地中海貧血(重型)診療指南2026地中海貧血是人類最常見的一種異質(zhì)性隱性遺傳的單基因疾病，由于珠蛋白生成不足或缺失導致不同程度的貧血，包括α地中海貧血和β地中海貧血，在地中海人群、中東、印度次大陸和緬甸都有較高的基因頻率，我國長江以南10個省份也是地中海貧血的高發(fā)區(qū)。地中海貧血（重型）為重型珠蛋白生成障礙性貧血，包括重型α地中海貧血和重型β地中海貧血。重型α-地中海貧血通常在宮內(nèi)死亡或者出生后不久死亡。重型β-地中海貧血常于嬰兒期發(fā)病，呈慢性進行性溶血性貧血，嚴重威脅患兒生存質(zhì)量甚至生命。如無特別說明，本節(jié)中的地中海貧血（重型）專指重型β-地中海貧血。

病因和流行病學1.α地中海貧血（α地貧）由位于染色體16p13.3區(qū)域內(nèi)的

HBA1

和HBA2

基因突變引起，突變又可分為缺失型和非缺失型，其中缺失型突變占大多數(shù)。2.

β地中海貧血（β地貧）由位于染色體11p15.4區(qū)域內(nèi)的

HBB

基因的點突變或小片段缺失引起。3.

溶血和無效造血是地中海貧血的主要病理生理學機制。在我國，α地貧基因攜帶率最高的為廣東（12.70%）、廣西（19.11%）和海南（45.04%）三省份；香港、臺灣、福建、江西、云南、貴州等省區(qū)也是攜帶率較高的地區(qū)。β地貧基因人群突變攜帶率為2%～30%，我國β地貧基因攜帶率最高的三個省份為廣西（6.66%）、海南（5.11%）和貴州（4.63%），廣東、云南、香港、湖南、江西等地區(qū)亦較高。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國除香港、澳門、臺灣地區(qū)以外的大陸范圍內(nèi)現(xiàn)有地貧基因攜帶者約為3000萬人，中間型、重型地貧患者約30萬人，其中重型β地貧患者1.5萬人，納入第二批罕見病目錄。

臨床表現(xiàn)1.α地貧的臨床表現(xiàn)變異度較大，病情的嚴重程度與α珠蛋白鏈減少的程度直接相關(guān)。HbBart’s水腫胎綜合征又稱重型α地貧，為致死性疾病。受累胎兒由于嚴重貧血和缺氧，常在妊娠23～38周在宮內(nèi)或分娩后半小時內(nèi)死亡。胎兒全身水腫、黃疸、肝脾明顯腫大、發(fā)育不良。懷有此類胎兒的孕婦可能發(fā)生先兆子癇、早產(chǎn)和異常出血；由于巨大胎盤，分娩時可引發(fā)嚴重的并發(fā)癥。2.

重型β地貧患兒出生時無癥狀，3～12月齡開始發(fā)病，呈慢性進行性貧血，面色蒼白，肝脾逐漸腫大，體格發(fā)育逐漸落后，常有輕度黃疸。長期重度貧血使骨髓代償性增生導致骨骼變大、髓腔增寬：1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，為地貧特殊面容。癥狀體征隨年齡增長而日益明顯?；純阂蜷L期貧血致免疫功能低下，常并發(fā)支氣管炎或肺炎。當合并含鐵血黃素沉著癥時，因過多的鐵沉著于心肌和肝、胰腺、腦垂體等其他器官，而引起該器官功能受損的相應癥狀，包括合并凝血功能障礙、糖代謝異常、生長發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松等；其中最嚴重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉積造成心肌損害的結(jié)果，是導致患兒死亡的主要原因之一。本病如不治療，患兒多于5歲前死亡。

輔助檢查1.

血液學改變①外周血血紅蛋白（Hb）<60g/L，呈小細胞低色素性貧血，紅細胞平均容積（MCV）<80fL、紅細胞平均血紅蛋白（MCH）<27pg、紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）<320g/L。紅細胞形態(tài)不一，大小不等，中央淡染區(qū)擴大，出現(xiàn)靶形紅細胞和紅細胞碎片，網(wǎng)織紅細胞增高。部分患兒由于骨髓造血代償可致血小板增高。脾功能亢進時，白細胞和血小板減少。②骨髓象呈紅細胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數(shù)，成熟紅細胞改變與外周血相同。③紅細胞滲透脆性明顯降低。

2.

