第一章移植物抗宿主病的胃腸道表現(xiàn)概述第二章IL-22在胃腸道GVHD中的作用機(jī)制第三章IL-22抑制劑的研發(fā)進(jìn)展與作用模式第四章IL-22抑制劑治療胃腸道GVHD的隨機(jī)對照試驗(yàn)第五章IL-22抑制劑治療的其他胃腸道疾病應(yīng)用第六章IL-22抑制劑治療胃腸道GVHD的未來方向101第一章移植物抗宿主病的胃腸道表現(xiàn)概述第1頁移植物抗宿主病的定義與胃腸道受累現(xiàn)狀移植物抗宿主病（GVHD）是一種復(fù)雜的免疫失調(diào)綜合征，發(fā)生在移植后，移植物中的免疫細(xì)胞攻擊宿主組織。根據(jù)CIBMTR（中心血細(xì)胞骨髓移植登記處）2023年的報(bào)告，GVHD的年發(fā)病率在40%-60%之間，其中胃腸道（GI）GVHD占所有病例的35%-50%。2024年美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）收錄的100例急性GVHD患者中，68%出現(xiàn)GI癥狀，包括腹瀉（82%）、腹痛（76%）、惡心（63%），其中28%因GIGVHD進(jìn)展至腸穿孔死亡。這些數(shù)據(jù)凸顯了GIGVHD的嚴(yán)重性和緊迫性，需要更有效的治療策略。GIGVHD的發(fā)生機(jī)制涉及復(fù)雜的免疫細(xì)胞相互作用。CD8+T細(xì)胞在GVHD中起關(guān)鍵作用，它們通過識(shí)別宿主主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子上的異物肽來攻擊宿主細(xì)胞。此外，CD4+T細(xì)胞也參與其中，尤其是Th1和Th17細(xì)胞亞群，它們分泌的細(xì)胞因子如IFN-γ和IL-17進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。腸道作為最大的免疫界面，是GVHD最常受累的器官之一。在病理學(xué)上，GIGVHD的特征包括腸道黏膜的廣泛損傷，包括上皮細(xì)胞凋亡、固有層淋巴細(xì)胞浸潤和絨毛萎縮。這些變化導(dǎo)致腸道屏障功能受損，增加細(xì)菌易位和全身性感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，GIGVHD的主要癥狀包括持續(xù)性腹瀉、腹痛、惡心和體重下降。嚴(yán)重病例可能出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔和敗血癥，這些都是致命的并發(fā)癥。為了更好地理解GIGVHD的發(fā)病機(jī)制，研究人員已經(jīng)開發(fā)了多種動(dòng)物模型，如博萊霉素誘導(dǎo)的GVHD小鼠模型。這些模型顯示，腸道損傷與免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子釋放密切相關(guān)。此外，臨床研究也表明，早期識(shí)別和干預(yù)GIGVHD對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。因此，開發(fā)針對GIGVHD的特異性治療方法，如IL-22抑制劑，具有重要的臨床意義。3第2頁胃腸道GVHD的病理生理機(jī)制免疫組化免疫組化顯示GVHD患者腸黏膜存在T細(xì)胞（尤其是CD8+T細(xì)胞）浸潤、上皮細(xì)胞凋亡和固有層淋巴細(xì)胞破壞，這些變化與普通炎癥性腸?。↖BD）存在顯著差異。流式細(xì)胞術(shù)流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，GVHD患者血清IL-22水平較健康對照升高5-8倍，且IL-22高表達(dá)組的GI癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（VAS評(píng)分）平均升高3.2分?；蚯贸龑?shí)驗(yàn)敲除IL-22受體α（IL-22RA2）的小鼠在GVHD模型中腸道通透性降低，結(jié)腸組織學(xué)損傷評(píng)分減少67%。這些實(shí)驗(yàn)支持IL-22在GIGVHD中的關(guān)鍵作用。動(dòng)物模型博萊霉素誘導(dǎo)的GVHD小鼠模型顯示，腸道損傷與免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子釋放密切相關(guān)。這些模型為研究GIGVHD的發(fā)病機(jī)制和治療方法提供了重要工具。臨床研究臨床研究表明，早期識(shí)別和干預(yù)GIGVHD對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。開發(fā)針對GIGVHD的特異性治療方法，如IL-22抑制劑，具有重要的臨床意義。4第3頁胃腸道GVHD的臨床表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)案例分析2022年JAK2抑制劑治療組（n=120）與安慰劑組（n=110）的GIGVHD進(jìn)展曲線顯示，前者的中位進(jìn)展時(shí)間延長至28天vs14天，且進(jìn)展后腸功能恢復(fù)率（通過腸鏡評(píng)分）達(dá)72%vs38%。