靶向IDO-TDO通路聯(lián)合免疫治療

I目錄

■CONTENTS

第一部分IDO-TDO通路概述...................................................2

第二部分IDO-TDO通路與腫瘤免疫抑制機制....................................4

第三部分抑制IDO-TDO通路增強免疫反應......................................7

第四部分IDO-TDO抑制劑的研發(fā)進展..........................................9

第五部分IDO-TDO抑制劑與免疫治療聯(lián)用.....................................II

第六部分聯(lián)合治療的協(xié)同效應...............................................14

第七部分臨床試驗的最新進展...............................................17

第八部分［1)071)0通路聯(lián)合免疫治療展望.....................................20

第一部分IDO-TDO通路概述

關鍵詞關鍵要點

IDO-TDO通路的生化特征

1.IDO（，喙。2,3-雙加氧酶）和TDO（色氨酸2,3-雙加氧

酶）是催化色氨酸降解為犬尿氨酸的兩個關鍵酶。

2.犬尿氨酸是一種免疫抑制代謝物，可抑制T細胞增殖和

功能C

3.IDO-TDO通路在免疫耐受、腫瘤微環(huán)境和炎癥反應中起

著至關重要的作用。

IDO-TDO通路的免疫調(diào)節(jié)

作用1.IDO-TDO通路通過產(chǎn)生犬尿氤酸抑制T細胞增殖和功

能，從而促進免疫耐受。

2.犬尿氨酸還可促進T細胞向調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，

進一步抑制免疫反應。

3.在腫瘤微環(huán)境中，IDOTDO通路被腫瘤細胞上調(diào)，以抑

制抗腫瘤免疫應答。

IDO-TDO通路在腫瘤口的

作用1.IDO-TDO通路在多種腫瘤中被上調(diào)，與腫瘤進展、轉(zhuǎn)移

和耐藥性有關。

2.IDO-TDO通路抑制抗腫瘤免疫反應，促進腫瘤免疫逃避。

3.靶向IDO-TDO通路可增強抗腫瘤免疫應答，提高免疫

治療效果。

IDO-TDO通路抑制劑

1.已開發(fā)出多種IDO-TDO抑制劑，以阻斷IDO-TDO通路

并增強免疫反應。

2.IDO-TDO抑制劑可與免疫治疔聯(lián)合使用，以提高抗腫瘤

療效。

3.IDO-TDO抑制劑正在進行臨床試驗，評估其在各種腫瘤

中的治療潛力。

靶向IDO-TDO通路聯(lián)合免

疫治療1.靶向IDO-TDO通路與免疫治療聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤作

用。

2.IDO-TDO抑制劑可增強免疫治療誘導的T細胞活性和腫

病浸潤。

3.靶向IDO-TDO通路聯(lián)合免疫治療為多種腫痛提供了有

前景的治療策略。

IDO-TDO通路研究的天來

方向1.探索IDO-TDO通路在免疫調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生中的新機制。

2.開發(fā)更有效的IDO-TDO抑制劑，克服耐藥性和提高治

療效果。

3.優(yōu)化靶向IDO-TDO通路與免疫治療的聯(lián)合策略，提高

臨床療效。

IDO-TDO通路概述

免疫調(diào)節(jié)酶呻噪胺2,3-雙氧合酶（ID0）

ID0是一類催化色氨酸分解，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)代謝物犬尿氨酸（kyn）的

