兒童Peutz-Jeghers綜合征的基因診斷與遺傳咨詢2026兒童Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）是一種遺傳性胃腸道息肉綜合征，其臨床特征以皮膚黏膜色素沉著和胃腸道多發(fā)息肉為典型特征，其中色素沉著多出現(xiàn)于口唇、頰黏膜、指趾末端等部位，而胃腸道息肉則以小腸最為常見，其次為胃和結(jié)腸。這種疾病的發(fā)生主要與STK11基因的致病性變異相關(guān)，該基因編碼的蛋白在腫瘤抑制中起著重要作用，因此STK11基因突變后PJS患兒面臨著較高的腫瘤發(fā)生風(fēng)險，包括胃腸道惡性腫瘤和其他系統(tǒng)的腫瘤，這使得早期診斷和干預(yù)顯得尤為重要［1］。1臨床表現(xiàn)及遺傳學(xué)特征1.1主要臨床表現(xiàn)兒童PJS是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，主要特征包括黏膜色素沉著、胃腸道息肉以及顯著的腫瘤風(fēng)險。黏膜色素沉著是PJS的一個顯著特征，通常表現(xiàn)為唇部、口腔黏膜和四肢的特征性色素斑點，呈現(xiàn)為藍(lán)黑色或棕色，可能在兒童早期即出現(xiàn)并隨著年齡增長而增多，此特征能夠幫助醫(yī)生在臨床上迅速識別該綜合征，從而進(jìn)行早期干預(yù)和監(jiān)控［2］。胃腸道息肉是PJS的另一個核心特征，患兒通常會出現(xiàn)多發(fā)性的錯構(gòu)瘤樣息肉，這些息肉主要位于小腸、結(jié)腸及胃等部位，可引起一系列并發(fā)癥，如腹痛、出血及腸梗阻等，可能導(dǎo)致患兒需要緊急手術(shù)干預(yù)。研究表明，PJS患兒發(fā)生息肉相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險顯著增加，特別是在兒童和青少年時期，息肉的數(shù)量和大小通常與并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)［3］。此外，PJS患兒面臨著顯著的腫瘤風(fēng)險，尤其是消化道和多器官癌癥的風(fēng)險［4］。研究顯示，PJS患者在40歲時，腺癌的累積風(fēng)險約49.3%，而在60歲時，該風(fēng)險可升高至71.7%［5］。因此，多項研究建議，PJS患者應(yīng)在診斷后立即進(jìn)行胃腸道內(nèi)鏡檢查，并根據(jù)年齡及病史制定個性化的監(jiān)控和定期篩查［6-7］。1.2PJS的病因?qū)W研究STK11基因突變是PJS的主要遺傳基礎(chǔ)，該基因的胚系突變與PJS的發(fā)病密切相關(guān)，據(jù)報道，94%的PJS患兒可檢測到該基因的致病性變異［8］。STK11基因位于19號染色體短臂（19p13.3），編碼LKB1蛋白，作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要在細(xì)胞極性、能量代謝以及細(xì)胞生長調(diào)控方面發(fā)揮重要作用。LKB1蛋白是腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在應(yīng)對細(xì)胞內(nèi)外的能量壓力和代謝應(yīng)激中起到核心作用［9］。LKB1通過激活A(yù)MPK，促進(jìn)細(xì)胞的代謝適應(yīng)能力，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到抑制作用［10］。STK11基因的失活突變常常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對免疫檢查點抑制劑（如PD-1阻斷劑）出現(xiàn)抵抗，不僅影響腫瘤細(xì)胞的增殖和生存能力，還可能通過影響腫瘤微環(huán)境的免疫特征，導(dǎo)致免疫逃逸現(xiàn)象的發(fā)生［11］?？