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能和炎癥指標(biāo)，有助于早期識(shí)別GIGVHD。影像學(xué)檢查腸鏡和CT掃描可幫助評(píng)估腸道損傷的程度和范圍。5第4頁胃腸道GVHD的現(xiàn)有治療策略局限性藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)IL-10抑制劑（如抗IL-10抗體）的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比值為$25,800/患者/年，顯示了高治療成本。生物標(biāo)志物建立包含IL-22、D-lactate、Pseudomonasaeruginosa抗體的評(píng)分模型，可預(yù)測GIGVHD進(jìn)展，但現(xiàn)有治療策略仍需改進(jìn)?？笴D25單抗抗CD25單抗（達(dá)克珠單抗）對GIGVHD的緩解率僅31%，且存在其他副作用。IL-7R抑制劑IL-7R抑制劑（如Briakinumab）因嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)被叫停，顯示了現(xiàn)有治療策略的局限性。糞菌移植糞菌移植（FMT）實(shí)驗(yàn)顯示，接受IL-22抑制劑的GVHD患者腸道菌群多樣性恢復(fù)，但僅對輕度GIGVHD有效。602第二章IL-22在胃腸道GVHD中的作用機(jī)制第5頁IL-22的免疫生物學(xué)特性IL-22是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，主要由CD4+T細(xì)胞亞群（Th22）和innatelymphoidcells（ILCs）產(chǎn)生。在GVHD中，IL-22的水平顯著升高，這與腸道炎癥和損傷密切相關(guān)。研究表明，IL-22在GVHD中的作用機(jī)制涉及多個(gè)方面。首先，IL-22通過JAK-STAT3通路激活下游基因，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在GVHD中，IL-22高表達(dá)組的患者血清IL-22水平較健康對照升高5-8倍，且IL-22高表達(dá)組的GI癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（VAS評(píng)分）平均升高3.2分。這表明IL-22在GVHD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。其次，IL-22與腸道屏障功能受損密切相關(guān)。IL-22通過激活上皮細(xì)胞中的STAT1通路，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)。然而，在GVHD中，IL-22的過度表達(dá)反而導(dǎo)致腸道屏障功能受損，增加細(xì)菌易位和全身性感染的風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示IL-22在GVHD中可能具有雙重作用。此外，IL-22還與腸道微生態(tài)失衡密切相關(guān)。研究表明，IL-22高表達(dá)組的患者腸道菌群中厚壁菌門比例增加，而產(chǎn)氣莢膜梭菌豐度顯著高于健康對照。這表明IL-22可能通過影響腸道微生態(tài)，加劇GIGVHD的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，IL-22在GVHD中起重要作用，其作用機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、腸道屏障功能受損和腸道微生態(tài)失衡等多個(gè)方面。開發(fā)針對IL-22的特異性治療方法，如IL-22抑制劑，具有重要的臨床意義。8第6頁IL-22促進(jìn)胃腸道GVHD的信號(hào)通路動(dòng)物模型敲除IL-22受體α（IL-22RA2）的小鼠在GVHD模型中腸道通透性降低，結(jié)腸組織學(xué)損傷評(píng)分減少67%。這些實(shí)驗(yàn)支持IL-22在GIGVHD中的關(guān)鍵作用。免疫組化顯示GVHD患者腸黏膜存在T細(xì)胞（尤其是CD8+T細(xì)胞）浸潤、上皮細(xì)胞凋亡和固有層淋巴細(xì)胞破壞，這些變化與普通炎癥性腸?。↖BD）存在顯著差異。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，GVHD患者血清IL-22水平較健康對照升高5-8倍，且IL-22高表達(dá)組的GI癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（VAS評(píng)分）平均升高3.2分。IL-22高表達(dá)組的患者腸道菌群中厚壁菌門比例增加，產(chǎn)氣莢膜梭菌豐度顯著高于健康對照。這表明IL-22可能通過影響腸道微生態(tài)，加劇GIGVHD。免疫組化流式細(xì)胞術(shù)腸道微生態(tài)9第7頁胃腸道GVHD的病理生理機(jī)制免疫組化免疫組化顯示GVHD患者腸黏膜存在T細(xì)胞（尤其是CD8+T細(xì)胞）浸潤、上皮細(xì)胞凋亡和固有層淋巴細(xì)胞破壞，這些變化與普通炎癥性腸?。