AbMole|Dorsomorphin(CompoundC)：BMP/AMPK雙通路抑制劑，為干細胞和腫瘤研究提供新視角Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）最初被發(fā)現(xiàn)是作為一種骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號通路的抑制劑，隨后又被證實對AMPK（AMP激活的蛋白激酶）具有高效抑制作用。Dorsomorphin的作用機制Dorsomorphin(CompoundC)對BMP信號通路的抑制BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白）信號在胚胎發(fā)育和成體生理過程中發(fā)揮著重要的功能，在BMP信號通路中，BMP與I型和II型受體組成的異四聚體結合，隨后II型受體磷酸化I型受體，后者再通過磷酸化R-SMAD（SMAD1、SMAD5、SMAD8）把信號傳遞到細胞中，最后R-SMAD與SMAD4結合進入細胞核，協(xié)同調(diào)節(jié)轉錄。Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）能夠選擇性抑制上述I型受體中的ALK2、ALK3和ALK6，阻斷BMP通路。細胞實驗中，Dorsomorphin還可以劑量依賴性地抑制BMP誘發(fā)的SMADs磷酸化，半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.47μMADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。圖1.BMPsignalinginboneremodelingADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wu</Author><Year>2024</Year><RecNum>252</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>252</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1748247382">252</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Wu,Mengrui</author><author>Wu,Shali</author><author>Chen,Wei</author><author>Li,Yi-Ping</author></authors></contributors><titles><title>TherolesandregulatorymechanismsofTGF-βandBMPsignalinginboneandcartilagedevelopment,homeostasisanddisease</title><secondary-title>CellResearch</secondary-title></titles><periodical><full-title>CellRes</full-title><abbr-1>Cellresearch</abbr-1></periodical><pages>101-123</pages><volume>34</volume><number>2</number><dates><year>2024</year><pub-dates><date>2024/02/01</date></pub-dates></dates><isbn>1748-7838</isbn><urls><related-urls><url>/10.1038/s41422-023-00918-9</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1038/s41422-023-00918-9</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[2]Dorsomorphin對AMPK信號通路的抑制Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）也是一種有效的、選擇性的和ATP競爭性的AMPK抑制劑。在無細胞試驗中，其Ki值為109nM。它主要通過與AMPK的ATP結合位點競爭性結合，從而抑制AMPK的活性。此外在一項研究中，通過RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，Dorsomorphin處理后，與AMPK信號通路相關的基因表達普遍下調(diào)。例如，AMPK的α亞基（Prkaa1）和β亞基（Prkab1）的基因表達顯著降低，這進一步表明了Dorsomorphin對AMPK的抑制作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。研究應用在干細胞和類器官中的應用Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）對干細胞的自我更新與分化有著重要影響，它可以通過拮抗自分泌BMP信號傳導來促進hESC自我更新ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gonzalez</Author><Year>2011</Year><RecNum>254</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>254</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1748248797">254</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gonzalez,R.</author><author>Lee,J.W.</author><author>Snyder,E.Y.</author><author>Schultz,P.G.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofChemistry,TheScrippsResearchInstitute,10550NorthTorreyPinesRoad,LaJolla,CA92037,USA.</auth-address><titles><title>Dorsomorphinpromoteshumanembryonicstemcellself-renewal</title><secondary-title>AngewChemIntEdEngl</secondary-title><alt-title>AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)</alt-title></titles><periodical><full-title>AngewChemIntEdEngl</full-title><abbr-1>AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>AngewChemIntEdEngl</full-title><abbr-1>AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)</abbr-1></alt-periodical><pages>3439-41</pages><volume>50</volume><number>15</number><edition>2011/03/09</edition><keywords><keyword>CellProliferation/drugeffects</keyword><keyword>Cells,Cultured</keyword><keyword>EmbryonicStemCells/*cytology/*drugeffects</keyword><keyword>EnzymeInhibitors/pharmacology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Pyrazoles/*pharmacology</keyword><keyword>Pyrimidines/*pharmacology</keyword></keywords><dates><year>2011</year><pub-dates><date>Apr4</date></pub-dates></dates><isbn>1433-7851</isbn><accession-num>21384475</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/anie.201005659</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4]。