偟膩碚f，STK11基因的結(jié)構(gòu)與功能對細(xì)胞的代謝、增殖和腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。截至目前，人類基因突變數(shù)據(jù)庫（www.hgmd.cf.ac.uk）中已記錄了STK11基因的致病性變異600余種，存在多種突變方式，包括錯義突變，剪切突變，移碼突變及大片段缺失和重復(fù)變異（包含單個外顯子的缺失和重復(fù)），其中以錯義突變?yōu)橹鳌?jù)統(tǒng)計點突變的檢出率約81%，缺失與重復(fù)變異的檢出率約15%［12］。1.3兒童PJS的表型和基因型的相關(guān)性STK11基因的不同變異類型及位于不同蛋白結(jié)構(gòu)域的致病性變異均可導(dǎo)致兒童PJS的發(fā)生，最初的研究認(rèn)為STK11基因的突變類型和突變位置與腫瘤的發(fā)生風(fēng)險沒有顯著的相關(guān)性［13-14］，后有研究發(fā)現(xiàn)攜帶有無效突變，如無義突變，剪切突變及移碼突變等的患兒比攜帶有錯義突變的患兒更早地出現(xiàn)息肉及需要手術(shù)治療，且隨著年齡的增長，手術(shù)的次數(shù)及息肉的數(shù)量都較錯義突變攜帶者顯著增加，且患黑色素瘤的風(fēng)險顯著增加，攜帶有錯義突變的患兒臨床表型較為溫和，且并發(fā)癥出現(xiàn)的時間較晚［15-16］。臨床醫(yī)生可根據(jù)基因型制定個體化的干預(yù)及監(jiān)測方案，降低并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。2PJS的基因診斷策略PJS的基因診斷技術(shù)主要包括Sanger測序，MLPA技術(shù)及高通量測序（NGS）技術(shù)。Sanger測序主要應(yīng)用于STK11基因的點突變的檢測，可發(fā)現(xiàn)單個堿基或者少數(shù)幾個堿基的變異，相對準(zhǔn)確性較高，成本較低，速度較快，但同時也存在一些局限性，比如對于低頻突變及大片段缺失和重復(fù)無法進(jìn)行準(zhǔn)確判讀［17］。MLPA技術(shù)可有效補充Sanger測序在單個外顯子或者連續(xù)幾個外顯子的缺失和重復(fù)變異檢測中的不足，可一次性檢測多個靶標(biāo)的缺失和重復(fù)變異，該技術(shù)基于毛細(xì)管電泳技術(shù)，因此和Sanger測序可使用同臺設(shè)備進(jìn)行，相對檢測的準(zhǔn)確性和效率更高，但MLPA依賴于探針的結(jié)合效率和信號的強(qiáng)度，對于那些頻率較低或表達(dá)水平極低的突變，可能無法提供足夠的檢測靈敏度。近年來，NGS技術(shù)的迅猛發(fā)展為基因診斷提供了新的機(jī)遇，尤其是在檢測靈敏度方面。NGS技術(shù)可以一次性對多個基因的多個目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行深度測序，在檢測通量及靈敏度方面得以大大提升。通過高深度測序，臨床醫(yī)生能夠得到更全面的遺傳信息，不僅可以得到多個基因的信息，而且可以分析點突變、移碼突變及大片段的缺失和重復(fù)變異及嵌合突變，隨著測序深度的增加，靈敏度和準(zhǔn)確性也隨之提升，但NGS相對成本較高，周期較慢。隨著技術(shù)的不斷迭代更新，相信NGS技術(shù)在遺傳病領(lǐng)域的應(yīng)用將會越來越廣泛。如果臨床醫(yī)生高度懷疑PJS，可以采用Sanger測序結(jié)合MLPA技術(shù)，對STK11基因進(jìn)行突變檢測和分析，如果還存在鑒別診斷或者更多關(guān)注的基因信息，則可選擇NGS技術(shù)，一次性分析多個基因的多個變異信息。