——傳染病學(xué)人工肝臟醫(yī)學(xué)生文獻學(xué)習(xí)2025年11月3日一、概述肝衰竭概念肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。人工肝的誕生背景肝衰竭屬臨床危急重癥，常規(guī)內(nèi)科治療效果很不理想。為了攻克肝衰竭高病死率的難題，應(yīng)用人工肝（artificialliver，AL）治療肝衰竭的手段應(yīng)運而生。學(xué)習(xí)人工肝有關(guān)知識，不僅有助于引導(dǎo)醫(yī)學(xué)生注重寬口徑、多學(xué)科潛能的專業(yè)培養(yǎng)，也是我國傳染病學(xué)科發(fā)展的要求。二、人工肝概念根據(jù)肝衰竭患者病理生理和代謝紊亂特點設(shè)計，替代肝臟部分功能的體外血液凈化支持系統(tǒng)。定義清除肝衰竭產(chǎn)生或增加的有害物質(zhì)，補充肝臟合成或代謝的必需物質(zhì)（如蛋白質(zhì)），改善水、電解質(zhì)、酸堿平衡等內(nèi)環(huán)境。核心功能人工肝血液凈化系統(tǒng)（artificialliverbloodpurificationsystem）。全稱暫時輔助或替代肝臟主要功能，等待自體肝細胞再生、肝功能恢復(fù)，提高患者生存率；為肝細胞再生不良的晚期肝病患者改善癥狀，充當(dāng)肝移植的“橋梁”。臨床價值三大核心類型：非生物型人工肝（NBAL）、生物型人工肝（BAL）、混合型人工肝（HAL）。李氏人工肝系統(tǒng)（Li’s-ALS）：李蘭娟團隊自1986年起研發(fā)，可暫時替代肝臟主要功能、改善肝衰竭并發(fā)癥、提高患者生存率，包含對應(yīng)三大分型的系列系統(tǒng)。臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：NBAL已用于臨床，BAL和HAL仍處于臨床前或臨床研究階段。三、人工肝分型注：Li-NBAL，李氏非生物型人工肝（Li’snon-bioartificialliver）；MARS，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（Molecularadsorbentrecyclingsystem）；Li-BAL，李氏生物型人工肝（Li’sbioartificialliver）；ELAD，體外肝臟支持系統(tǒng)（ExtracorporealLiverAssistDevice）；BLSS，生物人工肝支持系統(tǒng)（BioartifialLiverSupportSystem）；RFB，輻射狀流式生物反應(yīng)器（RadialFlowBioreactor）；Li-HAL，李氏混合型人工肝（Li’sHybridartificialliver）；AMC，學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心生物人工肝系統(tǒng)（AcademicMedicalCenter）；MELS，模塊化體外肝支持系統(tǒng)（ModularExtracorporealLiverSupport）。分型主要技術(shù)和裝置功能非生物型系統(tǒng)地應(yīng)用和發(fā)展了血漿置換、血漿灌流、白蛋白透析、血液濾過、血液透析等血液凈化技術(shù)的Li-NBAL、MARS和普羅米修斯系統(tǒng)等以清除有害物質(zhì)為主，其中血漿置換還能補充凝血因子等必需物質(zhì)生物型以體外培養(yǎng)肝細胞為基礎(chǔ)所構(gòu)建的體外生物反應(yīng)裝置，主要有Li-BAL系統(tǒng)、ELAD系統(tǒng)、BLSS系統(tǒng)、RFB系統(tǒng)等具有肝臟特異性解毒、生物合成及轉(zhuǎn)化功能混合型將非生物型和生物型人工肝臟裝置結(jié)合應(yīng)用，主要有Li-HAL系統(tǒng)、HepatAssist系統(tǒng)、MELS系統(tǒng)、AMC系統(tǒng)等兼具非生物型人工肝臟高效的解毒功能和生物型人工肝臟的代謝功能人工肝的分型三、人工肝分型（一）非生物型人工肝（NBAL）定義：能清除有害物質(zhì)、補充有益物質(zhì)，暫時替代肝臟主要功能的各類血液凈化裝置，且不斷迭代更新。