血紅蛋白電泳

α地貧患者血紅蛋白組成分析將顯示血紅蛋白A2（HbA2）下降，在某些情況下可檢出HbH和HbBart’s。當α地貧合并β地貧時，HbA2可在正常范圍。重型β地中海貧血首診時血紅蛋白電泳顯示胎兒血紅蛋白（HbF）顯著增高，一般達30%～90%，是診斷重型β地貧的重要依據(jù)。HbF不增高應排除近期輸血的影響，可在輸血后3個月左右復查。血紅蛋白電泳β-地貧攜帶者血紅蛋白A2（HbA2）含量升高，重型β-地貧HbA2通常不升高。

區(qū)域及家系調(diào)查

區(qū)域調(diào)查顯示患兒來自地貧高發(fā)區(qū)域?；純焊改赣H外周血常規(guī)呈細胞低色素性貧血，血紅蛋白組成異常；基因檢測證實為地貧基因攜帶者。4.

基因診斷可采用等位基因特異性寡核苷酸探針點雜交（PCR-ASO）、反向點雜交（RDB）、跨越斷裂點PCR（Gap-PCR）、基于實時熒光PCR的探針熔解曲線分析（PMCA）和DNA測序等方法檢測地貧基因缺陷的類型。

診斷根據(jù)重型地貧臨床表現(xiàn)、小細胞低色素性貧血、異常血紅蛋白組成及家系調(diào)查此4點可作出地中海貧血（重型）的臨床診斷。有條件者均應進行基因診斷，基因型為純合子或復合雜合子為確診本病的指標。

鑒別診斷常見的需要與地中海貧血（重型）鑒別診斷的疾病包括：1.

缺鐵性貧血

外周血常規(guī)示小細胞低色素性貧血，但缺鐵性貧血多有缺鐵病因，無溶血證據(jù)，有紅細胞游離原卟啉（FEP）升高、血清鐵及鐵蛋白降低、鐵劑治療有良好反應等特點。

2.

紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏所致先天性非球形細胞性溶血性貧血（CNSHA）。溶血嚴重者與地中海貧血(重型)臨床表現(xiàn)相似。但前者在感染及服用氧化性藥物后可加重貧血，紅細胞Heinz小體陽性，HbF含量正常。

3.

遺傳性球形紅細胞增多癥

外周血涂片示紅細胞呈小球形，紅細胞滲透脆性及孵育滲透脆性增加可鑒別。4.

慢性自身免疫性貧血

由于機體出現(xiàn)抗自身紅細胞膜的免疫抗體，使紅細胞破壞所致溶血，Coombs試驗陽性可鑒別。

5.

幼年型粒單核細胞白血病

患兒有脾大表現(xiàn)，且血紅蛋白電泳示HbF升高，但外周血和骨髓可出現(xiàn)幼稚白血病細胞，伴有染色體異常和相關(guān)基因突變可鑒別。

治療目前針對地中海貧血（重型）的治療方法有以下3種：①規(guī)范性輸血和祛鐵治療（需終生維持）；②造血干細胞移植（可治愈疾病但依賴配型和患者的身體狀況）；③基因治療及新藥治療（已取得重要進展，但成為臨床常規(guī)尚需時日）。

1.

輸血治療

其目的在于使患者的Hb濃度接近于正常水平。推薦的方案為：

①在Hb<90g/L時啟動輸血計劃；②每2～5周輸血1次，每次輸紅細胞0.5～1U/10kg，時間為2～4小時；③通過輸血將Hb維持在90～140g/L；④重度貧血患者每次輸注的紅細胞量宜少，速度宜慢，可少量、多次。鐵過載是影響重型β地貧患者生存質(zhì)量的重要因素。當輸血≥10次、血清鐵蛋白>1000μg/L或肝鐵濃度>7mg/g干重時，應啟動祛鐵治療，并每月監(jiān)測血清鐵蛋白，每年檢測肝鐵濃度。當血清鐵蛋白<1000μg/L或肝鐵濃度<7mg/g干重時，可暫停使用鐵螯合劑。目前臨床使用的鐵螯合劑主要包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司等。

2.