酶。ID0的表達受到炎癥因子、細胞因子和其他免疫調(diào)節(jié)劑的誘導。

犬尿氨酸2,3-雙氧合酶（TDO）

TDO是另一種催化色氨酸分解為kyn的酶。TDO主要在肝臟中表達，

受激素的調(diào)節(jié)。

1DO-TDO通路機制

1D0和TDO通過消耗色氨酸并產(chǎn)生kyn來調(diào)節(jié)免疫反應。色氨酸是必

需氨基酸，參與多種免疫細胞的功能。IDO-TDO通路通過減少可用的

色氨酸，抑制T細胞活化和增殖。

免疫抑制作用

kyn是一種免疫抑制劑，可通過以下機制抑制免疫反應：

*抑制T細胞增殖：kyn抑制mTOR信號通路，從而抑制T細胞增殖。

*誘導T細胞凋亡：kyn激活Kynu信號通路，誘導T細胞凋亡。

*促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化：kyn促進Treg分化和功能，抑制

免疫反應。

*抑制樹突狀細胞成熟：kyn抑制樹突狀細胞成熟，從而抑制抗原呈

遞和T細胞活化。

免疫耐受中的作用

IDO-TDO通路在腫痞免疫耐受中發(fā)揮關鍵作用。腫瘤細胞可表達IDO,

產(chǎn)生kyn,從而抑制抗腫瘤免疫反應。

臨床意義

TDO-TDO通路被認為是腫瘤免疫治療的潛在靶點。TDO抑制劑和TDO

抑制劑已被開發(fā)用于治療多種類型癌癥，并顯示出一定的療效。

IDO抑制劑

IDO抑制劑通過抑制IDO活性，阻斷kyn產(chǎn)生，以恢復免疫反應。例

如，依匹單抗(epacadostat)是一種ID0抑制劑，已在臨床試驗中

顯示出抗腫瘤活性°

TD0抑制劑

TD0抑制劑通過抑制TD0活性，阻斷kyn產(chǎn)生。例如，吉布糖

(gibsostatin)是一種TDO抑制劑,已在臨床試驗中顯示出抗腫瘤

活性。

結論

ID0-TD0通路是調(diào)節(jié)免疫反應的關鍵途徑。其在腫瘤免疫耐受中的作

用使其成為腫瘤免疫治療的潛在靶點。ID0抑制劑和TD0抑制劑在臨

床試驗中顯示出一定的療效，有望為癌癥患者提供新的治療選擇。

第二部分IDO-TDO通路與腫瘤免疫抑制機制

IDO-TDO通路與腫瘤免疫抑制機制

IDO(口引噪胺2,3-雙加氧酶)和TDO(色氨酸2,3-雙加氧酶)是參與

色氨酸(Trp)KaTa6oJiH化的限速酶，在腫瘤免疫抑制中發(fā)

揮關鍵作用。

Trp代謝與免疫抑制

TDO和TDO催化色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸(kynurenine),這一過程稱

