口服降糖藥聯(lián)合治療的循證指南更新解讀演講人01口服降糖藥聯(lián)合治療的循證指南更新解讀02引言：糖尿病治療現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必要性03口服降糖藥聯(lián)合治療循證指南更新的總體框架與核心原則04聯(lián)合治療循證證據(jù)的更新：關(guān)鍵藥物類別與方案05特殊人群的口服降糖藥聯(lián)合治療策略06口服降糖藥聯(lián)合治療的臨床實(shí)踐考量07總結(jié)與展望：循證指南指導(dǎo)下的個(gè)體化聯(lián)合治療之路目錄01口服降糖藥聯(lián)合治療的循證指南更新解讀02引言：糖尿病治療現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必要性引言：糖尿病治療現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必要性作為臨床一線工作者，我每天都會(huì)接診大量2型糖尿病（T2DM）患者。他們中有人因長期血糖控制不佳出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，有人因合并心血管疾?。–VD）反復(fù)住院，更有不少患者因頻繁低血糖而恐懼治療——這些場(chǎng)景讓我深刻意識(shí)到，T2DM的治療早已不是“單藥打天下”的時(shí)代。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2021年數(shù)據(jù)，全球約5.37億成年人患糖尿病，其中T2DM占比超過90%，而我國成人T2DM患病率已達(dá)12.8%，控制達(dá)標(biāo)率（HbA1c<7%）不足50%。面對(duì)這一嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)，口服降糖藥聯(lián)合治療已成為改善患者預(yù)后、延緩并發(fā)癥進(jìn)展的必然選擇。近年來，隨著心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）、腎臟結(jié)局試驗(yàn)（RRT）等高質(zhì)量研究的涌現(xiàn)，以及糖尿病指南的快速迭代，口服降糖藥聯(lián)合治療的策略不斷優(yōu)化。從“階梯治療”到“早期聯(lián)合”，從“以降糖為核心”到“以心腎保護(hù)為核心”，引言：糖尿病治療現(xiàn)狀與聯(lián)合治療的必要性指南的更新不僅重塑了臨床實(shí)踐路徑，更要求我們以循證為錨、以患者為中心，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。本文將結(jié)合最新指南（ADA/EASD2023共識(shí)、CDS2023指南等）與循證證據(jù)，系統(tǒng)解讀口服降糖藥聯(lián)合治療的更新要點(diǎn)與臨床應(yīng)用。03口服降糖藥聯(lián)合治療循證指南更新的總體框架與核心原則指南更新的主要來源與版本當(dāng)前國際國內(nèi)指南體系以ADA/EASD共識(shí)和CDS指南為核心。ADA/EASD2023年共識(shí)強(qiáng)調(diào)“以患者為中心”（patient-centeredcare）的決策模式，將合并癥、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、治療意愿等因素納入治療路徑；CDS2023年則在2017年版基礎(chǔ)上，新增了SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑（RA）在心腎保護(hù)中的推薦，并細(xì)化了特殊人群的聯(lián)合策略。這些更新的共同點(diǎn)是將“循證證據(jù)”轉(zhuǎn)化為“臨床可操作建議”，為不同特征的患者提供“量身定制”的方案。核心原則一：以患者為中心的個(gè)體化治療指南反復(fù)強(qiáng)調(diào)，T2DM患者具有高度異質(zhì)性——年齡、病程、并發(fā)癥、經(jīng)濟(jì)條件、治療意愿均存在差異。例如，對(duì)于合并ASCVD的老年患者，治療需優(yōu)先考慮心血管安全性，避免低血糖；而對(duì)于肥胖的年輕患者，體重管理和胰島功能保護(hù)則更為重要。我在臨床中曾遇到一位68歲患者，合并冠心病、慢性腎?。–KD3期），既往使用二甲雙胍+格列美脲治療，雖血糖達(dá)標(biāo)，但反復(fù)出現(xiàn)心衰加重。