國內(nèi)主要應(yīng)用：Li-NBAL（持續(xù)迭代版本）。其他常見類型：白蛋白透析系統(tǒng)，具體包括分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)、單次白蛋白通過透析、DIALIVE肝臟透析系統(tǒng)等。國外應(yīng)用情況：MARS為常用類型。三、人工肝分型（二）生物型人工肝（BAL）基本原理：將外源性培養(yǎng)肝細胞置于體外生物反應(yīng)器中，患者血液或血漿流經(jīng)反應(yīng)器時，通過半透膜或直接接觸與肝細胞進行物質(zhì)交換。肝細胞核心作用：清除毒素和中間代謝產(chǎn)物，參與生物合成與生物轉(zhuǎn)化，分泌促進肝細胞生長的活性物質(zhì)，實現(xiàn)暫時支持功能。研究核心：細胞源和生物反應(yīng)器。主要系統(tǒng)類型：Li-BAL系統(tǒng)、體外肝臟支持系統(tǒng)（ELAD）、生物人工肝支持系統(tǒng)、輻射狀流式生物反應(yīng)器（RFB）等（自1987年以來已報道30余種）。關(guān)鍵參數(shù)差異：細胞來源、細胞用量（每柱100～500g）、血漿/全血應(yīng)用、灌注率（20～200ml/min）、治療時間（持續(xù)或間斷）各不相同。應(yīng)用現(xiàn)狀：所有系統(tǒng)均安全，但未獲FDA批準在美國應(yīng)用，對急性肝衰竭（ALF）患者生存率的影響仍需循證醫(yī)學(xué)證實。三、人工肝分型（三）混合型人工肝（HAL）定義：結(jié)合非生物型人工肝和生物型人工肝裝置的系統(tǒng)。設(shè)計理念：整合偏重于解毒功能的裝置（血液透析濾過、血漿交換、血液灌流等）與生物型人工肝，模擬正常肝臟的解毒、合成、生物轉(zhuǎn)化三大核心功能，提升替代效果。主要系統(tǒng)類型：Li-HAL系統(tǒng)、HepatAssist系統(tǒng)、模塊化體外肝支持系統(tǒng)（MELS）、學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心生物人工肝系統(tǒng)（AMC-BAL）等。四、非生物型人工肝原理與療法（一）非生物型人工肝臨床應(yīng)用現(xiàn)狀目前臨床成熟應(yīng)用的人工肝類型為非生物型人工肝，生物型和混合型人工肝仍處于研究階段。核心技術(shù)體系：系統(tǒng)應(yīng)用和發(fā)展血漿置換、血漿灌流、白蛋白透析、血液濾過、血液透析等血液凈化技術(shù)，典型代表包括Li-ALS（Li-NBAL3.0）、MARS、普羅米修斯系統(tǒng)等四、非生物型人工肝原理與療法（二）Li-NBAL的發(fā)展與應(yīng)用1.發(fā)展歷程Li-NBAL1.0：20世紀80年代，李蘭娟團隊運用血漿置換、活性炭灌流等技術(shù)治療肝衰竭，療效較好。Li-NBAL2.0（ALSS）：21世紀后，創(chuàng)新為根據(jù)不同病情進行個體化組合的治療方案。Li-NBAL3.0（Li-ALS）：基于現(xiàn)代血液凈化原理，結(jié)合肝衰竭不同病因、發(fā)病機制和臨床特征，將血漿置換、持續(xù)透析濾過吸附等技術(shù)有機結(jié)合與系統(tǒng)集成，實現(xiàn)臨床治療方案系統(tǒng)化、技術(shù)操作標準化、治療模塊集成化。