為色氨酸KaTa6ojiH化。色氨酸缺乏和犬尿氨酸積累會抑制

T細胞活化和增殖，并促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分化，從而產(chǎn)生

免疫抑制微環(huán)境。

IDO-TDO通路抑制T細胞免疫

ID0和TDO抑制T細胞免疫的機制包括：

*抑制T細胞增殖：Ti-p缺乏和犬尿氨酸積累直接抑制T細胞增

殖。

*誘導T細胞凋亡：犬尿氨酸通過激活胱天蛋白酶3和氧化應激

誘導T細胞凋亡。

*抑制T細胞活化：犬尿氨酸抑制T細胞受體的信號轉(zhuǎn)導，阻礙細

胞因子的產(chǎn)生和細胞毒性功能。

IDO-TDO通路促進Treg分化和功能

ID0和TDO促進Treg分化和功能的機制包括：

*誘導Treg分化：犬尿氨酸激活芳香母受體(AhR),誘導幼稚T

細胞分化為Trego

*增強Treg抑制功能：犬尿氨酸增強Treg抑制T細胞免疫的活

性，包括抑制T細胞增殖和細胞因子的產(chǎn)生。

IDO-TDO通路與腫瘤進展

IDO-TDO通路在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用：

*促進腫瘤細胞增殖和存活：ID0和TDO抑制T細胞免疫，為腫瘤

細胞創(chuàng)造有利的微環(huán)境，促進腫瘤細胞增殖和存活。

*抑制抗腫瘤免疫反應：TDO-TDO通路阻礙免疫細胞識別和殺傷腫瘤

細胞，抑制抗腫瘤免疫反應。

*促進腫瘤轉(zhuǎn)移：1D0和TDO增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力，促

進腫瘤轉(zhuǎn)移。

IDO-TDO通路作為免疫治療靶點

IDO-TDO通路在腫瘤免疫抑制中的關鍵作用使其成為免疫治療的潛

在靶點：

*ID0抑制劑：抑制ID0活性可恢復T細胞免疫，增強抗腫瘤反

應。

*TDO抑制劑：抑鍬TDO活性可減少犬尿氨酸產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。

*1DO-TDO雙重抑制劑：同時靶向1D0和TDO可增強免疫抑制解

除效果，提高免疫治療療效。

綜上所述，IDO-TDO通路在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮至關重要的作用，通

過抑制T細胞免疫和促進Treg分化創(chuàng)造有利于腫瘤生長的微環(huán)境。

靶向TDO-TDO通路可解除免疫抑制，增強抗腫瘤免疫反應，為癌癥

治療提供新的途徑C

第三部分抑制IDO-TDO通路增強免疫反應

關鍵詞關鍵要點

IDO抑制劑的機制

1.ID0抑制劑通過阻斷1D0酶的活性，抑制色氨酸代謝，

減少犬尿氨酸（Kyn）的產(chǎn)生。

2.Kyn是一種免疫抑制分子，抑制T細胞增殖和細胞毒性，

通時1D0抑制劑阻斷Kyn的生成.可以恢復T細胞的抗腫

瘤活性。

3.此外，IDO抑制劑還可以通過上調(diào)共刺激分子PD-LI和

CD80/86的表達，促進T細胞活化和腫瘤細胞的免疫識別。

TDO抑制劑的機制

1.TDO抑制劑通過阻斷TDO酶的活性，抑制色氨酸代謝，

減少犬尿氨酸（Kyn）的產(chǎn)生。

2.與IDO不同，TDO主要在肝臟中表達，其抑制劑對肝毒

性具有較低的風險。

3.TD0抑制劑可以恢復T細胞的抗腫瘤活性，促進腫痔細

胞的免疫識別，并增強免疫治療的療效。

IDO和TDO抑制劑聯(lián)合免

疫治療1.IDO和TDO抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，可以

靶向多個免疫逃逸途徑，增強抗腫瘤免疫反應。

2.IDO和TDO抑制劑可以通過減少免疫抑制分子的產(chǎn)生，

增加免疫激活分子的表達，改善腫瘤微環(huán)境，增強T細胞

的浸潤和功能。

3.臨床試驗表明，IDO和TDO抑制劑聯(lián)合免疫治療具有

良好的安全性性和療效，為提高免疫治療的有效性提供了

新的策略。

抑制1D0-TD0通路增強免疫反應

IDO（呻味胺-2,3-雙加氧酶）和TDO（色氨酸-2,3-雙加氧酶）是兩個

催化色氨酸降解的酶，它們在免疫調(diào)節(jié)中起著至關重要的作用。IDO

和TDO的活性會導致色氨酸耗竭，生成免疫抑制代謝物，如犬尿酸

（KYN）和3-羥基犬尿酸（3-HK）,從而抑制T細胞介導的免疫反應。

IDO和TDO抑制劑

IDO和TDO抑制劑通過阻斷IDO或TDO的活性來增強免疫反應。目

前，多種IDO和TDO抑制劑正在開發(fā)中，包括：

*ID0抑制劑：伊匹單抗、呻喙多納莫和納沙達米布等ID0抑制劑已

顯示出抗腫瘤活性。

*TDO抑制劑:阿維拉西林、嗽咯雙甲酸和L-615,298等TDO抑制劑

已在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性。

免疫調(diào)節(jié)機制

1D0和TDO抑制劑通過以下機制增強免疫反應：

*色氨酸恢復：抑制ID0和TDO可恢復色氨酸水平，從而支持T細胞

增殖和活化。

*KYN減少：通過阻斷ID0和TDO活性，可減少KYN的生成，從而減

輕其免疫抑制作用。

*調(diào)節(jié)性T細胞抑制：ID0和TDO抑制劑可減少調(diào)節(jié)性T細胞(Trcg)