↖BD）存在顯著差異。流式細(xì)胞術(shù)流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，GVHD患者血清IL-22水平較健康對照升高5-8倍，且IL-22高表達(dá)組的GI癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分（VAS評(píng)分）平均升高3.2分。腸道屏障功能受損GIGVHD導(dǎo)致腸道黏膜的廣泛損傷，包括上皮細(xì)胞凋亡、固有層淋巴細(xì)胞浸潤和絨毛萎縮。這些變化導(dǎo)致腸道屏障功能受損，增加細(xì)菌易位和全身性感染的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物模型博萊霉素誘導(dǎo)的GVHD小鼠模型顯示，腸道損傷與免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子釋放密切相關(guān)。這些模型為研究GIGVHD的發(fā)病機(jī)制和治療方法提供了重要工具。臨床研究臨床研究表明，早期識(shí)別和干預(yù)GIGVHD對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。開發(fā)針對GIGVHD的特異性治療方法，如IL-22抑制劑，具有重要的臨床意義。10第8頁胃腸道GVHD的現(xiàn)有治療策略局限性IL-7R抑制劑（如Briakinumab）因嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)被叫停，顯示了現(xiàn)有治療策略的局限性。糞菌移植糞菌移植（FMT）實(shí)驗(yàn)顯示，接受IL-22抑制劑的GVHD患者腸道菌群多樣性恢復(fù)，但僅對輕度GIGVHD有效。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)IL-10抑制劑（如抗IL-10抗體）的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比值為$25,800/患者/年，顯示了高治療成本。IL-7R抑制劑1103第三章IL-22抑制劑的研發(fā)進(jìn)展與作用模式第9頁靶向IL-22的四種主要藥物策略IL-22抑制劑的開發(fā)是近年來免疫治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展，主要分為四種策略：單克隆抗體、可溶性受體、酶聯(lián)降解劑和靶向受體的內(nèi)環(huán)化抑制劑。每種策略都有其獨(dú)特的優(yōu)勢和局限性，需要根據(jù)臨床需求進(jìn)行選擇。單克隆抗體是最常見的IL-22抑制劑類型，如抗IL-22xhumanizedmAb，其半衰期可達(dá)28天，臨床前研究表明在GVHD模型中可顯著降低腸道損傷評(píng)分。然而，單克隆抗體的生產(chǎn)成本較高，且可能存在免疫原性。為了解決這些問題，研究人員開發(fā)了可溶性受體IL-22RA2-Fc融合蛋白，其半衰期延長至21天，且在動(dòng)物模型中顯示出良好的生物活性。酶聯(lián)降解劑是一種新型的IL-22抑制劑，其作用機(jī)制是通過金屬蛋白酶S1990平臺(tái)特異性降解IL-22，從而抑制其生物學(xué)活性。該方法的優(yōu)點(diǎn)是作用時(shí)間短，但缺點(diǎn)是需要精確控制降解條件，以避免對其他細(xì)胞因子的影響。最后，靶向受體的內(nèi)環(huán)化抑制劑是一種全新的策略，其作用機(jī)制是通過阻斷IL-22與IL-22R1的相互作用，從而抑制IL-22的生物學(xué)活性。該方法的優(yōu)點(diǎn)是特異性高，但缺點(diǎn)是需要進(jìn)一步優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)，以提高其生物利用度。綜上所述，IL-22抑制劑的開發(fā)是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要綜合考慮多種因素，如藥物的生物活性、安全性、生產(chǎn)成本等。未來，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，IL-22抑制劑有望成為治療GIGVHD的重要工具。13第10頁臨床前GVHD模型的藥物驗(yàn)證內(nèi)環(huán)化抑制劑阻斷IL-22與IL-22R1的相互作用，特異性高但需進(jìn)一步優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)。動(dòng)物模型博萊霉素誘導(dǎo)的GVHD小鼠模型顯示，IL-22抑制劑可降低腸道通透性，減少結(jié)腸組織學(xué)損傷。免疫組化IL-22抑制劑治療組的腸黏膜T細(xì)胞浸潤減少，上皮細(xì)胞凋亡減輕。14第11頁臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)建立包含IL-22、D-lactate、Pseudomonasaeruginosa抗體的評(píng)分模型，預(yù)測GIGVHD進(jìn)展。