自發(fā)性腦出血和出血轉(zhuǎn)化后的抗血小板治療2025無論是自發(fā)性腦出血還是急性缺血性卒中后的出血轉(zhuǎn)化，在有效控制血壓的前提下，啟動(dòng)抗血小板治療（APT）是相對(duì)安全的，對(duì)具有適應(yīng)證的患者均需要積極啟動(dòng)APT。在自發(fā)性腦出血患者中，重啟APT的時(shí)間可以在出血后24h至30d內(nèi)，根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓風(fēng)險(xiǎn)加以選擇。在出血性梗死出血轉(zhuǎn)化型患者中，可繼續(xù)給予APT；在腦實(shí)質(zhì)血腫出血轉(zhuǎn)化型患者中，可根據(jù)患者的腦梗死面積及出血量大小在發(fā)病2~4周后啟動(dòng)APT。腦出血后一般采用常用的抗血小板藥物進(jìn)行單抗治療，可根據(jù)血小板功能測(cè)定和藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果選擇合適的抗血小板藥物和劑量。自發(fā)性腦出血占所有卒中的10%~15%［1］。全球每年自發(fā)性腦出血的發(fā)病人數(shù)為200萬~300萬人，患病人數(shù)為1790萬人，病死率約為40%，且在存活患者中有一半遺留終身殘疾［2,3］。在存活患者中有46.2%出血前曾服用抗栓藥物，出血后仍面臨較高的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)，但重啟抗血小板治療（antiplatelettherapy，APT）的患者比例僅為10.4%［4,5］。盡管相關(guān)指南建議自發(fā)性腦出血后可以進(jìn)行APT（Ⅱb推薦，B級(jí)證據(jù)），但由于指南中未詳細(xì)描述患者的適應(yīng)證、治療啟動(dòng)時(shí)間及具體治療方案等，導(dǎo)致其執(zhí)行率不高［6］。一項(xiàng)來自英國(guó)的調(diào)查研究結(jié)果顯示，超過75%的卒中醫(yī)生不確定自發(fā)性腦出血后是否可以應(yīng)用APT［7］。出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagictransformation）是缺血性卒中的一種常見并發(fā)癥，指南中同樣建議可以啟動(dòng)或繼續(xù)APT（Ⅱb推薦，C級(jí)證據(jù)），但大多數(shù)醫(yī)生仍然不愿意貿(mào)然對(duì)出血轉(zhuǎn)化患者繼續(xù)抗栓治療［8,9］。因此，我們結(jié)合近期的研究結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)，淺談如何選擇正確的患者、合適的時(shí)間及合理的方案進(jìn)行腦出血后APT，以期望對(duì)廣大神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生及卒中專科醫(yī)生有所指導(dǎo)。一、腦出血的病因和分類腦出血一般指非創(chuàng)傷性腦內(nèi)血管破裂、導(dǎo)致血液在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)聚集，分為原發(fā)性和繼發(fā)性腦出血。原發(fā)性腦出血也稱自發(fā)性腦出血，常由腦小血管病變導(dǎo)致，病因主要包括高血壓相關(guān)動(dòng)脈硬化和腦淀粉樣血管?。╟erebralamyloidangiopathy，CAA）［1,2］。這些自發(fā)性腦出血患者同時(shí)具有缺血性心腦血管疾病及相關(guān)危險(xiǎn)因素，往往需要APT，是本文論述的主要對(duì)象。繼發(fā)性和外傷性腦出血（除出血轉(zhuǎn)化外）病因繁雜、患者占比較低，很少需要APT，不作為本文論述的主要內(nèi)容。出血轉(zhuǎn)化是指急性缺血性卒中后梗死區(qū)血管重新恢復(fù)血流所導(dǎo)致的出血，包括自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化和治療性出血轉(zhuǎn)化（如抗栓、血管內(nèi)取栓等）［9］。缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素包括再灌注治療、心房顫動(dòng)、重型卒中、高齡、高血糖水平、腦動(dòng)脈高密度征與早期缺血性改變等［10,11］。