺；④丙泊酚輸注＞4mg/kg/h＞24h|禁用丙泊酚，首選右美托咪定；必須使用時(shí)，劑量≤1mg/kg/h，輸注＜24h|生命體征：持續(xù)心電、有創(chuàng)血壓；實(shí)驗(yàn)室：每4h乳酸、電解質(zhì)，每12hCK、血?dú)?；?zhèn)靜深度：每2hRASS評(píng)分||高危|符合以下1項(xiàng)：①EF30%-40%；②腎功能不全（Cr133-177μmol/L）；③聯(lián)用糖皮質(zhì)激素或兒茶酚胺；④營養(yǎng)不良（白蛋白＜30g/L）|丙泊酚劑量≤2mg/kg/h，輸注＜48h，聯(lián)合右美托咪定（0.2-0.7μg/kg/h）|生命體征：每15min；實(shí)驗(yàn)室：每6h乳酸、電解質(zhì)，每24hCK、血?dú)?；?zhèn)靜深度：每4hRASS評(píng)分|4高?；颊叻謱庸芾聿呗詜中危|符合以下1項(xiàng)：①年齡＞65歲或＜18歲；②BMI＞30kg/m2；③機(jī)械通氣＞24h|丙泊酚劑量≤3mg/kg/h，輸注＜72h，避免與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用|生命體征：每30min；實(shí)驗(yàn)室：每12h乳酸、電解質(zhì)，每24hCK；鎮(zhèn)靜深度：每6hRASS評(píng)分||低危|無上述高危因素|丙泊酚劑量≤4mg/kg/h，輸注可適當(dāng)延長（＜96h），需監(jiān)測(cè)甘油三酯（＞4.0mmol/L停藥）|生命體征：每小時(shí)；實(shí)驗(yàn)室：每日電解質(zhì)、CK；鎮(zhèn)靜深度：每8hRASS評(píng)分|PRIS風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)體系的構(gòu)建：從“被動(dòng)發(fā)現(xiàn)”到“主動(dòng)預(yù)警”PRIS的早期癥狀（如代謝性酸中毒、高乳酸）常被原發(fā)疾病掩蓋，一旦出現(xiàn)明顯心力衰竭或橫紋肌溶解，往往已錯(cuò)過最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。因此，構(gòu)建“高危因素篩查-動(dòng)態(tài)指標(biāo)監(jiān)測(cè)-預(yù)警閾值干預(yù)”的全流程監(jiān)測(cè)體系，是實(shí)現(xiàn)PRIS“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的關(guān)鍵。091監(jiān)測(cè)的基本原則1監(jiān)測(cè)的基本原則-個(gè)體化：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層調(diào)整監(jiān)測(cè)項(xiàng)目與頻率，避免“一刀切”的過度監(jiān)測(cè)或監(jiān)測(cè)不足；-多維度：結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、鎮(zhèn)靜深度和器官功能，綜合判斷；-動(dòng)態(tài)化：指標(biāo)需連續(xù)、多次監(jiān)測(cè)，關(guān)注變化趨勢(shì)而非單次結(jié)果（如乳酸進(jìn)行性升高比單次升高更危險(xiǎn)）；-團(tuán)隊(duì)化：醫(yī)生、護(hù)士、藥師共同參與，明確監(jiān)測(cè)責(zé)任與異常值報(bào)告流程。102監(jiān)測(cè)項(xiàng)目與頻率2.1生命體征與臨床表現(xiàn)監(jiān)測(cè)01生命體征是PRIS最早可能改變的指標(biāo)，需持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：02-心電與血壓：持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，重點(diǎn)關(guān)注心律失常（如室性早搏、QT間期延長）和血壓變化（頑固性低血壓對(duì)血管活性藥物反應(yīng)差）；03-體溫：每4小時(shí)測(cè)量一次體溫，PRIS患者可出現(xiàn)不明原因高熱（＞39℃），與線粒體功能障礙導(dǎo)致的產(chǎn)熱增加有關(guān)；04-尿量與顏色：每小時(shí)記錄尿量，＜0.5mL/kg/h提示腎灌注不足；觀察尿色（茶色尿提示肌紅蛋白尿）；05-神經(jīng)系統(tǒng)體征：評(píng)估意識(shí)狀態(tài)（GCS評(píng)分）、肌張力增高或降低（橫紋肌溶解的早期表現(xiàn)），避免鎮(zhèn)靜狀態(tài)下掩蓋癥狀。