第一章藥理學(xué)總論新藥探討過程分：臨床前探討，臨床探討，上市后藥物檢測

第一節(jié)緒言

(一)藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)其次節(jié)藥物效應(yīng)動力學(xué)

1.藥理學(xué)(pharmacology)是探討藥物與機體之間相互作用及作1.藥物作用(dmgaction)是指藥物對機體細胞的初始作用，是動

用規(guī)律的一門學(xué)科，它既探討藥物對機體的作用及作用機制，即藥物因，是分子反應(yīng)機制。

效應(yīng)動力學(xué)；也探討藥物在機體的影響下所發(fā)生的變更及其規(guī)律，即藥物作用的選擇性(selectivity)在肯定的劑量下，藥物對不同的組

藥物代謝動力學(xué)?？椘鞴僮饔玫牟町愋?。

2.藥物(drug)是可以變更或查明機體的生理功能和病理狀態(tài)，藥物作用的特異性取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。

可以用以預(yù)防，診斷和治療疾病的物質(zhì).藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)是機體器官原有功能水平的變

3.藥效動力學(xué)(藥效學(xué),pharmacodynamics)探討藥物對機體的作更，是藥物作用的結(jié)果。功能提高稱興奮(exicitation)；功能降低成

用及作用機制。為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)

4.藥代動力學(xué)(藥動學(xué),pharmacokinetics)探討藥物在機體的影響2.藥物作用的臨床效果

下所發(fā)生的變更及其規(guī)律。治療作用(therapeuticeffects)是指藥物作用的結(jié)果有利于變更病

5.藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體復(fù)原正常。

闡明藥物作用機制；提高藥物療效；探討開發(fā)新藥；發(fā)覺藥物新(1)對因治療(etiologicaltreatment)用藥目的在于消退原發(fā)致

用途；探究細胞生理、生化及病理過程。病因子，徹底治愈疾病，成對因治療，或稱治本。

(2)對癥治療(symptomatictreatment)用藥目的在于改善癥狀，

(二)藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史(了解)稱對癥治療，或稱治標。

藥物本草階段，中國的《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》為藥物學(xué)的(3)補充治療(supplementarytherapy)也稱替代療法(replacement

發(fā)展做出了重要的貢獻。therapy)用藥的目的在于補充養(yǎng)分物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。

現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)：凡與用藥目的無關(guān)，并為病人

德國化學(xué)家F.\V.Scrtumer(1783-1841)分別嗎啡：后來相繼發(fā)覺帶來不適或苦痛的反應(yīng)統(tǒng)稱不良反應(yīng)。

士的(1819),咖啡因(1819),奎寧(1820),阿托品(1831)；德國微生物(1)副作用(sidereaclion)在治疔劑量下，藥物產(chǎn)生的與治疔目的

學(xué)家P.Ehrlich(1906)發(fā)覺新腫凡納明；德國R.Buchhncim(1820-1879)無關(guān)的其他效應(yīng)。

建立第一個藥理學(xué)試驗室；JN.Langley(1905)提出受體學(xué)說；20(2)毒性反應(yīng)(toxicreaction)藥物劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過

世紀藥理學(xué)新領(lǐng)域及新藥的發(fā)覺：抗生素、抗精神病藥、抗高血壓藥、多發(fā)生的危害性反應(yīng)。急性毒性(acutetoxication)、慢性毒性(chronic

鎮(zhèn)痛藥、基因藥等。我國藥理學(xué)家在麻黃堿、嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位及青toxication)和特殊毒性如

蒿素的探討方面做了重要貢獻。致癌(carcinogenesis)、致崎(leratogenesis)、致突變(mutagenesis)

等。

藥理學(xué)從試驗藥理學(xué)到器官藥理學(xué)，進一步發(fā)展到分子藥理學(xué)；(3)后遺效應(yīng)(aflereffect,residualeffect)停藥后血漿藥物濃度

并出現(xiàn)了很多藥理學(xué)分支如臨床藥理學(xué)(Clinicalpharmacology)s已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。