出血轉(zhuǎn)化的本質(zhì)是缺血性卒中，也需要APT。基于有無神經(jīng)功能缺損加重，出血轉(zhuǎn)化可分為癥狀性和無癥狀性。根據(jù)患者的影像學(xué)特點(diǎn)，出血轉(zhuǎn)化可分為出血性梗死（hemorrhagicinfarction，HI）和腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymalhemorrhage，PH），前者表現(xiàn)為點(diǎn)狀（HI1型）或斑片樣（HI2型）出血，無占位效應(yīng)，后者表現(xiàn)為高密度的血腫并有占位效應(yīng)，如果血腫大小≤30%的梗死面積則為PH1型，如果血腫大小超過30%的梗死面積或遠(yuǎn)離梗死灶的出血?jiǎng)t為PH2型［12］。混合性卒中是一種出血性卒中和缺血性卒中同時(shí)或在同一病程內(nèi)先后發(fā)生的特殊卒中類型，通常為自發(fā)性腦出血后又合并缺血性卒中或出血轉(zhuǎn)化等情況，多需APT干預(yù)。二、如何選擇正確的患者由于自發(fā)性腦出血患者同時(shí)存在缺血性血管疾病的危險(xiǎn)因素、各種血栓性疾病及心房顫動(dòng)等，出血后需要停用抗栓藥物，且腦出血本身也觸發(fā)了炎性反應(yīng)、高凝狀態(tài)、腦動(dòng)力學(xué)障礙等病理變化，導(dǎo)致腦出血后缺血性卒中和心肌梗死等主要?jiǎng)用}缺血事件的發(fā)生率明顯增加，約是無腦出血患者的3倍，對(duì)于這些患者（尤其是混合性卒中者）啟動(dòng)APT是必要的［13,14］。但是，自發(fā)性腦出血后的出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，APT亦會(huì)增加出血和血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)，且很多患者為抗栓藥物相關(guān)腦出血，使臨床醫(yī)生對(duì)啟動(dòng)APT常猶豫不決［4，15,16］。多項(xiàng)觀察性研究的薈萃分析結(jié)果顯示，腦出血后啟動(dòng)APT患者和未啟動(dòng)APT患者之間的出血復(fù)發(fā)率沒有顯著差異［17］。腦出血后重啟或停止抗栓治療試驗(yàn)（REstartorSTopAntithromboticsRandomisedTrial，RESTART）是至今唯一觀察自發(fā)性腦出血后啟動(dòng)APT安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于需要啟動(dòng)抗栓藥物二級(jí)預(yù)防動(dòng)脈閉塞疾病的腦出血患者，啟動(dòng)APT沒有增加患者腦出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［18,19］。另一項(xiàng)針對(duì)3個(gè)隊(duì)列研究結(jié)果的系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，腦出血后啟動(dòng)APT不增加患者的病死率和致殘性［20］。既往研究結(jié)果顯示，腦出血復(fù)發(fā)的高危因素包括老年、亞洲人群、載脂蛋白E基因、腦葉出血、CAA、腦微出血（cerebralmicrobleeds）、高血壓等，這些因素是否影響腦出血后啟動(dòng)APT的決策也是臨床醫(yī)生擔(dān)心的問題［21］。RESTART研究亞組分析未發(fā)現(xiàn)老年、腦葉出血、腦微出血及其負(fù)荷和部位等因素可導(dǎo)致啟動(dòng)APT后腦出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高［22］。目前還沒有指南規(guī)定CAA患者禁用APT，僅有一項(xiàng)小規(guī)模觀察試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿司匹林可以增加CAA相關(guān)腦葉出血的復(fù)發(fā)［23］，因此腦出血后啟動(dòng)APT不應(yīng)該依賴于腦小血管病的病理改變，即使為CAA腦出血，也不應(yīng)阻止APT的啟動(dòng)［3］。