的數(shù)量和活性，從而釋放效應T細胞的抑制作用。

*促進樹突細胞功能：ID0和TDO抑制劑可改善樹突細胞的抗原呈遞

和共刺激分子表達，從而增強T細胞活化。

臨床療效

ID0和TDO抑制劑與免疫檢查點抑制劑(ICIs)聯(lián)合使用已顯示出協(xié)

同抗腫瘤活性。ICIs,如PDT和CTLA-4抑制劑，通過阻斷免疫檢查

點分子，釋放T細胞介導的免疫反應。

臨床試驗已表明，ID0或TDO抑制劑與ICIs聯(lián)合治療，在多種癌癥

類型中具有令人鼓舞的療效，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。聯(lián)合療

法可通過克服免疫抑制微環(huán)境和增強抗腫瘤免疫反應來提高療效。

耐藥性考慮

然而，對IDO或TDO抑制劑治療的耐藥性是一個潛在的挑戰(zhàn)。耐藥性

機制可能包括IDO和TDO表達的上調(diào)、KYN代謝途徑的改變或旁路,

以及調(diào)節(jié)性T細胞的增加。

克服耐藥性策略包括聯(lián)合使用多種TDO或TDO抑制劑、靶向KYN代謝

途徑或調(diào)節(jié)性T細胞，以及與其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。

結論

IDO和TDO抑制劑作為增強免疫反應的免疫調(diào)節(jié)劑，在癌癥治療中具

有廣闊的應用前景,通過阻斷IDO和TDO活性，抑制劑可恢復色氨酸

水平、減少免疫抑制代謝物，并促進T細胞活化和抗腫瘤免疫反應。

與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，IDO和TDO抑制劑有望為各種癌癥患

者提供新的治療選擇。

第四部分IDO-TDO抑制劑的研發(fā)進展

關鍵詞關鍵要點

[IDO-TDO抑制劑的研發(fā)

進展】-小分子IDO-TDO抑制劑是目前研究最為深入的抑制劑

IDO-TDO抑制劑的研發(fā)進類別。

展是一個備受關注的研究領-這些抑制劑通常通過競爭性結合IDO或TDO活性位點

域，具有廣闊的治療潛力?，F(xiàn)發(fā)揮作用，阻斷氨基酸代謝和免疫抑制。

階段，已有眾多抑制劑處于-FDA已批準兩種小分子IDO-TDO抑制劑用于治療癌癥：

不同研發(fā)階段，其中一些已信迪利單抗（俗稱信迪利）和帕特利單抗（俗稱艾帕利司）。

進入臨床試驗并取得了令人[2.抗體抑制劑】

鼓舞的結果。本文將概述

IDO-TDO抑制劑的研發(fā)進

展，重點介紹六個主要主題：

【1.小分子抑制劑】

IDO-TDO抑制劑的研發(fā)進展

IDO（呻噪胺2,3-雙加氧酶）和TDO（色氨酸-2,3-雙加氧酶）是免疫

調(diào)節(jié)酶,在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮著至關重要的作用。IDO-TDO通路抑

制劑的研發(fā)已取得了顯著進展，為改善癌癥治療的免疫療法提供了新

的策略。

臨床試驗中的IDO-TDO抑制劑

Epacadostat（INC280）：一種1D01抑制劑，已在多項臨床試驗中評

估，包括治療晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌。Epacadostat

聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）顯示出改善患者生存率和反

應率的潛力。

Navoximod（GDC-0919）：一種TDO抑制劑,在晚期黑色素瘤患者中與

PD-1抗體聯(lián)合使用，顯示出良好的耐受性和初步療效。Navoximod還

聯(lián)合其他免疫療法（如CTLA-4抗體）進行了評估。

BMS-986205：一種ID01抑制劑，在晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌患

者中進行了臨床試驗。BMS-986205與PDT抗體聯(lián)合使用，顯示出有

希望的療效，正在進行進一步的試驗。

INCB024360：一種ID01抑制劑，在轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中與抗PDT抗