根據(jù)指南推薦，調(diào)整為二甲雙胍+達(dá)格列凈后，患者不僅血糖穩(wěn)定，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低40%——這正體現(xiàn)了“患者特征驅(qū)動(dòng)治療選擇”的價(jià)值。核心原則二：心血管/腎臟獲益優(yōu)先的藥物選擇2023年指南的最大亮點(diǎn)是將“心腎保護(hù)”地位提升至與“降糖”同等重要。LEADER、EMPA-REGOUTCOME、DECLARE-TIMI58等試驗(yàn)證實(shí)，GLP-1RA（如利拉魯肽、司美格魯肽）和SGLT2抑制劑（如恩格列凈、達(dá)格列凈）可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）和腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于合并ASCVD、心衰或CKD的患者，無論基線血糖水平如何，指南均推薦早期聯(lián)合這類藥物，而非傳統(tǒng)“先降糖、后保護(hù)”的階梯模式。核心原則三：安全性風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡聯(lián)合治療雖可增強(qiáng)療效，但需警惕藥物相互作用與不良反應(yīng)疊加。例如，磺脲類（SU）與胰島素聯(lián)用會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；TZD與SGLT2i聯(lián)用可能加重體液潴留。指南強(qiáng)調(diào)，在啟動(dòng)聯(lián)合治療前需全面評(píng)估患者腎功能、肝功能、低血糖風(fēng)險(xiǎn)等因素，并制定監(jiān)測(cè)計(jì)劃——如使用SGLT2i時(shí)需定期監(jiān)測(cè)尿酮體，使用TZD時(shí)需關(guān)注體重變化和水腫情況。核心原則四：長期管理與患者教育并重糖尿病是終身性疾病，聯(lián)合治療的成功不僅依賴于藥物選擇，更需要患者的長期依從性。指南新增了“共享決策”（shareddecision-making）理念，要求醫(yī)生與患者共同制定治療目標(biāo)，解釋藥物作用與不良反應(yīng)，并提供自我管理支持。例如，對(duì)于需要注射GLP-1RA但恐懼針頭的患者，可優(yōu)先選擇口服劑型（如司美格魯肽口服液），或通過“起始-加量”策略減輕其心理負(fù)擔(dān)。04聯(lián)合治療循證證據(jù)的更新：關(guān)鍵藥物類別與方案二甲雙胍：基石地位與聯(lián)合策略盡管新型藥物不斷涌現(xiàn)，二甲雙胍仍被指南推薦為T2DM患者的一線首選。其作用機(jī)制包括改善胰島素敏感性、抑制肝糖輸出、調(diào)節(jié)腸道菌群等，且具有心血管保護(hù)、潛在抗癌獲益及低成本優(yōu)勢(shì)。二甲雙胍：基石地位與聯(lián)合策略1二甲雙胍的一線推薦與適用人群ADA/EASD2023共識(shí)指出，除非存在禁忌證（如eGFR<30ml/min/1.73m2、急性心力衰竭），否則所有新診斷T2DM患者均應(yīng)起始二甲雙胍治療。CDS2023指南進(jìn)一步明確，對(duì)于超重/肥胖患者（BMI≥24kg/m2），二甲雙胍應(yīng)作為首選；即使體重正常，若無禁忌，仍建議使用。二甲雙胍：基石地位與聯(lián)合策略2二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案療效與安全性證據(jù)當(dāng)二甲雙胍單藥治療3個(gè)月HbA1c仍不達(dá)標(biāo)（>7%）時(shí)，需啟動(dòng)聯(lián)合治療。研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合SGLT2i可使HbA1c額外降低1.0%-1.5%，體重減輕2-3kg，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)<5%；聯(lián)合GLP-1RA可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)14%-26%，同時(shí)帶來減重獲益（3-5kg）。