2020CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南解讀匯報人：

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目錄01020304概述蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)心臟毒性的監(jiān)測和管理蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和治療CSCO診療指南證據(jù)類別00CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020CSCO診療指南推薦等級00CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020概述01流行病學(xué)01尤其是本身有心血管疾病高危因素的患者直接對心功能和心臟結(jié)構(gòu)的損傷加速原有的心血管疾病抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020增加了腫瘤患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率心血管疾病是腫瘤幸存者中最常見的并發(fā)癥之一蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的機(jī)制01蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的機(jī)制仍未明確，可能主要有以下兩個方面：ROS蒽環(huán)類藥物中的蒽醌基團(tuán)在多種還原酶及NADH脫氫酶等酶系統(tǒng)的作用下，還原為半醌自由基，半醌自由基與氧分子和其他細(xì)胞電子供體之間的電子交換產(chǎn)生過量的活性氧（ROS），氧自由基蓄積量超過心臟線粒體和肌漿網(wǎng)的解毒能力而損害心臟蒽環(huán)類藥物還可以通過非酶途徑與鐵形成螯合物，再經(jīng)歷氧化還原循環(huán)并產(chǎn)生氧自由基01蒽環(huán)類藥物通過酶和非酶介導(dǎo)的途徑產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致心臟損傷TopⅡβ拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ通過改變DNA在復(fù)制、染色體凝縮和姐妹染色體雙鏈分離過程中的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用已經(jīng)證明哺乳動物體內(nèi)有兩種拓?fù)洚悩?gòu)酶亞型：Ⅱα和Ⅱβ

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα主要存在于增殖細(xì)胞中，是DNA復(fù)制所必需的，被認(rèn)為是蒽環(huán)類藥物抗腫瘤活性的分子基礎(chǔ)。相反，TopⅡβ存在于所有靜止細(xì)胞中，包括心肌細(xì)胞，蒽環(huán)類藥物通過抑制TopⅡβ導(dǎo)致DNA雙鍵斷裂，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡02拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ（TopⅡβ）是蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)心臟毒性的關(guān)鍵介質(zhì)CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020病理生理特點(diǎn)多數(shù)患者在蒽環(huán)類藥物給藥后可以較快地發(fā)生心肌損傷，且隨著時間的延長而愈加明顯0101在給藥的數(shù)年后，超過50%的患者可能發(fā)生左心室組織和功能的亞臨床心臟超聲檢查的變化，例如后負(fù)荷增加或收縮能力下降02蒽環(huán)類藥物對心臟的損害具有明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，其所致心臟毒性也與累積劑量密切相關(guān)CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020病理生理特點(diǎn)常用的蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的劑量可以進(jìn)行換算010304不同腫瘤患者對于蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的敏感性不同不同蒽環(huán)類藥物的劑量換算表以阿霉素為例，有些患者可耐受高達(dá)1000mg/m2的劑量，有些患者第一次應(yīng)用時即可出現(xiàn)心臟毒性表現(xiàn)，因此蒽環(huán)類藥物并沒有絕對的“安全劑量”決定其心臟毒性個體差異性的因素尚不明確，可能與患者體內(nèi)相關(guān)代謝基因的差異性相關(guān)CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床表現(xiàn)02抗腫瘤治療相關(guān)的心臟毒性的分類02抗腫瘤治療相關(guān)的心臟毒性通常歸納為9個方面1）心功能不全和心力衰竭2）冠狀動脈疾病3）心臟瓣膜病4）心律失常，主要是QT間期延長5）高血壓6）血栓7）外周血管疾病和腦卒中8）肺動脈高壓9）心包疾病其中，蒽環(huán)類藥物的心臟毒性主要表現(xiàn)在心功能不全和心力衰竭、心律失常和心包疾病，尤其是左心功能不全CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020心功能不全的定義具有下面的一項或多項表現(xiàn)，但不包含化療/靶向藥物使用早期發(fā)生的亞臨床的心血管損傷：0203020401左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動明顯降低充血性心力衰竭（CHF）相關(guān)的癥狀CHF相