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)IL-22抑制劑治療組的總治療成本較安慰劑組降低，節(jié)省醫(yī)療資源。長期隨訪12個(gè)月無病生存率IL-22抑制劑組達(dá)48%vs22%，且腸道功能評(píng)分改善。生物標(biāo)志物研究15第12頁藥物代謝動(dòng)力學(xué)與安全性數(shù)據(jù)腸鏡評(píng)分IL-22抑制劑治療組的腸黏膜絨毛形態(tài)恢復(fù)優(yōu)于對照組，顯示腸道功能改善。藥物遞送系統(tǒng)納米顆粒包裹的IL-22中和抗體可靶向腸道炎癥部位，生物利用度提高。酶聯(lián)降解劑金屬蛋白酶S1990平臺(tái)特異性降解IL-22，但需精確控制降解條件。內(nèi)環(huán)化抑制劑阻斷IL-22與IL-22R1的相互作用，特異性高但需進(jìn)一步優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)。安全性特征IL-22抑制劑最常見不良事件為輕度腹瀉，與安慰劑組無顯著差異，但3級(jí)事件（感染）發(fā)生率降低。1604第四章IL-22抑制劑治療胃腸道GVHD的隨機(jī)對照試驗(yàn)第13頁臨床試驗(yàn)主要結(jié)果IL-22抑制劑治療胃腸道GVHD的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）是一項(xiàng)重要的臨床研究，其結(jié)果為IL-22抑制劑的臨床應(yīng)用提供了重要證據(jù)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照的研究，納入了120例急性GVHD患者，其中60例接受IL-22抑制劑治療，60例接受安慰劑治療。主要終點(diǎn)是GIGVHD的緩解率，次要終點(diǎn)包括腸道功能恢復(fù)時(shí)間、血清生物標(biāo)志物變化等。試驗(yàn)結(jié)果顯示，IL-22抑制劑治療組的GIGVHD緩解率顯著高于安慰劑組（62%vs35%，P=0.008）。IL-22抑制劑治療組的腸道功能恢復(fù)時(shí)間也顯著短于安慰劑組（中位時(shí)間28天vs14天，P=0.005）。此外，IL-22抑制劑治療組的血清IL-22水平顯著降低（P=0.012），D-lactate水平也顯著降低（P=0.009）。這些結(jié)果表明，IL-22抑制劑在治療GIGVHD方面具有顯著的臨床療效。此外，亞組分析顯示，IL-22抑制劑在激素難治性患者中的緩解率更高（75%vs28%，P=0.001），而在激素敏感患者中的緩解率無顯著差異（50%vs38%，P=0.04）。這表明IL-22抑制劑可能更適合激素難治性患者。長期隨訪結(jié)果顯示，IL-22抑制劑治療組的12個(gè)月無病生存率顯著高于安慰劑組（48%vs22%，P=0.004）。此外，IL-22抑制劑治療組的腸道功能評(píng)分也顯著改善（P=0.006）。這些結(jié)果表明，IL-22抑制劑在治療GIGVHD方面具有長期療效。綜上所述，IL-22抑制劑治療GIGVHD的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，IL-22抑制劑在治療GIGVHD方面具有顯著的臨床療效，尤其是在激素難治性患者中。這些結(jié)果為IL-22抑制劑的臨床應(yīng)用提供了重要證據(jù)。18第14頁藥物對不同GIGVHD分期的療效差異EBMT分級(jí)根據(jù)EBMT分級(jí)，GIGVHD分為0級(jí)（無癥狀）至IV級(jí)（腸壞死），其中II-IV級(jí)患者死亡率達(dá)65%。IL-22抑制劑治療組的II-IV級(jí)患者緩解率高達(dá)70%，顯著優(yōu)于安慰劑組（P=0.006）。腸鏡評(píng)分高分辨率內(nèi)鏡顯示IL-22抑制劑組腸絨毛長度恢復(fù)至健康對照的78%，而安慰劑組僅52%（P=0.003）。這表明IL-22抑制劑可顯著改善腸道損傷。癥狀評(píng)估模型三維癥狀評(píng)估模型基于VAS評(píng)分、體重變化和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，更全面地評(píng)估GIGVHD的嚴(yán)重程度。IL-22抑制劑治療組的癥狀評(píng)分平均降低2.3分（P=0.009），顯著優(yōu)于安慰劑組。案例分析2022年JAK2抑制劑治療組（n=120）與安慰劑組（n=110）的GIGVHD進(jìn)展曲線顯示，前者的中位進(jìn)展時(shí)間延長至28天vs14天（P=0.004），且進(jìn)展后腸功能恢復(fù)率（通過腸鏡評(píng)分）達(dá)72%vs38%（P=0.001）。生物標(biāo)志物建立包含IL-22、D-lactate、Pseudomonasaeruginosa抗體的評(píng)分模型，可預(yù)測GIGVHD進(jìn)展。IL-22抑制劑治療組的生物標(biāo)志物評(píng)分顯著降低（P=0.005），顯示其可有效抑制炎癥反應(yīng)。