值得注意的是，對(duì)于腎功能中度受損（eGFR30-45ml/min/1.73m2）的患者，指南推薦使用緩釋型二甲雙胍，并調(diào)整劑量（最大劑量≤1000mg/d），以減少乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2抑制劑：從二線到優(yōu)先選擇的轉(zhuǎn)變SGLT2抑制劑通過抑制腎臟近曲小管葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，實(shí)現(xiàn)“非胰島素依賴”的降糖作用。近年來，其心血管和腎臟保護(hù)作用使其成為聯(lián)合治療的“核心藥物”之一。2.1心血管獲益試驗(yàn)（EMPA-REGOUTCOME、DECLARE-TIMI58）解讀EMPA-REGOUTCOME試驗(yàn)首次證實(shí)，恩格列凈可降低T2DM合并ASCVD患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（38%）、心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（35%）；DECLARE-TIMI58試驗(yàn)則顯示，達(dá)格列凈在降低MACE風(fēng)險(xiǎn)（12%）的同時(shí)，可顯著延緩腎臟進(jìn)展（eGFR下降≥50%或終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)39%）?；谶@些證據(jù)，ADA/EASD2023共識(shí)將SGLT2i推薦為合并ASCVD、心衰或CKD患者的“優(yōu)先選擇”，無論血糖水平如何。SGLT2抑制劑：從二線到優(yōu)先選擇的轉(zhuǎn)變2.2腎臟保護(hù)證據(jù)（CREDENCE、DAPA-CKD）對(duì)指南的影響CREDENCE試驗(yàn)證實(shí)，卡格列凈可降低糖尿病腎病患者腎臟復(fù)合終點(diǎn)（終末期腎病、肌酐倍增、腎死亡或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)（30%）；DAPA-CKD試驗(yàn)進(jìn)一步顯示，達(dá)格列凈無論是否合并糖尿病，均可延緩CKD進(jìn)展（eGFR下降≥50%或終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)44%）。因此，CDS2023指南新增推薦：對(duì)于eGFR≥20ml/min/1.73m2的糖尿病腎病患者，無論是否使用RAAS抑制劑，均建議聯(lián)合SGLT2i。SGLT2抑制劑：從二線到優(yōu)先選擇的轉(zhuǎn)變3SGLT2i在不同聯(lián)合方案中的定位-二甲雙胍+SGLT2i：適用于大多數(shù)T2DM患者，尤其適合合并肥胖、CKD或心衰者；-二甲雙胍+SGLT2i+GLP-1RA：適用于血糖極高（HbA1c>9%）或需多重心腎保護(hù)者，三者聯(lián)合可協(xié)同改善血糖、體重、心腎功能，但需關(guān)注胃腸道不良反應(yīng)（如GLP-1RA引起的惡心）；-SU+SGLT2i：需謹(jǐn)慎選擇，因SU可能抵消SGLT2i的心衰保護(hù)作用，且增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，僅適用于無ASCVD、且需快速降糖的短期過渡方案。GLP-1受體激動(dòng)劑：超越降糖的心血管保護(hù)價(jià)值GLP-1RA通過激活GLP-1受體，葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，抑制食欲，從而實(shí)現(xiàn)降糖、減重、心血管保護(hù)的多重獲益。3.1心血管結(jié)局試驗(yàn)（LEADER、SUSTAIN-6、REWIND）證據(jù)更新LEADER試驗(yàn)顯示，利拉魯肽可降低MACE風(fēng)險(xiǎn)（26%）、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（22%）；SUSTAIN-6試驗(yàn)證實(shí)，司美格魯肽可降低非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)（39%）；REWIND試驗(yàn)則表明，度拉糖肽在老年、病程長、合并ASCVD或心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，仍可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)（12%）。