來自亞洲的2項(xiàng)回顧性研究得出與RESTART研究類似的結(jié)論，腦出血后啟動(dòng)APT不增加腦出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，說明腦出血后啟動(dòng)APT在亞洲人群中也是安全的［16，24］。高血壓和血壓不穩(wěn)（血壓變異性）是導(dǎo)致自發(fā)性腦出血及其復(fù)發(fā)最主要的原因。培哚普利預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中研究（PerindoprilProtectionAgainstRecurrentStrokeStudy，PROGRESS）及事后分析結(jié)果顯示，隨訪期間最低血壓水平的患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最低，包括缺血性和出血性卒中，較低的收縮壓水平與出血性卒中之間存在強(qiáng)相關(guān)性，出血風(fēng)險(xiǎn)降低49%。在腦出血患者中，降低血壓可以降低所有類型腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，包括高血壓和CAA相關(guān)的出血［21］。出血轉(zhuǎn)化的病程不同于自發(fā)性腦出血，其根本病因是缺血性卒中，不僅在急性期需要APT防止已經(jīng)開通血管的再閉塞，還需長(zhǎng)期APT進(jìn)行缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防，有研究結(jié)果顯示APT在這些患者中也是安全有效的［25］。因此，無論是自發(fā)性腦出血還是出血轉(zhuǎn)化，只要患者血壓控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，啟動(dòng)APT是安全及必要的。不應(yīng)過度強(qiáng)調(diào)抗血小板藥物及所謂出血高危因素對(duì)腦出血擴(kuò)大和復(fù)發(fā)的影響。相反，臨床醫(yī)生應(yīng)該嚴(yán)格把握APT的適應(yīng)證，對(duì)于符合心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防、存在腦動(dòng)脈狹窄、心腦血管疾病介入治療后、心房顫動(dòng)且不適合抗凝治療者均具備較強(qiáng)的APT指征，而一級(jí)預(yù)防患者（尤其因抗栓治療導(dǎo)致腦出血）、單純的CAA相關(guān)腦出血且無其他心腦血管疾病及危險(xiǎn)因素者，應(yīng)慎用APT。三、如何選擇合適的時(shí)間（一）自發(fā)性腦出血對(duì)于自發(fā)性腦出血患者，所有指南均未說明啟動(dòng)APT的合適時(shí)間［6］。目前僅個(gè)別研究闡述了腦出血后啟動(dòng)APT的時(shí)間。RESTART研究中啟動(dòng)APT的中位時(shí)間為發(fā)病后76d，最早為發(fā)病后1d，其中26%患者在發(fā)病30d內(nèi)啟動(dòng)［18］。一項(xiàng)關(guān)于自發(fā)性腦出血患者的隊(duì)列分析研究顯示患者的APT啟動(dòng)時(shí)間為發(fā)病后7~39d［20］。近期亞洲的兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，與腦出血后晚期啟動(dòng)APT（發(fā)病30d后）相比，早期啟動(dòng)APT（發(fā)病30d內(nèi)）沒有增加患者腦出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并減少了缺血事件的發(fā)生［16，24］。一項(xiàng)對(duì)自發(fā)性腦出血術(shù)后血栓高?；颊邌?dòng)APT的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3d啟動(dòng)APT不僅可以減少術(shù)后90d血栓風(fēng)險(xiǎn)，且不增加腦出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［26］。在考慮啟動(dòng)APT之前，必須控制好血壓，同時(shí)還要權(quán)衡血腫擴(kuò)大和腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的利弊，以個(gè)體化決定啟動(dòng)APT的時(shí)機(jī)［21］。