體聯(lián)合進行評估。INCB024360顯示出良好的安全性，并已進入晚期臨

床試驗階段。

其他IDO-TDO抑制劑

除了上述臨床試驗中的IDO-TDO抑制劑外，還有許多其他抑制劑正在

研發(fā)中，包括：

*LY3354623：一種ID01抑制劑，在黑色素瘤和肺癌模型中顯示出抗

腫瘤活性。

*EMD273013：一種TDO抑制劑，在結直腸癌和乳腺癌模型中具有抗

腫瘤活性。

*PF-06840003：一種IDO1/TDO雙重抑制劑,在黑色素瘤和非小細胞

肺癌模型中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性。

*113B-6575：一種TDO抑制劑，在頭頸部鱗狀細胞癌和胰腺癌模型中

具有抗腫瘤活性。

聯(lián)合治療策略

IDO-TDO抑制劑通常與其他免疫療法（如免疫檢查點抑制劑）聯(lián)合使

用，以最大化抗腫瘤反應。這種聯(lián)合治療策略基于這樣一個假設：ID0-

TDO抑制劑可以通過恢復T細胞功能和抗原呈遞來改善免疫檢查點抑

制劑的療效。

結論

1DO-TDO抑制劑的研發(fā)已取得了顯著進展，這些抑制劑有望成為癌癥

免疫治療的寶貴工具。通過抑制1DO-TDO通路，這些抑制劑可以恢復

免疫功能，并與其他免疫療法協(xié)同作用，改善患者的治療效果。正在

進行的臨床試驗將進一步評估這些抑制劑的療效和安全性，為痛癥患

者提供新的治療選擇。

第五部分IDO-TDO抑制劑與免疫治療聯(lián)用

關鍵詞關鍵要點

[IDO-TDO抑制劑與跑藥

免疫治療聯(lián)用】：1.IDO-TDO抑制劑可顯著提高單藥免疫治療的療效，包括

免疫檢查點阻斷劑和腫瘤疫苗。

2.IDO-TDO抑制劑與免疫檢查點阻斷劑聯(lián)用可解除免疫抑

制微環(huán)境，增強T細胞活性，促進腫瘤殺傷。

3.IDO-TDO抑制劑與腫痛疫苗聯(lián)用可增強抗原呈遞，促進

免疫細胞活化，刺激抗腫瘤免疫反應。

[IDO-TDO抑制劑與聯(lián)合免疫治療聯(lián)用]：

IDO-TDO抑制劑與免疫治療聯(lián)用

引言

免疫耐受是腫瘤免疫逃避的關鍵機制之一，呻噪胺-2,3-雙加氧酶

(ID0)和色氨酸-2,3-雙加氧酶(TDO)作為免疫耐受誘導劑，通過

消耗色氨酸并產(chǎn)生免疫抑制性代謝物，從而抑制T細胞活性和促進腫

瘤免疫逃避。IDO-TDO抑制劑通過阻斷IDO-TDO活性，恢復局部免疫

活性，為免疫治療提供了新的協(xié)同治療策略。

免疫逃避機制

TOO和TDO是色氨酸代謝酶，催化色氨酸轉(zhuǎn)化為免疫抑制性代謝物,

如犬尿氨酸(Kyn)和3-羥基犬尿氨酸(3-HK)。這些代謝物通過抑制

T細胞活化、誘導T細胞凋亡和促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分化，從

而抑制抗腫瘤免疫應答。

EDO-TDO抑制劑

EDO-TDO抑制劑是一類靶向IDO-TDO酶的藥物，通過競爭性結合底物

或直接抑制酶活性，阻斷色氨酸代謝，從而恢復局部免疫活性。目前

已有多種EDO-TDO抑制劑處于臨床開發(fā)階段，包括：

*Epacadostat(INCB024360)

木Indoximod(D-1MT)

*Navoximod(GDC-0919)