這些證據(jù)使GLP-1RA成為合并ASCVD或高風(fēng)險(xiǎn)患者的“優(yōu)選藥物”。GLP-1受體激動(dòng)劑：超越降糖的心血管保護(hù)價(jià)值3.2GLP-1RA在聯(lián)合治療中的優(yōu)勢(shì)（減重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低）與SU、胰島素相比，GLP-1RA的低血糖風(fēng)險(xiǎn)<1%，且具有明確的減重作用（平均2.5-4.5kg），尤其適合合并肥胖或代謝綜合征的患者。研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合GLP-1RA（如司美格魯肽）可使HbA1c降低1.8%-2.0%，體重減輕5-8kg，優(yōu)于聯(lián)合SU或DPP-4i的方案。GLP-1受體激動(dòng)劑：超越降糖的心血管保護(hù)價(jià)值3口服GLP-1RA的研發(fā)進(jìn)展與指南推薦傳統(tǒng)GLP-1RA需每日或每周皮下注射，患者依從性受限。近年來，口服司美格魯肽（與CETP抑制劑依折麥布聯(lián)用，增強(qiáng)吸收）的上市解決了這一痛點(diǎn)。ADA/EASD2023共識(shí)指出，對(duì)于懼怕注射的患者，口服GLP-1RA可作為替代選擇，其療效與注射型相當(dāng)（HbA1c降低1.5%-1.8%），且胃腸道反應(yīng)發(fā)生率更低（約15%vs25%）。（四）傳統(tǒng)口服降糖藥的地位變遷：DPP-4i、SU、TZD的合理應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑：超越降糖的心血管保護(hù)價(jià)值1DPP-4i：中性心血管獲益與安全性優(yōu)勢(shì)的適用場(chǎng)景DPP-4i通過抑制DPP-4酶，延長GLP-1和GIP的作用時(shí)間，從而降糖。其特點(diǎn)是心血管獲益中性（不增加也不降低MACE風(fēng)險(xiǎn)）、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、體重中性。對(duì)于低血糖風(fēng)險(xiǎn)高（如老年、肝腎功能不全）、或無法耐受SGLT2i/GLP-1RA不良反應(yīng)（如生殖系統(tǒng)感染、胃腸道反應(yīng)）的患者，DPP-4i仍是聯(lián)合治療的重要選擇。例如，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍可使HbA1c降低0.7%-1.0%，且適用于eGFR≥15ml/min/1.73m2的患者（無需調(diào)整劑量）。GLP-1受體激動(dòng)劑：超越降糖的心血管保護(hù)價(jià)值2SU：低血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡SU作為傳統(tǒng)胰島素促泌劑，降糖效果強(qiáng)（HbA1c降低1.0%-1.5%），但低血糖風(fēng)險(xiǎn)高（5%-20%），且可能增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（如格列本脲）。因此，2023年指南將其推薦等級(jí)降為“二線或三線選擇”，僅適用于無ASCVD、且需快速降糖的短期過渡方案，且建議使用格列美脲、格列齊特等心血管風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的SU，并從小劑量起始。GLP-1受體激動(dòng)劑：超越降糖的心血管保護(hù)價(jià)值3TZD：心衰與骨折風(fēng)險(xiǎn)的管控與特殊人群選擇TZD通過激活PPARγ受體，改善胰島素敏感性，降糖效果持久（HbA1c降低1.0%-1.5%），但可引起水鈉潴留（加重心衰）、體重增加（2-4kg）、增加骨折風(fēng)險(xiǎn)（尤其女性）。因此，指南推薦TZD用于無心力衰竭、無骨折風(fēng)險(xiǎn)的肥胖患者，且需定期監(jiān)測(cè)體重、水腫和骨密度。例如，吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍可改善胰島β細(xì)胞功能，適合新診斷、胰島素抵抗明顯的患者。