生化藥理學(xué)(Biochemicalpharmacology)^分子藥理學(xué)(Molecular(4)停藥反應(yīng)(wilhdrawa】reaction,rebound,反跳)突然停藥原

pharmacology)%免疫藥理學(xué)(Immunopharmacology)、心血管藥理學(xué)有的疾病加劇。

(Cardiovascularpharmacology)、神經(jīng)藥理學(xué)(5)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction,hypersensitivereaction1過敏

(Neuropharnaco1ogy)s遺傳藥理學(xué)(Pharmacogenetics)、化學(xué)治反應(yīng))藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)。

療學(xué)(Chemotherqy)等。(6)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物產(chǎn)生

的特殊反應(yīng)。

(三)藥理學(xué)在新藥的探討與開發(fā)中的作用藥物劑量與量效關(guān)系

新藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物；1.劑量效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)藥理效應(yīng)與劑量在肯定

我國的《藥品管理法》規(guī)定：新藥指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品；范圍內(nèi)成正比例。

已上市的藥品變更劑型，變更給藥途徑，增加新的適應(yīng)癥或制成新的劑量反應(yīng)曲線(dose-responsecurve)藥理效應(yīng)為縱坐標，藥物劑

復(fù)方制劑，亦屬于新藥范疇。量或濃度為橫坐標做圖得量效曲線。

新藥包括化學(xué)藥、中藥和生物藥品2.量反應(yīng)(gradedresponse)藥理效應(yīng)強弱呈連續(xù)增減變更，可

以用詳細數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。c飽和性(saturability)

最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃d可逆性(reversibility)

度thresholdconcentration,Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。e多樣性(multiple-variation)

最小有效量(minimumelfectivedose)亦稱閾劑量，藥物產(chǎn)生最NSAIDs適用于中等程度的慢性鈍痛鹿：頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)

小效應(yīng)的劑量。節(jié)痛、肌肉痛、月經(jīng)痛、產(chǎn)后難受及癌癥骨轉(zhuǎn)移痛等；而對創(chuàng)傷引

最大效應(yīng)(效能，maximumefficacy,Emax)隨著藥物劑量或濃度的起的劇痛,內(nèi)臟平滑肌絞痛及尖銳的一過性剌痛無效。因為慢性鈍痛

增加，效應(yīng)也增加，當效應(yīng)增加到肯定程度后，若接著增加藥物濃度是由于致痛物質(zhì)PG增敏感覺器產(chǎn)生的，NSAIDs可以抑制其合成，故

或劑量其效應(yīng)不再接著增加。可鎮(zhèn)痛；但是銳性難受是干脆刺激痛覺末梢產(chǎn)生的，不產(chǎn)生PG,故

個體差異(individualvariability)NSAIDs不能鎮(zhèn)痛.

效價強度(potency)能引起等效反應(yīng)的藥物相對濃度或劑量。NSAID抗炎和抗風(fēng)濕作用：(苯胺類幾無此作用)⑴有效減輕炎癥

3.質(zhì)反應(yīng)((quantalresponse,all-or-non-rcsponse)藥理效應(yīng)的紅、腫、熱、痛等反應(yīng)，故能明顯的緩解風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的

不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變更，而表現(xiàn)為反應(yīng)性癥狀。⑵不能根除病因。⑶不阻擋病情進展或合并癥發(fā)生。

質(zhì)的變更。以陰性或陽性，全或無的方式體現(xiàn)。2.配體(ligand)能與藥物特異性結(jié)合的物質(zhì)(如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、

半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)引起半數(shù)試驗動物反應(yīng)自體活性物質(zhì)或藥物)。

的藥物劑量。3.受體與藥物的相互作用

半數(shù)有效濃度(concentrationfor50%ofmaximumeffect,ECso)占據(jù)學(xué)說(OccupationtheorybyClark,1926)

引起半數(shù)試驗動物反應(yīng)的藥物劑量。藥物作用強度與藥物占據(jù)受體的數(shù)量成正比，藥物與受體的相互

中毒量(toxicdose)引起中毒的劑量。作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)聽從質(zhì)量作用定律；藥物占據(jù)受體的

最小中毒量(minimumtoxicdose))引起中毒的最小劑量。數(shù)量取決于受體四周的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；

致死量(lethaldose))引起動物死亡的劑量.被占據(jù)的受體數(shù)目增多時，藥物效應(yīng)增加，當全部受體被占據(jù)時，藥

半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD5o)引起半數(shù)試驗動物死亡的物效應(yīng)達Emax.