3兒童PJS的遺傳咨詢遺傳咨詢是向患兒及其家庭提供有關(guān)遺傳疾病的特征、遺傳方式及影響的信息，給予相關(guān)的心理支持和決策指導(dǎo)，幫助個人或家庭理解、評估和管理遺傳疾病相關(guān)的風(fēng)險，從而做出相關(guān)的決定［18-19］。3.1家族史采集家族史的收集應(yīng)包括父母、兄弟姐妹及祖輩的健康記錄，尤其關(guān)注與PJS相關(guān)的發(fā)病年齡、并發(fā)癥及其腫瘤類型等。家族史的采集可以通過多種途徑進(jìn)行，例如電子問卷、電話訪談或面對面訪談?；純夯蚱浼彝コ蓡T對于家族健康史的認(rèn)識水平直接影響其信息采集的積極性和準(zhǔn)確性。因此，遺傳咨詢師在進(jìn)行家族史調(diào)查時，還需注意對受訪者的教育與溝通，提高他們對家族史重要性的認(rèn)識和理解，從而促進(jìn)其更積極和準(zhǔn)確的家族史信息采集［20-21］。家族史的正確采集是家族患病風(fēng)險評估及臨床決策的根本，因此也是遺傳咨詢的第一步。3.2風(fēng)險評估有研究表明，60%~78%的PJS患兒的基因突變遺傳自父母，17%~40%的PJS患兒為散發(fā)病例［13，15，22］。因此如果先證者基因診斷檢測到明確的致病性變異，建議其父母進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，明確是否為基因突變的攜帶者。有些父母因為發(fā)病年齡較晚，或癥狀不明顯，但不可認(rèn)定為陰性病例，需要基因診斷進(jìn)行確診。如果父母雙方均未攜帶與先證者相同的基因突變，則先證者可能為新發(fā)變異，但不排除父母生殖細(xì)胞嵌合的可能性。先證者兄弟姐妹的患病風(fēng)險取決于先證者父母的基因型。如果父母雙方有一方攜帶了致病性變異，則兄弟姐妹的遺傳概率均為50%，如果父母雙方均未檢測到致病性的基因突變，那么兄弟姐妹的患病風(fēng)險比正常人略高，因為父母生殖細(xì)胞嵌合的風(fēng)險不可排除。先證者的子女表現(xiàn)有PJS的臨床癥狀且基因檢測到STK11基因明確的致病性變異，則其子女的遺傳概率均是50%。由于PJS患者在兒童時期存在腸套疊的風(fēng)險并需要手術(shù)治療，因此建議攜帶有STK11基因突變的患兒在8歲之前至少進(jìn)行1次內(nèi)鏡篩查［12］。其他家族成員的風(fēng)險程度取決于和先證者的親緣關(guān)系，如果為先證者的直系親屬，那么均會面臨患病的風(fēng)險，需要通過基因診斷進(jìn)行排除。3.3基因檢測前后的遺傳咨詢重點基因檢測在兒童PJS中的診斷和管理中扮演著重要角色。進(jìn)行基因檢測前，咨詢的重點在于向患兒及其家庭解釋基因檢測的目的、意義、周期、費用、標(biāo)本采集及其潛在影響等?；驒z測不僅能夠協(xié)助臨床醫(yī)生確診PJS，還能為患兒未來的健康管理提供重要科學(xué)依據(jù)。同時在咨詢過程中，遺傳咨詢師需要明確告知患兒基因檢測的可能結(jié)果，包括可能的陽性或陰性結(jié)果以及這些結(jié)果如何影響下一步的就醫(yī)?；驒z測后的遺傳咨詢重點是報告解讀及診療建議，如果檢測結(jié)果為陽性，意味著患兒需要定期接受個體化的疾病監(jiān)測和干預(yù)，控制所有家族成員的遺傳風(fēng)險，及未進(jìn)行遺傳學(xué)檢測的家族成員的下一步安排。如果檢測結(jié)果為陰性，一方面結(jié)合臨床表型可排除PJS的診斷，另一方面當(dāng)無法排除時有可能進(jìn)入下一步的遺傳學(xué)檢測［23］。基因檢測的結(jié)果對患兒的心理和情感狀態(tài)有顯著影響。許多患兒在得知自己可能攜帶致病變異后，可能會感到焦慮或壓力，因此，遺傳咨詢師需要提供必要的心理支持，給予良好的情感溝通，提升患兒及家庭的心理適應(yīng)能力。