2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是PRIS診斷的核心依據(jù)，需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層確定監(jiān)測(cè)頻率：|指標(biāo)|監(jiān)測(cè)意義|極高危/高危頻率|中危頻率|低危頻率|預(yù)警閾值||---------------------|--------------------------------------------------------------------------|-----------------------|----------------|----------------|-----------------------------------||乳酸|反映無氧代謝程度，是PRIS早期敏感指標(biāo)|每4小時(shí)|每6小時(shí)|每12小時(shí)|＞2mmol/L（較基線升高＞50%）|2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)|血?dú)夥治鰘評(píng)估酸堿平衡與氧合，pH＜7.25、BE＜-6mmol/L提示代謝性酸中毒|每6小時(shí)|每12小時(shí)|每日1次|pH＜7.25，BE＜-6mmol/L||電解質(zhì)（鉀、磷、鎂）|低磷/鎂抑制ATP酶，高鉀誘發(fā)心律失常|每4小時(shí)|每6小時(shí)|每日1次|K?＞5.5mmol/L，P3?＜0.65mmol/L，Mg2?＜0.5mmol/L||肌酸激酶（CK）|橫紋肌溶解特異性指標(biāo)，＞10000U/L提示嚴(yán)重?fù)p傷|每12小時(shí)|每24小時(shí)|每48小時(shí)|＞1000U/L（較基線升高＞5倍）|1232.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)|肌紅蛋白|橫紋肌溶解早期指標(biāo)，半衰期短（2-3小時(shí)），比CK更敏感|每12小時(shí)（必要時(shí)每日）|每24小時(shí)|不常規(guī)監(jiān)測(cè)|＞500ng/mL||肝腎功能（ALT、AST、Cr）|評(píng)估肝臟代謝與腎臟排泄功能|每24小時(shí)|每48小時(shí)|每72小時(shí)|ALT/AST＞2倍正常上限，Cr＞177μmol/L||丙泊酚血藥濃度|監(jiān)測(cè)藥物暴露量，指導(dǎo)劑量調(diào)整（尤其肝腎功能不全患者）|極高?；颊弑匾獣r(shí)監(jiān)測(cè)|不常規(guī)監(jiān)測(cè)|不常規(guī)監(jiān)測(cè)|＞4μg/mL（成人）|2.3鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測(cè)STEP1STEP2STEP3STEP4過度鎮(zhèn)靜是丙泊酚劑量增加的常見原因，也是PRIS的間接誘因。需采用標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估工具，避免鎮(zhèn)靜過深：-RASS鎮(zhèn)靜躁動(dòng)評(píng)分：目標(biāo)值-2到0分（安靜合作），避免≤-3分（深度鎮(zhèn)靜）；-SAS鎮(zhèn)靜躁動(dòng)評(píng)分：適用于機(jī)械通氣患者，目標(biāo)3-4分（安靜合作）；-腦電監(jiān)測(cè)（如BIS）：對(duì)于極高?；颊?，可監(jiān)測(cè)BIS值（60-80），避免鎮(zhèn)靜過深（BIS＜40）導(dǎo)致腦氧耗進(jìn)一步降低。2.4器官功能監(jiān)測(cè)21-心臟功能：高?；颊呙咳招写才孕呐K超聲，評(píng)估EF值、室壁運(yùn)動(dòng)；監(jiān)測(cè)NT-proBNP/BNP水平，鑒別心力衰竭是原發(fā)疾病還是PRIS所致；-凝血功能：部分PRIS患者可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體。