新型聯(lián)合策略：固定劑量復(fù)方制劑的循證基礎(chǔ)為提高患者依從性，固定劑量復(fù)方制劑（FDC）應(yīng)運(yùn)而生，將兩種或多種藥物制成單一制劑，如二甲雙胍/SGLT2i（如恩格列凈/二甲雙胍）、GLP-1RA/SGLT2i（如司美格魯肽/依格列凈）等。5.1SGLT2i/DPP-4i、GLP-1RA/SGLT2i等復(fù)方制劑的療效與依從性優(yōu)勢(shì)研究顯示，F(xiàn)DC可提高治療依從性30%-50%，因減少用藥次數(shù)、簡化治療方案。例如，二甲雙胍/恩格列凈FDC較自由聯(lián)合方案，患者停藥率降低25%，HbA1c達(dá)標(biāo)率提高15%。對(duì)于需要聯(lián)合治療但依從性差的患者（如老年人、多病共存者），F(xiàn)DC是理想選擇。新型聯(lián)合策略：固定劑量復(fù)方制劑的循證基礎(chǔ)2指南對(duì)復(fù)方制劑的推薦等級(jí)與適用人群ADA/EASD2023共識(shí)指出，當(dāng)患者需聯(lián)合兩種口服降糖藥時(shí)，可直接選擇FDC，而非先單藥再加另一種藥物；CDS2023指南則推薦，對(duì)于HbA1c7.5%-9.0%的新診斷患者，可起始二甲雙胍+SGLT2iFDC，實(shí)現(xiàn)“早期強(qiáng)化治療”。但需注意，復(fù)方制劑的劑量調(diào)整靈活性較低，需根據(jù)患者個(gè)體情況選擇合適規(guī)格。05特殊人群的口服降糖藥聯(lián)合治療策略合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的患者ASCVD是T2DM患者的主要死亡原因，占所有死亡原因的50%以上。對(duì)于這類患者，指南推薦“ASCVD優(yōu)先”策略：無論基線血糖水平如何，均應(yīng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合GLP-1RA或SGLT2i（兩者均有心血管獲益證據(jù)）。1.1指南推薦：優(yōu)先選擇GLP-1RA或SGLT2i聯(lián)合二甲雙胍LEADER和EMPA-REGOUTCOME試驗(yàn)亞組分析顯示，合并ASCVD的患者從GLP-1RA（利拉魯肽）或SGLT2i（恩格列凈）中獲益更顯著——MACE風(fēng)險(xiǎn)降低30%-40%。因此，ADA/EASD2023共識(shí)將GLP-1RA和SGLT2i列為合并ASCVD患者的“首選聯(lián)合藥物”。合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的患者2臨床案例：合并心肌梗死后T2DM患者的治療路徑患者男，65歲，糖尿病史8年，3個(gè)月前前壁心肌梗死（PCI術(shù)后），HbA1c8.2%，eGFR75ml/min/1.73m2，無心力衰竭。治療策略：停用既往SU（格列齊特），予二甲雙胍（1000mgbid）+利拉魯肽（從0.6mg/d起始，逐漸加至1.8mg/d）。3個(gè)月后HbA1c降至6.8%，體重減輕3.5kg，且未再發(fā)生心血管事件——這體現(xiàn)了“心血管保護(hù)優(yōu)先”策略的臨床價(jià)值。合并慢性腎臟?。–KD）的患者CKD是T2DM的常見并發(fā)癥，約40%的糖尿病患者合并CKD，而腎功能不全會(huì)影響藥物代謝和排泄，增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，CKD患者的聯(lián)合治療需兼顧療效與安全性。合并慢性腎臟?。–KD）的患者1SGLT2i的腎臟保護(hù)機(jī)制與不同CKD分期藥物選擇-eGFR30-59ml/min/1.73m2：恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈均可（需調(diào)整劑量）；03-eGFR<30ml/min/1.73m2：僅推薦達(dá)格列凈（10mgqd，無需調(diào)整劑量）。04SGLT2i通過降低腎小球高濾過、減少炎癥反應(yīng)、抑制系膜細(xì)胞增殖等機(jī)制延緩腎損傷進(jìn)展。根據(jù)eGFR水平，藥物選擇如下：01-eGFR≥60ml/min/1.73m2：所有SGLT2i均可使用；02合并慢性腎臟?。–KD）的患者2腎功能不全時(shí)二甲雙胍、SU等藥物的劑量調(diào)整與禁忌-二甲雙胍：eGFR30-45ml/min/1.73m2時(shí)，劑量≤1000mg/d；eGFR<30ml/min/1.73m2時(shí)禁用；1-SU：格列本脲、格列齊特禁用于eGFR<30ml/min/1.73m2的患者；格列美脲、格列吡嗪需減量；2-DPP-4i：西格列汀、利格列汀在eGFR<30ml/min/1.73m2時(shí)需減量；沙格列汀、阿格列汀禁用于中重度腎功能不全。