造血干細胞移植

是目前治愈地中海貧血（重型）的主要方法。根據(jù)干細胞的來源，又可分為骨髓移植、外周血干細胞移植和臍血干細胞移植，其要點如下：

①移植前患者風險評估：

國際上通常采用佩薩羅標準。移植前患者的3種風險因素評分為肝大、肝纖維化以及鐵螯合劑應用史。有條件的患者應盡早（2～7歲）接受移植；②供體選擇：

以人類白細胞抗原（HLA）配型選擇供體：

選擇順序為HLA全相合同胞供者>非血緣相關(guān)的HLA全相合供者>半相合供者；③移植預處理方案：

經(jīng)典的清髓方案為白消安及環(huán)磷酰胺。為減少排斥率，在預處理方案中可酌情加用抗胸腺球蛋白和氟達拉賓(Fludarabine)。

基因治療

是基于基因修正的自體造血干細胞移植。目前β地貧的基因治療可分為基因替代療法和基因編輯療法兩種。已有臨床前和臨床研究證明基因治療的可行性和有效性，然而，基因治療臨床經(jīng)驗有限。4.

羅特西普

是一種晚期紅細胞成熟劑，可促進地貧患者骨髓內(nèi)幼紅細胞向晚期紅細胞分化成熟，適用于治療需要定期輸注紅細胞且紅細胞輸注≤15單位/24周的≥18歲β地貧成人患者5.

脾切除術(shù)

為治療地中海貧血（重型）患兒的姑息手段，脾切除的指征為：①依賴輸血量明顯增多，如維持Hb90～105g/L，每年紅細胞輸注量>200ml/kg者，且經(jīng)規(guī)則祛鐵治療而鐵負荷仍增加。②脾功能亢進者，患兒出現(xiàn)紅細胞破壞增加，持續(xù)的白細胞減少或血小板減少，臨床上出現(xiàn)反復感染或出血。③脾臟增大并有伴隨癥狀者，如患兒出現(xiàn)明顯左上腹疼痛或易飽感，巨脾引起壓迫及脾破裂等可能。符合以上指征之一可行脾切除術(shù)，建議行脾切除術(shù)時患兒年齡≥5歲，5歲以下進行脾切除會增加嚴重敗血癥發(fā)生的風險。

疾病預防開展人群普查和遺傳咨詢、做好婚前指導，對預防本病有重要意義。HbBart's水腫胎屬于胎兒期致死性疾病，孕育這類胎兒的孕婦因巨大胎盤有發(fā)生大出血等嚴重并發(fā)癥的風險，因此推薦對這類胎兒進行產(chǎn)前診斷，并在確診后與其雙親溝通，在知情同意和符合倫理的前提下，選擇性終止妊娠。在我國地貧高發(fā)地區(qū)推廣專項婚前檢查，如夫婦雙方均為β地貧基因攜帶者，可于妊娠第8～12周吸取絨毛，或妊娠第16～20周抽取羊水分離脫落細胞，或妊娠第20周后抽取臍帶血，通過基因診斷方法檢測胎兒β地貧缺陷基因。在妊娠早期對重型β地貧胎兒做出診斷并及時由夫婦選擇終止妊娠，以避免重型β地貧患兒出生，是目前預防本病行之有效的方法。

患者管理地中海貧血是一類遺傳性疾病，推薦建立患者管理平臺，多學科共同照護，執(zhí)行地貧患者信息化建設體系管理模式，是醫(yī)療護理服務的發(fā)起點和落腳點。1.

推薦地貧?？圃\治醫(yī)生

地貧?？圃\治醫(yī)生執(zhí)行網(wǎng)絡平臺信息化建設體系，規(guī)范化診療管理模式，體現(xiàn)高質(zhì)量診療水平。網(wǎng)絡平臺信息化建設體系需完善患者基本信息、建立個體化信息檔案并做好各項診