3.4優(yōu)生優(yōu)育指導(dǎo)PJS的先證者如檢測到明確的STK11基因的致病性變異，則其未來生育每一胎有50%的概率會將基因變異遺傳給下一代，同時如果其父母一方為基因變異的攜帶者，則其生育下一胎同樣有50%的遺傳概率，此外，先證者的父母即使未檢測到先證者同樣的基因變異，因生殖細(xì)胞嵌合不能排除，其生育下一胎的風(fēng)險依然略高于正常人。因此除了妊娠后的產(chǎn)前基因診斷之外，胚胎植入前遺傳診斷（preimplantationgeneticdiagnosis，PGD）是一項重要的選擇［24］。PGD技術(shù)允許在妊娠前對胚胎進(jìn)行基因檢測，從而篩選出不攜帶與PJS相關(guān)的STK11基因突變的胚胎。這種技術(shù)不僅可以降低后代罹患PJS的風(fēng)險，還可以幫助家庭更好地規(guī)劃生育，避免因疾病帶來的經(jīng)濟(jì)和情感負(fù)擔(dān)［25］。然而，PGD的實施也面臨挑戰(zhàn)，包括經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、倫理問題以及對生育的文化態(tài)度等。因此，進(jìn)行全面的遺傳咨詢，以幫助患兒理解PGD的過程、潛在風(fēng)險及其倫理后果是必不可少的［26］。此外，確?；純涸谡麄€過程中得到專業(yè)的支持與指導(dǎo)，將有助于他們做出更為理性的生育決策?；蛟\斷在PJS患兒的監(jiān)測計劃中扮演著關(guān)鍵角色。通過基因檢測，能夠識別出攜帶特定突變的個體，從而為其提供個性化的監(jiān)測和篩查方案。比如，基因檢測不僅可以確認(rèn)PJS的診斷，還可以幫助評估癌癥風(fēng)險，并根據(jù)檢測結(jié)果制定更為精準(zhǔn)的篩查時間表［27］。此外，對于同時攜帶多種遺傳變異的患兒，基因診斷能夠幫助識別潛在的腫瘤風(fēng)險，進(jìn)而指導(dǎo)臨床決策。4結(jié)語PJS作為一種由STK11基因突變引起的罕見遺傳性疾病，其表型的異質(zhì)性及腫瘤風(fēng)險使得對這一疾病的深入研究顯得尤為重要。近年來，基因診斷技術(shù)的飛速發(fā)展，極大提升了診斷的準(zhǔn)確率，為患兒的早期干預(yù)和治療提供了可靠依據(jù)。首先，早期且準(zhǔn)確的基因診斷顯著改善了PJS患兒的臨床管理、癌癥監(jiān)測及預(yù)防策略［28］。通過基因檢測，患兒及其家庭能夠及時獲取有關(guān)疾病風(fēng)險的詳細(xì)信息，從而制定出更為有效的健康管理計劃。這不僅提高了患兒的生存率，也為未來的個體化醫(yī)療打下了基礎(chǔ)［29］。盡管目前已有的研究結(jié)果支持基因診斷的重要性，但不同研究之間在診斷方法、樣本選擇及臨床應(yīng)用上的差異，可能會導(dǎo)致對疾病理解的偏差。因此，未來的研究應(yīng)注重統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和方法，以便更好地比較和分析不同研究結(jié)果。遺傳咨詢作為PJS家族管理的核心環(huán)節(jié)，能夠有效指導(dǎo)患兒及其家庭理解遺傳風(fēng)險。遺傳咨詢不僅是傳遞醫(yī)學(xué)信息的過程，更是情感支持和決策支持的橋梁。通過專業(yè)的指導(dǎo)，患者家庭可以更好地制定個性化的生育和健康管理計劃。然而，遺傳咨詢的實踐仍存在差異，尤其在不同地區(qū)、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間［30］。因此，建立一套標(biāo)準(zhǔn)化的遺傳咨詢流程，將有助于提高咨詢質(zhì)量，并增強(qiáng)患者的信任感和依從性。未來，隨著新興分子技術(shù)和人工智能輔助工具的不斷進(jìn)步，PJS的精準(zhǔn)診斷和個體化治療將取得更大突破。這些技術(shù)不僅可以提高診斷效率，還能在治療過程中提供