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律、心動過速，或兩者都有LVEF較基線降低至少5%至絕對值<55%，伴隨CHF的癥狀或體征或LVEF降低至少10%至絕對值<55%，未伴有癥狀或體征CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南202002蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性按照出現(xiàn)的時間急性心臟毒性慢性心臟毒性遲發(fā)性心臟毒性蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的特點(diǎn)常呈現(xiàn)進(jìn)展性和不可逆性CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020心臟毒性的監(jiān)測和管理03心臟毒性的監(jiān)測方法031234在整個治療過程中，應(yīng)該選用同一種影像學(xué)或標(biāo)記物中途不要更換檢查方法或?qū)嶒炇覚z查試劑盒檢查方法需有很好的重復(fù)性檢查方法應(yīng)該提供盡可能多相關(guān)臨床資料（如右心室功能、肺動脈壓、瓣膜功能、心包評估）射線暴露越少越好檢查方式尚無明確規(guī)定，可根據(jù)所在醫(yī)院的專業(yè)性和方便性選擇，但需要遵循以下基本原則：可選用的檢查方法：心電圖超聲心動圖放射性核素顯像心臟磁共振成像（CMRI）生化標(biāo)記物心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020監(jiān)測方法——心電圖03方法診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)心電圖1.既可提供既往心肌梗死、廣泛心肌損害及心律失常等信息，也可發(fā)現(xiàn)抗腫瘤治療過程中新出現(xiàn)的心臟毒性相關(guān)的多種心電圖改變2.方便、快捷1.其特異性差且易受外在因素影響；2.ECG改變與心功能改變無相關(guān)性心電圖：每例患者接受治療前應(yīng)該進(jìn)行心電圖檢查心電圖可檢測到任何心臟毒性引起的異常，包括靜息時心動過速、ST-T改變、傳導(dǎo)功能紊亂、QT間期延長和心律不齊然而，這些異常具有較差的特異性，并且受到很多其他因素干擾CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020監(jiān)測方法——超聲心動圖03方法診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)超聲心動圖、LVEF、GLS1.LVEF比正常范圍最低值降低>10%2.整體縱向應(yīng)變（GLS）比基線測量下降>15%1.顯示形態(tài)和功能2.組織多普勒對監(jiān)測心臟手術(shù)舒張功能更敏感3.無電離輻射1.LVEF操作重復(fù)性差2.LVEF對監(jiān)測早期臨床前心臟病變不敏感，受到前、后負(fù)荷影響超聲心動圖：可以作為治療前、中、后心臟功能監(jiān)測的首選方法2D超聲心動圖最大的缺陷是重復(fù)性較差，推薦二維（2D）Simpson方法監(jiān)測左心容積和射血分?jǐn)?shù)。三維（3D）超聲心動檢查目前被認(rèn)為是LVEF最好的監(jiān)測手段，具有很好的重復(fù)性，但是也受到圖像質(zhì)量、可及性和操作者經(jīng)驗等限制腫瘤治療相關(guān)的心功能損傷的定義為LVEF下降，低于正常低限值達(dá)到10%。腫瘤患者需要連續(xù)、動態(tài)評價時，心臟毒性的監(jiān)測和管理在這一系列的評價過程中，推薦同一位醫(yī)師并且使用同一臺機(jī)器來測量LVEF值，以減少誤差有報道顯示整體縱向應(yīng)變（globallongitudinalstrain，GLS）能準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤并發(fā)的LVEF降低。一般認(rèn)為GLS相對于基線下降>15%是異常的，并且可以作為亞臨床左心功能降低的早期預(yù)測指標(biāo)；但是受限于各個廠家的顯像標(biāo)準(zhǔn)的不一致CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020監(jiān)測方法——放射性核素顯像、CMRI03方法診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)放射性核素顯像LVEF降低大于10%，并且其絕對值小于50%1.評估射血分?jǐn)?shù)佳2.可以評估局部室壁運(yùn)動和舒張功能3.重復(fù)性好1.輻射暴露；2.低空間分辨率，不能顯示瓣膜功能3.LVEF對監(jiān)測早期臨床前心臟病變不敏感心臟磁共振成像（CMRI）用于LVEF低限值時其他檢查無法明確是否存在左室功能異常評估心肌功能與損傷有價值價格因素限制其臨床應(yīng)用在治療前、治療過程中以及治療完成后的無癥狀幸存者中接受該檢查的臨床應(yīng)用仍有待確定在超聲心動圖檢查存在疑問或者條件受限時，心臟MRI或核素掃描可以考慮作為高危人群的檢查方法，而且偏向于心臟MRI檢查，因為它可以提供心臟解剖、收縮功能和舒張功能的詳細(xì)信息且沒有輻射CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020監(jiān)測方法——生化標(biāo)記物03方法診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)生化標(biāo)記物肌鈣蛋白I、超敏肌鈣蛋I、BNP、NT-ProBNP1.肌鈣蛋白I持續(xù)升高提示心功能異常2.輕度升高BNP可以發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險患者并指導(dǎo)治療1.準(zhǔn)確性，重現(xiàn)性2.實用性廣泛3.靈敏性高1.尚缺乏足夠的證據(jù)確定輕微升高的意義2.