也有大量文獻證實Dorsomorphin(CompoundC)可以用于誘導多能干細胞（iPSC）的定向分化，例如在神經(jīng)誘導過程中，Dorsomorphin（AbMole，M2238）與SB431542（AbMole，M1794）聯(lián)合使用，能夠更高效地誘導神經(jīng)分化ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[5]。在心肌細胞分化過程中，Dorsomorphin通過抑制BMP信號通路，促進心肌細胞的生成ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。在腦類器官、心臟類器官中Dorsomorphin可以高效誘導神經(jīng)分化、以及心肌細胞的分化和成熟。在腫瘤細胞研究中的應用Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）可抑制腫瘤細胞的增殖，它可通過抑制AMPK影響細胞周期相關蛋白的表達，如細胞周期蛋白D1（CyclinD1），使得細胞周期進程受阻。此外，Dorsomorphin還能通過降低存活素（Survivin）和磷酸化AKT（p-Akt）來抑制CRC細胞的生長。在對結腸癌細胞系HT-29的研究中發(fā)現(xiàn)，Dorsomorphin能夠誘導細胞凋亡，結合流式細胞術檢測證實經(jīng)Dorsomorphin處理后的HT-29細胞，其凋亡率明顯升高ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。Dorsomorphin通還過激活鈣蛋白酶/組織蛋白酶途徑和抑制AKT/mTORC1，在膠質瘤細胞中誘導G2/M期細胞周期阻滯、自噬和壞死ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[8]。在細胞代謝研究中的應用Dorsomorphin（BML-275，AbMole，M2238）也是細胞代謝研究中的重要工具，它可通過抑制AMPK調(diào)節(jié)細胞的脂肪酸代謝，使得脂肪酸氧化減少，脂肪酸生成增加ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[9]。BMP信號在鐵代謝中也發(fā)揮著重要作用。Dorsomorphin能夠抑制BMP信號，從而影響鐵調(diào)素的表達和鐵的穩(wěn)態(tài)。在動物實驗中，Dorsomorphin(CompoundC)能夠阻斷SMAD1/5/8的磷酸化，使鐵調(diào)素表達正?；?，提高血清鐵水平ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。自噬一種重要的細胞內(nèi)生物大分子代謝和回收途徑，Dorsomorphin還被證明具有誘導自噬的作用。范例詳解AdvSci(Weinh).2022Nov22;10(1):e2204463上述文章的核心目的是研究去泛素化酶Mysm1在動物抑郁癥中的作用，實驗人員通過慢性束縛應激（CRS）和脂多糖（LPS）處理小鼠，建立了抑郁模型。發(fā)現(xiàn)Mysm1在抑郁小鼠的特定腦區(qū)（如內(nèi)側韁核、海馬和內(nèi)囊）表達上調(diào)。而抑制Mysm1可以增加ATP產(chǎn)生，激活p53和AMPK信號通路，從而減輕抑郁樣行為。在實驗設計中，科研人員使用了由AbMole提供的Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）抑制AMPK，發(fā)現(xiàn)Dorsomorphin能夠逆轉Mysm1敲低帶來的抗抑郁效果，這表明AMPK的激活是Mysm1敲低發(fā)揮抗抑郁效果的關鍵機制之一ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。圖2.Mysm1knockdownactivatesthep53/AMPKpathwayandenhancesATPgenerationinastrocytesADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10].IntJBiolSci.2022Jan31;18(4):1594-1611這篇文章研究了AtractylenolideIII（ATLIII，一種從蒼術中提取的生物活性成分）對非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的抑制潛力及其可能的機制。研究發(fā)現(xiàn)，ATLIII通過激活肝臟中的脂肪素受體1（AdipoR1）介導的AMPK信號通路和SIRT1通路，改善了高脂飲食（HFD）誘導的NAFLD小鼠模型和游離脂肪酸（FFAs）處理的HepG2細胞中的肝損傷和脂質積累。實驗人員使用了來自AbMole的Dorsomorphin（CompoundC，AbMole，M2238）和EX527（Selisistat，AbMole，M1708）分別作為AMPK和SIRT1通路抑制劑，并證實了上述兩條通路是AtractylenolideIII發(fā)揮生物活性的重要基礎。在細胞實驗中，科研人員還使用了AbMole的CCK-8試劑盒（AbMole，M4839）驗證了AtractylenolideIII對FFAs處理的HepG2細胞活力的影響ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。圖3.InhibitionofAMPKorSIRT1repressestheinhibitoryeffectsofATLIIIonhepaticlipiddepositioninFFAs-inducedHepG2cells.ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]參考文獻及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]P.B.Yu,C.C.Hong,C.Sachidanandan,etal.,DorsomorphininhibitsBMPsignalsrequiredforembryogenesisandironmetabolism,Naturechemicalbiology4(1)(2008)33-41.[2]MengruiWu,ShaliWu,WeiChen,etal.,TherolesandregulatorymechanismsofTGF-βandBMPsignalinginboneandcartilagedevelopment,homeostasisanddisease,Cellresearch34(2)(2024)101-123.[3]Q.Li,J.X.Tan,Y.He,etal.,AtractylenolideIIIamelioratesNon-AlcoholicFattyLiverDiseasebyactivatingHepaticAdiponectinReceptor1-MediatedAMPKPathway,Internationaljournalofbiologicalsciences18(4)(2022)1594-1611.[4]R.Gonzalez,J.W.Lee,E.Y.Snyder,etal.,Dorsomorphinpromoteshumanembryonicstemcellself-renewal,AngewandteChemie(Internationaled.inEnglish)50(15)(2011)3439-41.[5]E.Gabriel,J.Gopalakrishnan,GenerationofiPSC-derivedHumanBrainOrganoidstoModelEarlyNeurodevelopmentalDisorders,Journalofvisualizedexperiments:JoVE(122)(2017).[6]J.Hao,M.A.Daleo,C.K.Murphy,etal.,Dorsomorphin,aselectivesmallmoleculeinhibitorofBMPsignaling,promotescardiomyogenesisinembryonicstemcells,PloSone3(8)(2008)e2904