-呼吸功能：監(jiān)測(cè)氧合指數(shù)（PaO?/FiO?），避免低氧血癥加重線粒體損傷；3113預(yù)警系統(tǒng)與干預(yù)流程3預(yù)警系統(tǒng)與干預(yù)流程監(jiān)測(cè)的核心目的是“預(yù)警”而非“診斷”。建議建立“三級(jí)預(yù)警-分級(jí)干預(yù)”機(jī)制：3.1一級(jí)預(yù)警（輕度風(fēng)險(xiǎn)）-觸發(fā)條件：乳酸1.5-2.0mmol/L（較基線升高30%-50%）、丙泊酚輸注速率3-4mg/kg/h、RASS評(píng)分≤-3分持續(xù)＞2小時(shí)；-干預(yù)措施：①降低丙泊酚劑量20%-30%；②復(fù)查乳酸、電解質(zhì)；③調(diào)整鎮(zhèn)靜目標(biāo)（RASS-2到0）；④藥師會(huì)診評(píng)估藥物相互作用。3.2二級(jí)預(yù)警（中度風(fēng)險(xiǎn)）-觸發(fā)條件：乳酸＞2.0mmol/L、CK＞1000U/L、低磷血癥（P3?＜0.65mmol/L）、丙泊酚輸注速率＞4mg/kg/h持續(xù)＞24小時(shí)；-干預(yù)措施：①立即停用丙泊酚，更換為右美托咪定或苯二氮?類；②靜脈補(bǔ)充磷（10mmol/次，目標(biāo)P3?＞0.8mmol/L）、鎂（2g/次，目標(biāo)Mg2?＞0.6mmol/L）；③碳酸氫鈉糾正酸中毒（pH＜7.20時(shí)，予5%碳酸氫鈉100-150mL靜滴）；④加強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)支持（必要時(shí)升壓藥加量）。3.3三級(jí)預(yù)警（重度風(fēng)險(xiǎn)，高度懷疑PRIS）-觸發(fā)條件：乳酸＞5mmol/L、CK＞10000U/L、高鉀血癥（K?＞6.0mmol/L）、頑固性低血壓（MAP＜65mmHg，多巴胺＞15μg/kg/min仍無效）、意識(shí)障礙（GCS＜8分）；-干預(yù)措施：①立即啟動(dòng)多學(xué)科搶救（ICU、心內(nèi)科、腎內(nèi)科、血液科）；②CRRT治療（清除乳酸、肌紅蛋白，糾正電解質(zhì)紊亂）；③血液灌流（吸附炎癥因子和毒性物質(zhì)）；④心肺支持（如ECMO，適用于難治性心源性休克）；⑤對(duì)癥支持：降溫（體溫＞39℃時(shí)物理降溫）、抗心律失常（高鉀血癥導(dǎo)致的室性心律失常）。124監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的記錄與反饋4監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的記錄與反饋建議CCU采用電子信息系統(tǒng)，建立PRIS監(jiān)測(cè)模塊，自動(dòng)記錄各項(xiàng)指標(biāo)變化趨勢(shì)，設(shè)置預(yù)警閾值并自動(dòng)提醒醫(yī)護(hù)人員。每日晨會(huì)由主治醫(yī)師匯報(bào)高?；颊弑O(jiān)測(cè)結(jié)果，團(tuán)隊(duì)討論調(diào)整方案，確保監(jiān)測(cè)閉環(huán)管理。5基于風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的個(gè)體化鎮(zhèn)靜方案：從“經(jīng)驗(yàn)用藥”到“精準(zhǔn)決策”PRIS風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的最終目的是指導(dǎo)鎮(zhèn)靜方案的制定與調(diào)整。CCU患者病情復(fù)雜，需結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)分層、監(jiān)測(cè)結(jié)果、原發(fā)疾病特點(diǎn)，制定“個(gè)體化、目標(biāo)導(dǎo)向、動(dòng)態(tài)調(diào)整”的鎮(zhèn)靜策略，在保證鎮(zhèn)靜效果的同時(shí)，最大限度降低PRIS風(fēng)險(xiǎn)。131鎮(zhèn)靜方案的核心原則1鎮(zhèn)靜方案的核心原則21-目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜：以“最小有效劑量”達(dá)到預(yù)設(shè)鎮(zhèn)靜目標(biāo)（如RASS-2到0、BIS60-80），避免過度鎮(zhèn)靜；-盡早停藥：一旦患者病情穩(wěn)定（如自主呼吸恢復(fù)、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定），及時(shí)停用鎮(zhèn)靜藥，評(píng)估脫機(jī)條件。