四、非生物型人工肝原理與療法（二）Li-NBAL的發(fā)展與應(yīng)用2.臨床價值功能整合：結(jié)合血漿置換、吸附和濾過三大功能，有效替代肝臟主要功能，發(fā)揮血液凈化作用。應(yīng)用優(yōu)勢：治療更規(guī)范化、標準化，簡化臨床流程，減少血漿用量，提高治療效果，拓寬適應(yīng)證和技術(shù)推廣適宜性。拓展應(yīng)用：在清除炎癥介質(zhì)、阻遏細胞因子風(fēng)暴方面效果顯著，廣泛應(yīng)用于人感染H7N9禽流感、新冠病毒感染、膿毒癥等重癥患者救治。四、非生物型人工肝原理與療法（三）Li-NBAL3.0系統(tǒng)的工作原理1.核心流程患者血液經(jīng)血漿分離器分離血漿，部分丟棄并補充新鮮血漿；置換量剩余約500ml時，將分離血漿收集于雙腔儲液袋（外腔）。外腔血漿作為循環(huán)介質(zhì)，經(jīng)高通量血濾器（后稀釋模式）進行血漿濾過，再依次通過血漿吸附器（大孔樹脂、陰離子樹脂、活性炭等）凈化，最終回到雙腔儲液袋的內(nèi)腔（凈化后血漿）。內(nèi)腔凈化血漿與同速率返回的血細胞匯合，回輸患者體內(nèi)。四、非生物型人工肝原理與療法（三）Li-NBAL3.0系統(tǒng)的工作原理2.雙腔儲液袋的創(chuàng)新設(shè)計結(jié)構(gòu)：由一大一小兩個嵌套袋體組成，形成分離的內(nèi)腔（存凈化后血漿）和外腔（存待凈化血漿），通過單向活瓣連接（避免外腔血漿倒流入內(nèi)腔）。重力循環(huán)機制：懸掛狀態(tài)下，內(nèi)腔凈化血漿因重力通過單向活瓣部分流入外腔，與新分離血漿混合后再次濾過吸附，實現(xiàn)血漿反復(fù)多次凈化。流速差優(yōu)勢：血漿凈化循環(huán)流速可達血漿分離速度的10倍，構(gòu)建高效循環(huán)通路，避免無效循環(huán)，大幅提升血漿凈化效率。四、非生物型人工肝原理與療法（四）Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能核心基礎(chǔ)：以小劑量血漿置換為核心，結(jié)合血漿吸附、血漿濾過多次循環(huán)，補充少量新鮮血漿及白蛋白，全面清除毒素，實現(xiàn)合成、解毒代謝、平衡三大核心功能。四、非生物型人工肝原理與療法（四）Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能1.合成功能技術(shù)路徑：通過離心式或膜式血漿分離法，選擇性去除病理血漿或血漿中大分子致病物質(zhì)。核心作用：補充白蛋白、凝血因子等有益物質(zhì)，提高機體膠體滲透壓和物質(zhì)轉(zhuǎn)運載體水平，改善凝血功能。四、非生物型人工肝原理與療法（四）Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能2.解毒代謝功能核心機制：通過血漿吸附、血液/血漿濾過兩種方式，針對性清除不同類型有害物質(zhì)。血漿吸附：工具：血液灌流器（填充物為陰離子樹脂、中性大孔樹脂、活性炭或樹脂炭等）。原理：利用分子間正負電荷、范德華力或特異性配基結(jié)合，清除膽紅素、芳香族氨基酸、酚類、短鏈脂肪酸等物質(zhì)。血液/血漿濾過：原理：以對流方式，借助高通量血濾器和跨膜壓，清除過量水分及有毒物質(zhì)。優(yōu)勢：對水溶性中分子物質(zhì)（如炎性介質(zhì)、血氨、內(nèi)毒素等）清除率高。四、非生物型人工肝原理與療法（四）Li-NBAL3.0系統(tǒng)的功能3.平衡功能核心目標：通過血液/血漿濾過維持機體水、電解質(zhì)、酸堿平衡。關(guān)鍵操作：因濾過無再吸收功能，需補充置換液，分為前稀釋法（濾器前輸入，不易堵膜但置換液用量大）和后稀釋法（濾器后輸入，溶質(zhì)清除率更高）。