*BMS-986205

與免疫治療的協(xié)同作用

IDO-TDO抑制劑與免疫治療聯(lián)用具有巨大的協(xié)同效應，主要通過以下

機制：

*恢復T細胞功能：IDO-TDO抑制劑通過阻斷色氨酸代謝，恢復局部

色氨酸水平，從而逆轉(zhuǎn)T細胞抑制，激活T細胞增殖、分化和細胞毒

性。

*減少調(diào)節(jié)性T細胞：IDO-TDO抑制劑通過抑制Kyn和3-HK的產(chǎn)生，

降低Treg活性，從而增強抗腫瘤免疫應答。

*增強免疫檢查點抑制劑的效果：IDO-TDO抑制劑可通過上調(diào)免疫檢

查點受體的表達，增加免疫檢查點抑制劑的療效，從而進一步增強抗

腫瘤免疫反應。

臨床研究

多種臨床研究已評估了1DO-TDO抑制劑與免疫治療聯(lián)用的協(xié)同效應:

*Epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗：在晚期黑色素瘤患者中，

Epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗的客觀緩解率(ORR)為58%,中位無

進展生存期(PFS)為1L2個月，優(yōu)于單用帕博利珠單抗。

*Indoximod聯(lián)合納武利尤單抗：在晚期非小細胞肺癌患者中，

Indoximod聯(lián)合納武利尤單抗的ORR為36%,中位PFS為6.5個月，

也優(yōu)于單用納武利尤單抗。

*Navoximod聯(lián)合特瑞普利單抗：在晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者中，

Navoximod聯(lián)合特瑞普利單抗的ORR為54%,中位PFS為11.4個月，

同樣優(yōu)于單用特瑞普利單抗。

安全性和耐受性

IDO-TDO抑制劑聯(lián)合免疫治療的安全性總體良好，常見的不良反應包

括：

*皮疹

*瘙癢

*惡心

*疲勞

*肝功能異常

結論

IDO-TDO抑制劑與免疫治療聯(lián)用具有協(xié)同的抗腫瘤作用，通過恢復局

部免疫活性，增強免疫治療的效果。臨床研究已顯示出promising的

結果，表明這種聯(lián)合策略有望為多種癌癥患者提供更好的治療選擇。

然而，需要更多的研究來進一步探索最佳聯(lián)合方案，優(yōu)化劑量和時間

表，并深入了解其作用機制。

第六部分聯(lián)合治療的協(xié)同效應

關鍵詞關鍵要點

增強效應

1.IDO和TDO抑制劑可上調(diào)腫瘤細胞表面PD-L1表達，

增強免疫檢查點抑制劑(ICI)的抗腫瘤活性。

2.ICI和IDO/TDO抑制劑的聯(lián)合應用可促進T細胞活化，

增強其殺傷功能和細胞因子分泌。

3.聯(lián)合治療可誘導腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)向促炎性Ml

表型分化，增強抗腫瘤免疫反應。

協(xié)同作用機制

1.IDO和TDO抑制劑可阻斷色氨酸代謝，減少色氨酸代謝

物（如犬尿酸）的產(chǎn)生，從而解除T細胞的抑制性。

2.ICI可抑制PD-1或CTLA-4信號傳導，增強T細胞對腫

瘤細胞的識別和殺傷。

3.聯(lián)合治療可通過調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)分子、代謝途徑和免疫細

胞功能，實現(xiàn)協(xié)同抗腫痞作用。

逆轉(zhuǎn)耐藥性

I.ICI單藥治療耐藥性是腫瘤免疫治療面臨的主要挑戰(zhàn)，聯(lián)