-器官功能保護(hù)：優(yōu)先選擇對(duì)循環(huán)、呼吸、肝腎功能影響小的藥物，避免加重原發(fā)器官損害；-多模式鎮(zhèn)靜：聯(lián)合不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)靜藥（如右美托咪定+小劑量丙泊酚），減少單一藥物用量；43142不同風(fēng)險(xiǎn)分層患者的鎮(zhèn)靜方案選擇2.1極高?；颊撸航帽捶樱走x非丙泊酚方案適用人群：EF＜30%、肝腎功能不全（Child-PughB級(jí)以上）、聯(lián)用糖皮質(zhì)激素+兒茶酚胺、既往有PRIS病史患者。2.1極高?；颊撸航帽捶?，首選非丙泊酚方案首選方案：右美托咪定（Dexmedetomidine）-作用機(jī)制：高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過抑制藍(lán)斑核去甲腎上腺素釋放產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，無呼吸抑制，對(duì)循環(huán)影響?。ㄝp微降低心率和血壓，不抑制心肌收縮力）；-用法用量：負(fù)荷劑量0.5-1μg/kg（10分鐘以上泵注），維持劑量0.2-0.7μg/kg/h，目標(biāo)RASS-2到0；-優(yōu)勢(shì)：可喚醒鎮(zhèn)靜（停藥后30-60分鐘恢復(fù)意識(shí)），便于神經(jīng)功能評(píng)估；減少譫妄發(fā)生（較苯二氮?類降低40%-50%）；-注意事項(xiàng)：心動(dòng)過緩（HR＜50次/分）時(shí)減量或停用；高血壓患者負(fù)荷劑量可減至0.2μg/kg；肝功能不全患者維持劑量減半。替代方案：苯二氮?類（如勞拉西泮）2.1極高?；颊撸航帽捶?，首選非丙泊酚方案首選方案：右美托咪定（Dexmedetomidine）-適用情況：右美托咪定效果不佳或存在禁忌（如高度房室傳導(dǎo)阻滯）；-用法用量：負(fù)荷劑量0.02-0.04mg/kg（靜脈注射），維持劑量0.02-0.1mg/h，目標(biāo)RASS-1到0；-注意事項(xiàng)：長期使用易蓄積（老年患者半衰期延長至20-40小時(shí)），需減量；呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)高（需備好呼吸機(jī)）。5.2.2高危患者：丙泊酚低劑量、短時(shí)間輸注，聯(lián)合右美托咪定適用人群：EF30%-40%、腎功能不全（Cr133-177μmol/L）、聯(lián)用糖皮質(zhì)激素或兒茶酚胺、營養(yǎng)不良患者。方案：丙泊酚+右美托咪定聯(lián)合鎮(zhèn)靜2.1極高危患者：禁用丙泊酚，首選非丙泊酚方案首選方案：右美托咪定（Dexmedetomidine）-丙泊酚用法：初始劑量1-2mg/kg/h，根據(jù)RASS評(píng)分調(diào)整（每2小時(shí)評(píng)估一次），最大劑量≤3mg/kg/h；輸注時(shí)間＜48小時(shí)，24小時(shí)后評(píng)估是否更換為非丙泊酚方案；-右美托咪定用法：負(fù)荷劑量0.5μg/kg（10分鐘以上），維持劑量0.2-0.5μg/kg/h，與丙泊酚協(xié)同作用，減少丙泊酚用量20%-30%；-監(jiān)測(cè)重點(diǎn)：每4小時(shí)乳酸、電解質(zhì)，每12小時(shí)CK，若乳酸升高＞50%或CK＞1000U/L，立即停用丙泊酚；-優(yōu)勢(shì)：聯(lián)合用藥可達(dá)到相同鎮(zhèn)靜深度，但丙泊酚用量顯著降低，減少PRIS風(fēng)險(xiǎn)。2.3中?；颊撸罕捶訂嗡幹委?，嚴(yán)格控制劑量與時(shí)間適用人群：年齡＞65歲或＜18歲、BMI＞30kg/m2、機(jī)械通氣＞24小時(shí)。