藥物劑量。速率學(xué)說(ratetheory)

極量(maximumdose)最大治療量。二態(tài)學(xué)說(two-modeltheory)

治疔指數(shù)(therapeuticindex,TI)=TDso/ED馴1orTCWECso激烈藥與拮抗藥

orLDso/EDso(1)激烈藥(agonist)與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。

(三)藥物的作用機制完全激烈藥(fullagonist):a=1

藥物的作用機制(mechanismsofaction)或稱藥物作用原理部分激烈藥(partialagonist,mixedagonist):與受體有親和力，

(principleofaction)是探討藥物作用的道理，即藥理效應(yīng)是如何產(chǎn)生但內(nèi)在活性較弱(a<l)o

的。(2)拮抗藥(antagonist)：與受體有親和力，而無內(nèi)在活性的藥物

理化反應(yīng)(a=0)o

參加或干擾細胞代謝過程競爭性拮抗藥(competitiveantagonist)與激烈藥競爭同一受體的

偽品摻入(counterfeitincorporation)抗代謝藥(antimetabolites)拮抗藥。

影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運藥物的作用取決于m/Ki,[I]濃度愈高或Ki愈小，效應(yīng)低，拮抗

對醉的影響作用強。

作用于細胞膜的離子通道p，M是拮抗參數(shù)(antagonismparameter)：當有肯定濃度的拮抗藥

影響核酸代謝affectingnucleotideacidmetabolism存在時，激烈劑增加1倍時才能達到原效應(yīng)，此時拮抗藥的負對數(shù)即

非特異性作用拮抗參數(shù)，pA2=-log[Il=-logKi

受體學(xué)說非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)與激烈劑作用于同

(四)藥物與受體一受體，但結(jié)合堅固，分解慢或是不行逆的，或作用于相互關(guān)聯(lián)的不

1.受體(receptor)是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白成分，能識同受體。

別四周環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放(五)受體類型

大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。1.門控離子通道型受體(ligand-gatedchannelreceptors,

受體的性質(zhì)：a靈敏性(sensitivity)receptorscontainingionchannel)

b特異性(speci行city)N.GABA受體等屬門控離子通道型受體.

2.G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincouplingreceptor)(分子態(tài))藥物可以自由通過生物膜，離子型(解離型)藥物不易通

Gs,Si,Gt(transducin),Go過生物膜。

a,p,D,5.HT,M,阿片，嚏吟,PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離

3.具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosinekinaseactivityreceptor)少，分子態(tài)多，易通過生物膜：弱堿性藥物則相反。由于膜兩側(cè)pH

胰島素(insulin)、上皮細胞生長因子(epidermalgrowthfactor,不同，當分布達平衡時膜兩側(cè)的藥量會有相當大的差異。

EGF)、血小板衍生的生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、2.藥物的分布(distribution)是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達組織器

轉(zhuǎn)化生長因子0(transforminggrowthfactor-p,TGF-p).?胰島素樣生長官的過程。影響分布的因素①藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)(包括分子

因子(insulin-likegrowthfactor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。大小、脂溶性、pKa等)。②藥物與血漿蛋白結(jié)合率：結(jié)合藥不能通

4.細胞內(nèi)受體(cellularreceptor淄體激素、vitaminA,甲狀腺過生物膜，只有游離藥物才能向組織分布.③組織器官的屏障作用，

激素等受體屬細胞內(nèi)受體。如血腦屏障、胎盤屏障。④細胞膜兩側(cè)體液的pH。如細胞內(nèi)液pH

5.細胞因子受體(cytokinreceptor)(約為7.0)略低于細胞外液(約7.4)、弱堿性藥在細胞內(nèi)濃度略高，

白細胞介素(interleukin)、紅細胞生成素(erylhropoietin)、粒細胞弱酸性藥在細胞外液濃度略高，依據(jù)這一原理，弱酸性藥苯巴比妥中

巨噬細胞集落剌激因子(granulocytemacrophagecolonystimulating毒時，用碳酸氫鈉堿化血液和尿液可使腦組織中藥物向血漿轉(zhuǎn)移，并

factors)粒細胞集落剌激因子(granulocytecolonystimulatingfactor)>削減腎小管的重汲取加速自尿排泄。

催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受體屬細胞因子受體。分布容積(Vd)等于體內(nèi)總藥量(mg)與血藥濃度(mg/L)