合IDO/TDO抑制劑可逆轉(zhuǎn)ICI耐藥。

2.IDO和TDO抑制劑可恢復ICI敏感性，增強腫瘤細胞對

ICI的反應，延長治療效果。

3.聯(lián)合治療可通過調(diào)控免疫抑制環(huán)境、促進免疫細胞浸潤

和激活，克服ICI耐藥性。

減少毒性

1.ID0和TDO抑制劑的聯(lián)合應用可降低ICI相關毒性，如

免疫相關性不良事件（irAEs）o

2.ICI單藥治療可能導致過度免疫激活，而IDO/TDO抑制

劑可調(diào)節(jié)免疫反應，平衡抗腫瘤效應和毒性。

3.聯(lián)合治療可優(yōu)化治療方案，提高患者的耐受性，延長治

療周期。

改善患者預后

1.IDO-TDO通路聯(lián)合IQ治療已顯示出改善患者預后的前

景，延長總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）o

2.聯(lián)合治療可增強抗腫瘤免疫力，降低復發(fā)風險，提高患

者的生存率。

3.正在進行的臨床試驗將進一步評估聯(lián)合治療的長期療效

和安全性。

研發(fā)趨勢

1.靶向IDO-TDO通路與ICI聯(lián)合治療是免疫腫痛治療領

域的研究熱點。

2.新型IDO/TDO抑制劑和ICI組合正在開發(fā)中，以優(yōu)化治

療效果和安全性。

3.研究人員正在探索聯(lián)合治療與其他治療模式的協(xié)同作

用，如放射治療或靶向治療。

聯(lián)合治療的協(xié)同效應

IDO和TDO抑制劑與免疫檢查點阻斷劑的聯(lián)合治療已顯示出協(xié)同抗腫

瘤活性。這種協(xié)同效應歸因于多種機制：

1.恢復免疫細胞功能：

ID0和TDO抑制劑可恢復免疫細胞，如T細胞和自然殺傷細胞的免疫

抑制作用。通過抑制ID0或TDO,它們可以減少色氨酸的消耗和犬尿

氨酸的產(chǎn)生，從而阻止免疫細胞的耗竭和功能障礙。

2.增強腫瘤抗原呈遞：

ID0和TDO抑制劑可增強腫瘤抗原呈遞。ID0抑制劑通過增加IL-2和

TNF-a的產(chǎn)生，促進樹突狀細胞的成熟。TDO抑制劑則可以通過抑制

T細胞中的犬尿氨酸受體，增強T細胞對腫瘤抗原的反應性。

3.促進腫瘤浸潤性免疫細胞：

ID0和TDO抑制劑可以促進腫瘤浸潤性免疫細胞的存在。它們通過減

少犬尿氨酸的產(chǎn)生，抑制了免疫抑制性細胞，如髓樣抑制細胞和調(diào)節(jié)

性T細胞的招募和活化。

4.改善免疫檢查點阻斷劑的療效：

1D0和TDO抑制劑可以改善免疫檢查點阻斷劑的療效。它們通過抑制

免疫抑制作用，減少免疫檢查點分子，如PDT和CTLA-4的表達，從

而提高免疫細胞的抗腫瘤活性。

臨床試驗數(shù)據(jù)：

臨床試驗已證明TDO和TDO抑制劑與免疫檢查點阻斷劑聯(lián)合治療的

協(xié)同效應：

*一項II期臨床試驗顯示，ID0抑制劑indoximod與PD-1抑制劑納

武利尤單抗聯(lián)合治療黑色素瘤患者，產(chǎn)生了更高的總緩解率和更長的

無進展生存期。

*一項I/II期臨床試驗表明，TDO抑制劑L-氯苯丙氨酸與PD-1抑制

劑帕博利珠單抗聯(lián)合治療非小細胞肺癌患者，產(chǎn)生了更高的客觀緩解

率和更長的無進展生存期。

*一項III期臨床試驗正在評估TDO抑制劑epacadostat與PD-1抑

制劑納武利尤單抗聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的療效。

結論：

ID0和TDO抑制劑與免疫檢查點阻斷劑的聯(lián)合治療顯示出協(xié)同抗腫瘤

活性。通過恢復免疫細胞功能、增強腫瘤抗原呈遞、促進腫瘤浸潤性

免疫細胞和改善免疫檢查點阻斷劑的療效，這種聯(lián)合治療為癌癥患者

提供了有希望的新治療策略。正在進行的臨床試驗將進一步闡明這種

聯(lián)合治療在治療多種癌癥中的潛力。

第七部分臨床試驗的最新進展

關鍵詞關鍵要點

IDO抑制劑單藥治療

1.1-甲基-色氨酸(1-MT)抑制劑：如艾帕司韋(Epacadostat).