15方案：丙泊酚單藥鎮(zhèn)靜方案：丙泊酚單藥鎮(zhèn)靜-用法用量：初始劑量1-2mg/kg/h，目標(biāo)RASS-1到0；最大劑量≤4mg/kg/h，輸注時(shí)間＜72小時(shí)；-注意事項(xiàng)：-兒童患者：劑量按實(shí)際體重計(jì)算，≤2mg/kg/h，輸注時(shí)間＜24小時(shí)；-肥胖患者：劑量按“校正體重”計(jì)算（校正體重=理想體重+0.4×（實(shí)際體重-理想體重）），避免按實(shí)際體重導(dǎo)致超量；-每24小時(shí)評(píng)估甘油三酯水平，若＞4.0mmol/L，停用丙泊酚并換用等熱量脂肪乳劑。方案：丙泊酚單藥鎮(zhèn)靜5.2.4低危患者：丙泊酚標(biāo)準(zhǔn)劑量，常規(guī)監(jiān)測(cè)適用人群：無高危因素、一般情況穩(wěn)定的CCU患者（如擇期PCI術(shù)后、輕度心功能不全）。方案：丙泊酚單藥鎮(zhèn)靜-用法用量：初始劑量2-3mg/kg/h，目標(biāo)RASS-2到0；最大劑量≤4mg/kg/h，輸注時(shí)間＜96小時(shí)；-監(jiān)測(cè)重點(diǎn)：每日電解質(zhì)、CK，每48小時(shí)肝腎功能；若鎮(zhèn)靜時(shí)間＞72小時(shí)，需復(fù)查血?dú)庠u(píng)估酸堿平衡。163特殊人群的鎮(zhèn)靜方案調(diào)整3.1老年患者（＞65歲）03-注意事項(xiàng)：警惕“老年譫妄”，每日評(píng)估CAM-ICU評(píng)分，避免使用苯二氮?類。02-方案調(diào)整：丙泊酚劑量減半（初始1-1.5mg/kg/h），避免長時(shí)間輸注（＞48小時(shí)）；優(yōu)先選擇右美托咪定（起始劑量0.2μg/kg/h）；01-生理特點(diǎn)：肝腎功能減退、藥物清除率下降、中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性增加；3.2兒童患者（＜18歲）-生理特點(diǎn)：肝酶系統(tǒng)發(fā)育不全（CYP2B6活性低）、脂肪組織分布少、單位體重所需劑量高；-方案調(diào)整：禁用丙泊酚＞4mg/kg/h或＞48小時(shí)；首選右美托咪定（負(fù)荷劑量1-2μg/kg，維持0.2-0.7μg/kg/h）；-注意事項(xiàng)：兒童PRIS早期表現(xiàn)可能不典型（如僅表現(xiàn)為心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不耐受），需加強(qiáng)乳酸、CK監(jiān)測(cè)。3.3合并肝腎功能不全患者-肝功能不全（Child-PughB級(jí)/C級(jí)）：丙泊酚劑量減少30%-50%，維持劑量≤1.5mg/kg/h；避免使用主要經(jīng)肝臟代謝的藥物（如咪達(dá)唑侖）；-腎功能不全（Cr＞177μmol/L）：丙泊酚劑量減少20%，主要經(jīng)腎臟排泄的代謝產(chǎn)物（如丙泊酚酚類化合物）可能蓄積，需監(jiān)測(cè)血藥濃度；3.4機(jī)械通氣患者-鎮(zhèn)靜目標(biāo)：RASS-3到-1（有疼痛刺激時(shí)有肢體活動(dòng)，可喚醒）；-撤機(jī)評(píng)估：每日行自主呼吸試驗(yàn)（SBT），滿足以下條件時(shí)停用鎮(zhèn)靜藥：①血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（MAP＞65mmHg，無升壓藥依賴）；②氧合良好（PaO?/FiO?＞200，PEEP＜5cmH?O）；③咳嗽反射恢復(fù)；-撤機(jī)后鎮(zhèn)靜：若患者焦慮、躁動(dòng)，可予小劑量右美托咪定（0.2-0.4μg/kg/h）過渡，避免丙泊酚反跳。174鎮(zhèn)靜方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整流程4鎮(zhèn)靜方案的動(dòng)態(tài)調(diào)整流程鎮(zhèn)靜方案并非一成不變，需根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果和患者病情變化動(dòng)態(tài)調(diào)整（圖1）：圖1CCU患者鎮(zhèn)靜方案動(dòng)態(tài)調(diào)整流程圖```患者入CCU→風(fēng)險(xiǎn)分層（極高危/高危/中危/低危）→初始鎮(zhèn)靜方案選擇1持續(xù)監(jiān)測(cè)（生命體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、鎮(zhèn)靜深度）2↓3指標(biāo)正常，鎮(zhèn)靜達(dá)標(biāo)→維持原方案，每日評(píng)估是否減量/停藥4↓5指標(biāo)異常（如乳酸升高、CK升高）→升級(jí)預(yù)警（一級(jí)/二級(jí)/三級(jí)）6↓7一級(jí)預(yù)警：降低丙泊酚劑量，調(diào)整鎮(zhèn)靜目標(biāo)→復(fù)查指標(biāo)8↓9↓10```