3老年糖尿病患者：frailty與多重用藥的考量老年T2DM患者常存在“frailty”（衰弱）、多重用藥、認(rèn)知功能障礙等特點(diǎn)，治療需以“安全”為首要原則，避免低血糖、跌倒等不良事件。老年糖尿病患者：frailty與多重用藥的考量1低血糖風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先，藥物選擇的安全性原則老年患者的HbA1c控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬（<7.5%-8.0%），以避免低血糖。藥物選擇上，優(yōu)先考慮低血糖風(fēng)險(xiǎn)低的DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i；避免使用SU、胰島素（除非絕對(duì)必要）。例如，對(duì)于80歲、合并輕度認(rèn)知障礙的患者，可選擇利格列?。I功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量）+二甲雙胍緩釋片，每日一次，簡化用藥。老年糖尿病患者：frailty與多重用藥的考量2老年患者的聯(lián)合治療起始時(shí)機(jī)與簡化方案對(duì)于新診斷、HbA1c7.5%-9.0%的老年患者，可直接起始二甲雙胍+DPP-4iFDC，而非“先單藥、后加藥”；對(duì)于病程長、血糖較高的患者，可起始GLP-1RA（每周一次）+二甲雙胍，減少用藥頻次。此外，需定期評(píng)估患者的肝腎功能、營養(yǎng)狀態(tài)，及時(shí)調(diào)整方案。肥胖/超重T2DM患者：體重管理為核心的治療策略我國超重/肥胖T2DM患者占比超過60%，肥胖與胰島素抵抗、心血管疾病密切相關(guān)。因此，體重管理應(yīng)成為這類患者聯(lián)合治療的“核心目標(biāo)”。肥胖/超重T2DM患者：體重管理為核心的治療策略1GLP-1RA、SGLT2i在減重中的協(xié)同作用GLP-1RA（如司美格魯肽、利拉魯肽）和SGLT2i（如恩格列凈、達(dá)格列凈）均具有明確的減重作用，兩者聯(lián)合可協(xié)同增強(qiáng)減重效果。研究顯示，二甲雙胍+司美格魯肽+恩格列凈可使體重減輕8-12kg，HbA1c降低2.0%-2.5%，優(yōu)于任何單一藥物聯(lián)合。肥胖/超重T2DM患者：體重管理為核心的治療策略2聯(lián)合生活方式干預(yù)的綜合管理方案藥物治療需結(jié)合生活方式干預(yù)（飲食控制、運(yùn)動(dòng)、行為干預(yù)）。例如，對(duì)于BMI≥28kg/m2的年輕患者，可予二甲雙胍+司美格魯肽（起始0.25mg/wk，目標(biāo)1.0mg/wk）聯(lián)合每日熱量攝入減少500kcal、每周150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，6個(gè)月可實(shí)現(xiàn)體重減輕10%、HbA1c<7%的目標(biāo)。（五）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者NAFLD是T2DM的常見合并癥，患病率約30%-70%，而NASH可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。近年來，GLP-1RA和SGLT2i被發(fā)現(xiàn)對(duì)NAFLD/NASH有潛在治療作用。肥胖/超重T2DM患者：體重管理為核心的治療策略1GLP-1RA、SGLT2i對(duì)肝臟代謝的潛在獲益GLP-1RA可通過改善胰島素敏感性、減少肝臟脂肪合成、減輕炎癥反應(yīng)，改善NASH的組織學(xué)評(píng)分；SGLT2i則可通過降低體重、改善脂代謝，減少肝臟脂肪含量。研究顯示，利拉魯肽治療52周可使NASH患者肝纖維化改善率提高40%；恩格列凈治療24周可使肝臟脂肪含量降低30%。肥胖/超重T2DM患者：體重管理為核心的治療策略2指南對(duì)合并NAFLD患者的藥物推薦CDS2023指南新增推薦：對(duì)于合并NAFLD的T2DM患者，在二甲雙胍基礎(chǔ)上優(yōu)先聯(lián)合GLP-1RA或SGLT2i，以同時(shí)改善血糖、肝臟脂肪含量和心血管風(fēng)險(xiǎn)。