優(yōu)化模式：目前多采用交替或按比例結(jié)合兩種稀釋法的血液/血漿濾過模式。臨床應(yīng)用：可根據(jù)醫(yī)療單位條件、患者病因、病情及并發(fā)癥，選擇單一功能或組合功能使用。四、非生物型人工肝原理與療法（五）其他非生物型人工肝系統(tǒng)1.MARS系統(tǒng)（分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)）臨床應(yīng)用：1999年在歐洲進入臨床，為白蛋白透析、吸附與普通透析的組合系統(tǒng)。核心循環(huán)（三大循環(huán)）：血液循環(huán)：血液流經(jīng)MARSFLUX透析器，白蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素轉(zhuǎn)運至白蛋白循環(huán)透析液。白蛋白再生循環(huán)：通過活性炭和樹脂吸附柱，聯(lián)合吸附蛋白結(jié)合毒素及中、小分子毒素。透析循環(huán)：糾正水、電解質(zhì)和酸堿紊亂。四、非生物型人工肝原理與療法（五）其他非生物型人工肝系統(tǒng)2.普羅米修斯系統(tǒng)核心定位：基于成分血漿分離吸附系統(tǒng)與高通量血液透析的體外肝臟解毒系統(tǒng)。關(guān)鍵技術(shù)：采用Albuflow白蛋白可通透性膜，分離血液中所有白蛋白及白蛋白結(jié)合毒物。分離后的物質(zhì)進入含中性樹脂吸附器及陰離子交換器的特殊吸附器解毒。解毒后的白蛋白回流入血，再經(jīng)高通量血液透析器進一步凈化后返回體內(nèi)。五、非生物型人工肝治療適應(yīng)證核心適用場景：各類因致病物質(zhì)存在或代謝障礙導(dǎo)致中間產(chǎn)物堆積的疾病患者。各種病因引起的肝衰竭前、早、中期患者；晚期肝衰竭患者需權(quán)衡利弊，慎重治療并積極尋求肝移植。終末期肝病肝移植前等待肝源、肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)/移植肝無功能、ABO血型不合肝移植圍術(shù)期脫敏治療的患者。嚴重膽汁淤積性肝?。▋?nèi)科藥物治療欠佳）、各種原因引發(fā)的高膽紅素血癥患者。存在免疫系統(tǒng)失衡相關(guān)組織損傷和“細胞因子風(fēng)暴”的重癥患者。危重或無其他有效治療手段的自身免疫性疾病患者，如血栓性微血管病變、血栓性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)脊髓炎等導(dǎo)致器官功能衰竭者。代謝異常疾病患者，如家族性遺傳性高膽固醇血癥、高脂血癥相關(guān)急性重癥胰腺炎、妊娠期高脂血癥、妊娠急性脂肪肝等?；瘜W(xué)物、毒物引起的急性中毒患者。六、非生物型人工肝禁忌證核心原則：無絕對禁忌證，以下為相對禁忌證（減少并發(fā)癥和治療意外）。嚴重活動性出血或彌散性血管內(nèi)凝血者。對治療所用耗材、血制品或藥物嚴重過敏者。血流動力學(xué)不穩(wěn)定者。心腦血管意外所致梗死非穩(wěn)定者。特殊說明：若病情需要，經(jīng)患者或家屬充分知情同意后，可選擇相對安全的治療模式進行治療。七、非生物型人工肝并發(fā)癥主要并發(fā)癥過敏反應(yīng)、低血壓、繼發(fā)感染、出血、失衡綜合征、溶血、空氣栓塞、水/電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等?，F(xiàn)狀與處理隨著技術(shù)發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，出現(xiàn)后可根據(jù)具體情況針對性處理。八、非生物型人工肝治療的療效和評估主要療效指標核心判斷標準：以4周（30天）和12周（9