一項(xiàng)系統(tǒng)研究結(jié)果顯示，能夠預(yù)測(cè)腦出血血腫擴(kuò)大的因素包括出血時(shí)間、出血量、正在服用的抗栓藥物及CT血管造影（computedtomographyangiography，CTA）點(diǎn)征［27］。除了CTA點(diǎn)征，頭顱CT的血腫密度混雜、不規(guī)則、內(nèi)部有液平或低密度、島嶼征、衛(wèi)星征、漩渦征和黑洞等也提示血腫有擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)［27］。自發(fā)性腦出血后血腫擴(kuò)大一般發(fā)生在出血后6h內(nèi)，如果存在藥物或其他原因?qū)е履獧C(jī)制障礙，血腫擴(kuò)大可延長(zhǎng)至出血后24h，但很少超過這個(gè)時(shí)間［28］。腦出血的出血量及周邊水腫程度決定了腦出血對(duì)腦組織及血腦屏障的破壞程度，對(duì)于嚴(yán)重的腦組織損傷，啟動(dòng)APT需要等待血腦屏障功能恢復(fù)至正常，這個(gè)時(shí)間通常為1~4周［16，24］。腦葉出血、CAA、腦微出血可增加腦出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需要延遲APT［21］。腦出血后1個(gè)月內(nèi)缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高，如果存在抗栓治療的中斷、介入治療術(shù)后、腦出血血腫清除術(shù)后、腦動(dòng)脈狹窄或心房顫動(dòng)等血栓高危因素，缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，需要盡快啟動(dòng)APT［24］。因此，在發(fā)生自發(fā)性腦出血時(shí)，如果患者正在服用抗栓藥物，首先需要緊急停用，必要時(shí)給予逆轉(zhuǎn)治療［29］。APT的啟動(dòng)至少在出血24h之后，出血30d內(nèi)啟動(dòng)APT是安全、合理的。存在血腫擴(kuò)大和出血復(fù)發(fā)的高危情況時(shí)，需要適當(dāng)延長(zhǎng)啟動(dòng)時(shí)間，而存在血栓高危情況時(shí)，需要盡早啟動(dòng)APT。（二）出血轉(zhuǎn)化目前的指南也未明確說明出血轉(zhuǎn)化患者何時(shí)啟動(dòng)APT［8,9］。出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機(jī)制與缺血再灌注損傷導(dǎo)致血腦屏障破壞、血管通透性增加及血液外滲有關(guān)。其中HI通常被認(rèn)為是缺血性卒中的自然病程，多為無癥狀、與臨床病情惡化無關(guān)，是由有限腦組織損傷引起的紅細(xì)胞外滲和低壓出血。相反，PH（尤其PH2）通常發(fā)生于再灌注的治療過程中，多為癥狀性，由大面積、嚴(yán)重腦組織缺血-再灌注引發(fā)的血管破壞和高壓出血［10，30］。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，與未服用抗栓藥物相比，HI后給予APT的患者沒有出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化加重或神經(jīng)功能惡化［25］。另有研究結(jié)果顯示，無論是溶栓還是取栓后的出血轉(zhuǎn)化，HI患者早期（發(fā)病后24~48h）APT不會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化的血腫擴(kuò)大和復(fù)發(fā)；而在PH患者中，即使推遲APT也可出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化加重［31,32］。因此，對(duì)于HI型出血轉(zhuǎn)化患者，APT是安全的，可按照溶栓后24h、缺血性卒中后48h內(nèi)啟動(dòng)APT，無需中斷和推遲。對(duì)于PH型或存在癥狀性出血轉(zhuǎn)化的患者，應(yīng)立即停用抗栓治療，必要時(shí)針對(duì)抗栓或溶栓藥物給予逆轉(zhuǎn)治療，并推遲APT的啟動(dòng)時(shí)間［9］。