需注意，對(duì)于肝功能不全（Child-PughB/C級(jí)）患者，需謹(jǐn)慎使用GLP-1RA（可能加重胃腸道反應(yīng)），并定期監(jiān)測(cè)肝功能。06口服降糖藥聯(lián)合治療的臨床實(shí)踐考量聯(lián)合治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)：HbA1c目標(biāo)與病程分層指南對(duì)聯(lián)合治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)進(jìn)行了分層推薦：-新診斷、HbA1c≥9.0%或伴高血糖癥狀（如多飲、多尿、體重下降）：可直接起始“二甲雙胍+GLP-1RA/SGLT2i”雙藥聯(lián)合，甚至“三藥聯(lián)合”（二甲雙胍+GLP-1RA+SGLT2i），實(shí)現(xiàn)“早期強(qiáng)化治療”，快速解除高糖毒性；-病程較長、HbA1c7.5%-9.0%、無高血糖癥狀：可先予二甲雙胍單藥治療3個(gè)月，若不達(dá)標(biāo)，再聯(lián)合第二種藥物（優(yōu)先GLP-1RA/SGLT2i）；-老年、病程長、合并并發(fā)癥：HbA1c目標(biāo)放寬至<8.0%，起始劑量宜小，緩慢加量，避免低血糖。藥物調(diào)整策略：從“階梯治療”到“早期聯(lián)合”的轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)“階梯治療”（單藥→加量→換藥→聯(lián)合）存在起效慢、血糖波動(dòng)大、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高的缺陷。2023年指南推薦“早期聯(lián)合”策略：對(duì)于HbA1c>8.0%或空腹血糖>10mmol/L的患者，起始即聯(lián)合兩種機(jī)制互補(bǔ)的藥物（如二甲雙胍+GLP-1RA），以更快達(dá)標(biāo)、減少并發(fā)癥。例如，LEADER試驗(yàn)亞組分析顯示，早期聯(lián)合GLP-1RA的患者，10年后MACE風(fēng)險(xiǎn)降低28%，顯著優(yōu)于階梯治療。不良反應(yīng)的預(yù)防與管理：多維度風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估聯(lián)合治療需警惕藥物不良反應(yīng)的疊加，制定預(yù)防與管理策略：不良反應(yīng)的預(yù)防與管理：多維度風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1低血糖的預(yù)防（SU與胰島素聯(lián)用時(shí)的注意事項(xiàng)）SU與胰島素聯(lián)用是低血糖高危因素（發(fā)生率可達(dá)20%-30%）。若必須聯(lián)用，需：①選擇短效SU（如格列吡嗪），避免長效SU（如格列本脲）；②從小劑量起始，逐漸加量；③加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)（尤其空腹和餐后2小時(shí)）；④educating患者識(shí)別低血糖癥狀（心悸、出汗、饑餓感），隨身攜帶碳水化合物（如葡萄糖片）。不良反應(yīng)的預(yù)防與管理：多維度風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2SGLT2i相關(guān)生殖系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒的識(shí)別與處理SGLT2i可增加生殖系統(tǒng)感染（如外陰陰道炎、龜頭炎）和糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防措施包括：①用藥前詢問患者有無反復(fù)生殖道感染史；②囑患者保持外陰清潔，多飲水；③對(duì)于1型糖尿病、極低熱量飲食、酗酒患者，避免使用SGLT2i；④出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等癥狀時(shí)，立即檢測(cè)血酮體，疑似DKA時(shí)停藥并補(bǔ)液。不良反應(yīng)的預(yù)防與管理：多維度風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3TZD相關(guān)水腫、體重增加的監(jiān)測(cè)TZD可引起水鈉潴留，導(dǎo)致水腫（