19第15頁藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估藥物成本IL-22抑制劑治療組的總治療成本較安慰劑組降低，節(jié)省醫(yī)療資源。IL-22抑制劑治療組的平均住院日縮短5.2天，減少血制品輸注（輸血率降低27%），2024年美國醫(yī)療費(fèi)用統(tǒng)計(jì)顯示，IL-22抑制劑可節(jié)省$1.5B/年。IL-22抑制劑可減少不必要的腸鏡檢查率（降低40%），2023年美國醫(yī)療成本分析顯示，該策略可節(jié)省$2.1M/年。建立包含IL-22、D-lactate、Pseudomonasaeruginosa抗體的評(píng)分模型，可預(yù)測GIGVHD進(jìn)展。IL-22抑制劑治療組的生物標(biāo)志物評(píng)分顯著降低（P=0.005），顯示其可有效抑制炎癥反應(yīng)。住院時(shí)間醫(yī)療資源節(jié)省生物標(biāo)志物20第16頁臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵問題依從性挑戰(zhàn)IL-22抑制劑需長期給藥（如每周1次），開發(fā)皮下注射劑型可能提高患者依從性。停止IL-22抑制劑后，約25%患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，需要探索維持治療方案（如低劑量脈沖給藥）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示IL-22抑制可能影響骨骼代謝（鈣吸收下降），需開展5年隨訪的臨床研究。建立動(dòng)態(tài)監(jiān)測腸道菌群變化的生物標(biāo)志物系統(tǒng)，可能指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。療效維持長期安全性腸道菌群動(dòng)態(tài)監(jiān)測2105第五章IL-22抑制劑治療的其他胃腸道疾病應(yīng)用第17頁IL-22在炎癥性腸病中的雙重作用IL-22在炎癥性腸?。↖BD）中的作用具有雙重性，一方面，IL-22可促進(jìn)腸道屏障修復(fù)，但另一方面，其過度表達(dá)會(huì)加劇炎癥反應(yīng)。因此，IL-22抑制劑在治療IBD時(shí)需謹(jǐn)慎使用。在IBD患者中，IL-22通過激活上皮細(xì)胞中的STAT1通路，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)。然而，IL-22的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能受損，增加細(xì)菌易位和全身性感染的風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示IL-22在IBD中可能具有雙重作用。此外，IL-22還與腸道微生態(tài)失衡密切相關(guān)。研究表明，IL-22高表達(dá)組的患者腸道菌群中厚壁菌門比例增加，產(chǎn)氣莢膜梭菌豐度顯著高于健康對照。這表明IL-22可能通過影響腸道微生態(tài)，加劇IBD的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，IL-22在IBD中的作用機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、腸道屏障功能受損和腸道微生態(tài)失衡等多個(gè)方面。開發(fā)針對IL-22的特異性治療方法，如IL-22抑制劑，具有重要的臨床意義。23第18頁與腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)糞菌移植糞菌移植（FMT）實(shí)驗(yàn)顯示，接受IL-22抑制劑的GVHD患者腸道菌群多樣性恢復(fù)，但僅對輕度GIGVHD有效。IL-22通過激活上皮細(xì)胞中的STAT1通路，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)。然而，IL-22的過度表達(dá)反而導(dǎo)致腸道屏障功能受損，增加細(xì)菌易位和全身性感染的風(fēng)險(xiǎn)。IL-22與腸道屏障功能受損密切相關(guān)，增加細(xì)菌易位和全身性感染的風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示IL-22在GVHD中可能具有雙重作用。敲除IL-22受體α（IL-22RA2）的小鼠在GVHD模型中腸道通透性降低，結(jié)腸組織學(xué)損傷評(píng)分減少67%。這些實(shí)驗(yàn)支持IL-22在GVHD中的關(guān)鍵作用。細(xì)菌代謝產(chǎn)物腸道屏障功能動(dòng)物模型24第19頁病例分析臨床案例2024年美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）收錄的100例急性GVHD患者中，68%出現(xiàn)GI癥狀，包括腹瀉（82%）、腹痛（76%）、惡心（63%），其中28%因GIGVHD進(jìn)展至腸穿孔死亡。IL-22抑制劑治療組的GIGVHD緩解率62%vs安慰劑組35%（P=0.008），顯著