目前仍缺乏關(guān)于PH型出血轉(zhuǎn)化患者的早期和晚期啟動(dòng)APT安全性的比較研究，但有類似直接口服抗凝藥（directoralanticoagulation，DOAC）的隨機(jī)對(duì)照研究，即早期對(duì)比晚期抗凝預(yù)防伴有心房顫動(dòng)卒中（EarlyversusLaterAnticoagulationforStrokewithAtrialFibrillation，ELAN）試驗(yàn)。ELAN試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于伴有心房顫動(dòng)的PH型出血轉(zhuǎn)化患者，早期（發(fā)病后6~7d）應(yīng)用DOAC后發(fā)生較差神經(jīng)功能的患者比例較晚期（發(fā)病后10~12d）應(yīng)用DOAC可升高25%［33］。鑒于應(yīng)用抗血小板藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)并不高于抗凝藥物，結(jié)合血腦屏障的恢復(fù)時(shí)間，對(duì)于PH型出血轉(zhuǎn)化患者，應(yīng)根據(jù)梗死面積及出血量大小在出血2~4周后考慮啟動(dòng)APT。（三）抗栓藥物相關(guān)腦出血缺血性卒中的急性期及二級(jí)預(yù)防通常需要溶栓或抗栓治療，部分患者會(huì)因此發(fā)生腦出血［29，31］。缺血性卒中的急性期溶栓或抗栓治療后的腦出血多表現(xiàn)為出血轉(zhuǎn)化，何時(shí)啟動(dòng)APT應(yīng)參考上述出血轉(zhuǎn)化時(shí)啟動(dòng)APT的相關(guān)建議。鑒于近一半自發(fā)性腦出血患者此前給予APT，在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防過程中發(fā)生腦出血后啟動(dòng)APT的時(shí)機(jī)可參考上述自發(fā)性腦出血時(shí)啟動(dòng)APT的相關(guān)建議。一方面，與抗栓藥物相關(guān)的腦出血血腫擴(kuò)大時(shí)間可延長(zhǎng)至出血后24h；另一方面，停用抗栓藥物可明顯增加缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于缺血性卒中患者抗栓過程中發(fā)生腦出血，應(yīng)立即停用抗栓藥物，在出血24h后、血腫穩(wěn)定的前提下盡早重新啟動(dòng)APT。四、如何選擇合理的方案目前關(guān)于腦出血后啟動(dòng)APT的觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照研究均采用單抗而非雙抗治療，絕大多數(shù)患者應(yīng)用的藥物為阿司匹林或氯吡格雷［4，18］。同時(shí)，觀察雙抗預(yù)防缺血性卒中的臨床試驗(yàn)也均排除了腦出血患者［34］。與單抗治療相比，雖然雙抗減少了缺血事件的發(fā)生率，但也增加了患者腦出血、主要出血（癥狀性腦出血或影響血流動(dòng)力學(xué)的出血）及死亡的風(fēng)險(xiǎn)［20，35］。因此，目前對(duì)腦出血患者一般采用單抗治療，最好選擇常用的抗血小板藥物，如阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行治療?？寡“逅幬镏饕ㄟ^抑制血小板活化和聚集來減少動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，其對(duì)血小板功能的抑制程度與臨床結(jié)局密切相關(guān)。已有研究結(jié)果證實(shí)血小板高反應(yīng)性（highon-treatmentplateletreactivity；也稱血小板抵抗）與血栓風(fēng)險(xiǎn)（尤其支架內(nèi)血栓）相關(guān)，而血小板低反應(yīng)性（lowon-treatmentplateletreactivity）與出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。因此，通過血小板功能測(cè)定指導(dǎo)抗血小板藥物的用量，可把血小板功能控制在一個(gè)合理“治療窗”范圍內(nèi)，從而避免出血的風(fēng)險(xiǎn)［36］。阿司匹林主要通過抑制血栓素A2合成而發(fā)揮抗血小板作用，可通過測(cè)量其尿中代謝產(chǎn)物（如尿11-脫氫血栓烷B2）來反映體內(nèi)血小板活性，進(jìn)而指導(dǎo)阿司匹