不同檢測方法的變異性在進(jìn)行具有心臟毒性的化療方案時，使用心臟標(biāo)記物可能發(fā)現(xiàn)早期損傷單中心臨床試驗結(jié)果顯示：接受曲妥珠單抗治療的患者，尤其是之前接受過蒽環(huán)類治療的患者，肌鈣蛋白I升高往往提示心功能異常且不會在抗心衰治療中恢復(fù)；接受蒽環(huán)類藥物和/或曲妥珠單抗的患者，采用高敏實驗試劑盒測得的肌鈣蛋白I升高提示后續(xù)的左心功能異常利用鈉尿肽探測心衰已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，即使輕度升高的鈉尿肽（BNP）仍可以發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險患者并指導(dǎo)治療在腫瘤化療過程中，BNP或者NT-proBNP可能有用，但是它們在隨訪監(jiān)測和定義高風(fēng)險人群的作用還沒有被確立CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020監(jiān)測方法——心內(nèi)膜心肌活檢03方法診斷標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)1.有創(chuàng)檢查2.需要專家操作及解釋結(jié)果；3.有關(guān)研究樣本量較小，代表性有欠缺；目前在國內(nèi)不適合進(jìn)行EMB仍然是目前公認(rèn)的評估蒽環(huán)類心臟毒性最敏感、最特異的方法，但EMB為有創(chuàng)性檢查，對技術(shù)要求高，在國內(nèi)的臨床應(yīng)用受到極大的限制研究顯示，阿霉素累積量與EMB分級之間具有良好的相關(guān)性?；顧z分級>1.5分的患者在繼續(xù)治療中發(fā)生心力衰竭的危險>20%CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020心臟毒性的監(jiān)測管理——篩查抗腫瘤治療前的篩查，主要是心功能不全的危險因素03CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020心臟毒性的監(jiān)測管理——心功能監(jiān)測抗腫瘤治療過程中的心功能監(jiān)測03CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020心臟毒性的監(jiān)測管理——心功能隨訪抗腫瘤治療后的心功能隨訪03CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和治療04

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的常用預(yù)防策略04蒽環(huán)類藥物持續(xù)輸注48~96小時，以降低血漿峰值濃度建議在紫杉醇前輸注蒽環(huán)類藥物，且分開輸注脂質(zhì)體阿霉素因不會被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞所吞噬，具有更長的半衰期，該藥在心肌的藥物分布濃度減低，降低了毒素在心肌細(xì)胞內(nèi)累積的趨勢，從而具有低心臟毒性的特點(diǎn)脂質(zhì)體阿霉素是ESMO、ASCO唯一推薦的低心臟毒性的蒽環(huán)類藥物CSCO蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南2020脂質(zhì)體阿霉素——低心功能不全發(fā)生率04《2016年歐洲心臟病學(xué)會腫瘤治療與心血管毒性立場聲明》a當(dāng)與蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺聯(lián)用時b同時接受蒽環(huán)類治療的患者抗腫瘤藥物導(dǎo)致心功能不全的發(fā)生率JoseLuisZamorano,etal.EurHeartJ.2016Sep21;37(36):2768-2801.脂質(zhì)體阿霉素——低臨床心臟毒性04一項探索蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的薈萃分析納入了55項針對乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤和肉瘤的隨機(jī)對照研究與阿霉素相比，脂質(zhì)體阿霉素的臨床心臟毒性降低達(dá)82%SmithLA,etal.BMCCancer.2010;10:337脂質(zhì)體阿霉素——低亞臨床心臟毒性04脂質(zhì)體阿霉素(N=209)傳統(tǒng)阿霉素(N=201)總有效率(CR+PR)33%38%中位緩解時間（月）7.37.1中位無進(jìn)展生存期（月）6.97.8中位總生存期（月）2122脂質(zhì)體阿霉素與傳統(tǒng)多柔比星療效相當(dāng)當(dāng)累積劑量達(dá)到或者超過450mg/m2時，傳統(tǒng)多柔比星治療組的LVEF下降的平均百分?jǐn)?shù)達(dá)PLD治療組的7倍多（-17.2%vs.-2.3%）脂質(zhì)體阿霉素顯著降低亞臨床心臟毒性脂質(zhì)體阿霉素與傳統(tǒng)多柔比星療效相當(dāng)脂質(zhì)體阿霉素顯著降低亞臨床心臟毒性PLD：聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449脂質(zhì)體阿霉素——突破累積劑量限制04隨著累積劑量的增加，傳統(tǒng)阿霉素治療組LVEF下降率也隨之增加而脂質(zhì)體阿霉素治療組LVEF下降平均值一直保持在2%-3%之間與阿霉素不同的是：PLD心臟事件發(fā)生率并沒有隨著累積劑量增加而升高O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449E.Andreopoulou.AnnalsofOncology,2.13,2007：注：換算劑量目前沒有試驗數(shù)據(jù)，需要根據(jù)臨床研究確定

文獻(xiàn)報道，PLD累積劑量最大達(dá)2460mg/㎡，未出現(xiàn)心臟毒性，中位累積劑量為1680mg/㎡（1120-2460mg/㎡）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的治療策略04應(yīng)參照“中國心力衰竭診斷和治療指南”如果在化療過程中