↓```二級(jí)預(yù)警：停用丙泊酚，更換為右美托咪定，糾正電解質(zhì)/酸中毒→加強(qiáng)監(jiān)測(cè)三級(jí)預(yù)警（PRIS疑似）：多學(xué)科搶救，CRRT/ECMO支持→對(duì)癥治療01020304185案例分享：一例高?；颊叩逆?zhèn)靜方案調(diào)整5案例分享：一例高危患者的鎮(zhèn)靜方案調(diào)整患者基本信息：男性，68歲，因“急性廣泛前壁心肌梗死合并心源性休克”入CCU，入院時(shí)EF25%，Cr156μmol/L，需機(jī)械通氣+去甲腎上腺素支持（劑量0.3μg/kg/min）。風(fēng)險(xiǎn)分層：高危（EF＜40%+腎功能不全+聯(lián)用兒茶酚胺）。初始鎮(zhèn)靜方案：丙泊酚1.5mg/kg/h+右美托咪定0.3μg/kg/h，目標(biāo)RASS-2。監(jiān)測(cè)過程：-第12小時(shí)：乳酸2.3mmol/L（基線1.1mmol/L），CK580U/L（基值120U/L），觸發(fā)一級(jí)預(yù)警；5案例分享：一例高?；颊叩逆?zhèn)靜方案調(diào)整-干預(yù)：丙泊酚減至1.2mg/kg/h，右美托咪定維持0.3μg/kg/h，復(fù)查電解質(zhì)（P3?0.72mmol/L，正常）；-第24小時(shí)：乳酸1.8mmol/L，CK450U/L，RASS-1，繼續(xù)原方案；-第36小時(shí)：患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（去甲腎上腺素減至0.1μg/kg/min），停用丙泊酚，改用右美托咪定0.5μg/kg/h；-第48小時(shí)：乳酸1.2mmol/L，CK200U/L，脫機(jī)試驗(yàn)成功，停用右美托咪定，轉(zhuǎn)出CCU。經(jīng)驗(yàn)總結(jié)：高?；颊咄ㄟ^“丙泊酚低劑量+右美托咪定”聯(lián)合鎮(zhèn)靜，結(jié)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可有效控制PRIS風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)保證鎮(zhèn)靜效果。多學(xué)科協(xié)作與臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)突破PRIS的防控并非單一科室的責(zé)任，而是需要重癥醫(yī)學(xué)科、心內(nèi)科、藥學(xué)、護(hù)理、檢驗(yàn)等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的緊密協(xié)作。CCU患者病情復(fù)雜多變，臨床實(shí)踐中常面臨鎮(zhèn)靜深度與器官灌注的平衡、多器官功能不全時(shí)的藥物選擇、家屬溝通等多重挑戰(zhàn)，需通過團(tuán)隊(duì)協(xié)作共同解決。191多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的職責(zé)分工1.1重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）醫(yī)師STEP3STEP2STEP1-負(fù)責(zé)PRIS的整體防控策略制定，主導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)分層與監(jiān)測(cè)方案調(diào)整；-處理PRIS相關(guān)的器官功能衰竭（如心力衰竭、腎衰竭），CRRT/ECMO等高級(jí)生命支持決策；-協(xié)調(diào)多學(xué)科會(huì)診，制定個(gè)體化鎮(zhèn)靜方案。1.2心內(nèi)科醫(yī)師-評(píng)估原發(fā)心臟疾病狀態(tài)（如心功能、心律失常），調(diào)整心臟基礎(chǔ)治療（如β受體阻滯劑、利尿劑）；-鑒別PRIS相關(guān)心血管損害與原發(fā)心臟疾病惡化（如BNP升高是心源性休克還是PRIS所致）。