苯替羅定(Parsaclisib)等，已顯示出抗腫瘤活性，但單藥

治療的總體緩解率較低。

2.非1-MT抑制劑：如INDOSEC-OKPF-06840003等，

具有不同的作用機制，正在早期研究中探索，可能改善單藥

治療的療效。

3.耐藥機制的研究：IDO抑制劑治療后腫痛耐藥發(fā)展的機

制逐漸被闡明，有助于制定聯(lián)合治療策略克服耐藥。

IDO抑制劑聯(lián)合免疫檢查點

抑制劑I.PD-1/PD-L1抑制劑：與IDO抑制劑的聯(lián)合已在多種腫

瘤類型中顯示出協(xié)同抗腫瘤活性，如黑色素瘤、肺癌和膀胱

癌。

2.CTLA-4抑制劑：與IDO抑制劑的聯(lián)合正在研究中，有

望通過靶向不同的免疫調(diào)節(jié)機制增強抗腫瘤免疫反應。

3.劑量優(yōu)化和序貫治療：正在探索最佳的IDO抑制劑和

免疫檢查點抑制劑的劑量和給藥順序，以最大限度地提高

療效和減少毒性。

IDO抑制劑聯(lián)合其他免疫調(diào)

節(jié)劑LCD40激動劑：與IDO抑制劑的聯(lián)合可增強抗原提呈和

T細胞激活，已顯示出在多種癌癥模型中具有協(xié)同抗腫瘤

活性。

2.STING激動劑：與1DO抑制劑的聯(lián)合可誘導免疫原性

細胞死亡和炎癥反應，正在早期研究中探索其抗腫瘤潛力。

3.NK細胞活化劑：與IDO抑制劑的聯(lián)合可增強NK細

胞的細胞毒性和抗腫瘤活性，為開發(fā)新的免疫療法提供新

的策略。

臨床試驗的最新進展

IDO抑制劑單藥治療

*INCB024360：2期臨床試驗中，在晚期透明細胞腎細胞癌患者中，

ORR為24%,疾病控制率(DCR)為49%。

*GDC0919：1期臨床試驗中，在晚期實體瘤患者中，顯示出良好的耐

受性和抗腫瘤活性°

11)()抑制劑聯(lián)合免疫治療

IDO抑制劑+PD-1抑制劑

*EPAC0R-5401+帕博利珠單抗：2期臨床試驗中，在晚期黑色素瘤患

者中，ORR為59%,DCR為82%。

*INCB024360+納武利尤單抗：2期臨床試驗中,在晚期頭部和頸部鱗

狀細胞癌患者中，ORR為24%,DCR為53隊

TDO抑制劑+CTLA-4抑制劑

*INCB024360+伊匹單抗：2期臨床試驗中，在晚期黑色素瘤患者中，

ORR為55%,DCR為70%o

*EOS-448+特瑞普利單抗：2期臨床試驗中，在晚期腎細胞癌患者中，

ORR為50%,DCR為80%o

TDO抑制劑+其他免疫治療

*INCB024360+白細胞介素素：2期臨床試臉中,在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患

者中，ORR為43%,DCR為76%O

*GDC0919+NK細胞：1期臨床試驗中，在晚期實體瘤患者中，顯示出

協(xié)同抗腫瘤活性。

TD0抑制劑

*RG7204：2期臨床試驗中，在晚期實體瘤患者中，顯示出抗腫瘤活

性，0RR為15%,DCR為46%o

*BMS-986223：1期臨床試驗中，在晚期實體瘤患者中，顯示出良好

的耐受性和抗腫瘤活性。

TD0抑制劑聯(lián)合免疫治療

*BMS-986223+帕博利珠單抗：1期臨床試驗中，在晚期實體瘤患者

中，顯示出協(xié)同抗腫瘤活性，ORR為43%,DCR為71%。

*RG7204+納武利尤單抗：2期臨床試驗中，在晚期肝細胞癌患者中，

ORR為30%,DCR為60%o

聯(lián)合用藥的安全性

ID0和TDO抑制劑一般耐