1.3臨床藥師-參與藥物選擇與劑量調(diào)整，評(píng)估藥物相互作用（如丙泊酚與糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺的協(xié)同毒性）；01-監(jiān)測(cè)丙泊酚血藥濃度，指導(dǎo)特殊人群（肝腎功能不全）用藥；02-提供藥物不良反應(yīng)咨詢，協(xié)助制定PRIS搶救方案。031.4護(hù)理團(tuán)隊(duì)-執(zhí)行鎮(zhèn)靜監(jiān)測(cè)（RASS評(píng)分、生命體征），記錄并反饋患者癥狀變化；01-準(zhǔn)確執(zhí)行醫(yī)囑（如丙泊酚輸注速率調(diào)整、電解質(zhì)補(bǔ)充），觀察輸液反應(yīng)；02-家屬溝通，解釋鎮(zhèn)靜治療的目的與風(fēng)險(xiǎn)，取得配合。031.5檢驗(yàn)科醫(yī)師-優(yōu)化PRIS相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)流程（如乳酸、CK的快速檢測(cè)），縮短報(bào)告時(shí)間；-提供指標(biāo)解讀支持（如乳酸動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)的意義）。202臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)與突破策略2.1難點(diǎn)一：鎮(zhèn)靜深度與器官灌注的平衡-挑戰(zhàn)：CCU患者常存在低灌注（如心源性休克），過度鎮(zhèn)靜可降低氧耗，但鎮(zhèn)靜藥物本身抑制循環(huán)功能，進(jìn)一步加重低灌注；-突破策略：-采用“目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜”，以RASS評(píng)分為核心，結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（如ScvO?、血乳酸）調(diào)整劑量；-對(duì)于低灌注患者，優(yōu)先選擇對(duì)循環(huán)影響小的藥物（如右美托咪定），避免使用大劑量丙泊酚；-維持“允許性低鎮(zhèn)靜”（RASS-2到0），避免深度鎮(zhèn)靜掩蓋低灌注表現(xiàn)（如意識(shí)模糊、皮膚濕冷）。2.2難點(diǎn)二：多器官功能不全時(shí)的藥物選擇-挑戰(zhàn)：肝腎功能不全患者，丙泊酚代謝清除率下降，易蓄積；但原發(fā)疾病又需鎮(zhèn)靜，陷入“用與不用”的兩難；-突破策略：-肝功能不全：選擇右美托咪定（無肝代謝），或丙泊酚減量（＜1.5mg/kg/h），監(jiān)測(cè)血藥濃度；-腎功能不全：避免使用主要經(jīng)腎臟排泄的鎮(zhèn)靜藥（如勞拉西泮），選擇丙泊酚（代謝產(chǎn)物無活性），但需監(jiān)測(cè)甘油三酯；-多器官功能衰竭：優(yōu)先選擇非藥物鎮(zhèn)靜（如環(huán)境調(diào)控、音樂療法），減少藥物用量。2.3難點(diǎn)三：家屬溝通與知情同意-挑戰(zhàn)：丙泊酚作為“雙刃劍”，家屬對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不足，易出現(xiàn)“要么不用、要么過度依賴”的誤區(qū)；-突破策略：-溝通時(shí)機(jī)：患者入CCU24小時(shí)內(nèi)，由主治醫(yī)師與家屬溝通，解釋鎮(zhèn)靜的必要性、PRIS的風(fēng)險(xiǎn)及防控措施；-溝通內(nèi)容：采用“通俗化+數(shù)據(jù)化”語言（如“丙泊酚長期使用可能影響肌肉功能，我們會(huì)通過監(jiān)測(cè)乳酸和CK來早期發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)”），避免專業(yè)術(shù)語堆砌；-溝通方式：書面告知（知情同意書）+口頭解釋，鼓勵(lì)家屬提問，建立信任關(guān)系。2.4難點(diǎn)四：PRIS的早期識(shí)別與診斷延遲-挑戰(zhàn)：PRIS早期癥狀（如乳酸升高、心率增快）與原發(fā)疾病（如感染、心衰）重疊，易被忽視；-突破策略：-建立“PRIS預(yù)警評(píng)分系統(tǒng)”：結(jié)合高危因素（如丙泊酚劑量、EF值）和早期指標(biāo)（如乳酸、CK），量化風(fēng)險(xiǎn)（如0-1