(六)其次信使(thesecondmessenger)的比值。即Vd=A(mg)/C(mg/L),單位為升(L比

1.環(huán)磷腺昔(cyclicadenosine-3\5,-monophosphate,cAMP)3.藥物的生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)又稱代謝，是指藥物在體內(nèi)

P，Di,IL—Gs—cAVPf多種藥物代謝酶(尤共肝藥酶)作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變更的過程。

a,Di,M,opioid—>GitcAMPj肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)，是肝內(nèi)促進藥物代謝

2.環(huán)磷鳥昔(cyclicguanosine-3',5'-monophosphate,cGMP)的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。肝藥酶具有活性有限、個體差異大、易

3.肌醇磷脂(phosphatidylinositol)受藥物的誘導(dǎo)和抑制的特點。

.等受體通過肌醇磷脂。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉(zhuǎn)化，稱肝藥酶

4.鈣離子(calciumion)誘導(dǎo)劑，反之則稱肝藥酶的抑制劑。

(七)受體的調(diào)整(theregulationofreceptor)4.藥物的排泄(excretion)排泄是藥物從體內(nèi)排出體外的過程。

1.向下調(diào)整(down-regulation)：受體脫敏(receptordesensitization)腎臟是藥物排泄的主要器官。原形經(jīng)腎臟排泄的藥物在腎小管可被重

受體長期反復(fù)與激烈藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目削減或?qū)ち宜幍拿舾行约橙。顾幬镒饔脮r間延長。重汲取程度受尿液pH影響，應(yīng)用酸性

降低。如異內(nèi)腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。藥或堿性藥，變更尿液的pH,可削減腎小管對藥物的亙汲取。

2.向上調(diào)整(up-regulation):受體增敏(receptorhypersitization)有些藥物如洋地黃毒貳，部分在肝細胞與葡萄糖醛酸結(jié)合后，隨

受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨夏懼湃胄∧c，在小腸水解后游離藥物又被汲取，稱肝腸循環(huán)

洋地黃毒鼠中毒時，可服用消膽胺，消

升。如長期應(yīng)用普蔡洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象(rebound)0(hepato-cntcralcirculation).

膽胺可與洋地黃毒鼠在腸道結(jié)合，結(jié)合物隨糞便排泄，打斷肝腸循環(huán)。

第三節(jié)藥物代謝動力學(xué)乳汁pH略低于血漿，堿性藥物部分可自乳汁排泄。從乳汁排泄量較

多的藥物應(yīng)留意對乳兒的影響。

藥物的體內(nèi)過程(汲取、分布、代謝和排泄)(二).體內(nèi)藥量變更的時間過程

1.藥物的汲取(absorption)汲取是指藥物從用藥部位進入血循1.時量關(guān)系(時效關(guān)系)概念及其曲線：以縱座標為濃度，

環(huán)的過程?？诜幬锛橙『蠼?jīng)門靜脈進入肝臟，有些藥物首次進入肝橫座標為藥后時間，體內(nèi)藥量隨時間變更的關(guān)系(時量關(guān)系)，可繪制

臟就被肝藥酶代謝，進入體循環(huán)的藥量削減，稱為首關(guān)消退(firstpass出一條曲線，稱時量曲線。若縱坐標為效應(yīng)，則藥后產(chǎn)生的藥效隨時

elimination)。經(jīng)過肝臟首關(guān)消退過程后，進入體循環(huán)的藥量與實際給間的變更的關(guān)系(時效關(guān)系)繪制出的曲線，稱時效曲線。

藥量的相對量和速度，稱生物利用度。2?生物利用度(bioavilability)亦可用匚服藥物的時量關(guān)系曲線

藥物的汲取分布及排泄過程中的跨膜轉(zhuǎn)運有多種形式，但多數(shù)藥下面積(AUC)與靜脈注射時時量關(guān)系的曲線下面積比值來表示，即

物是以簡潔擴散的物理機制轉(zhuǎn)運，擴散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積F=AUC(口服)/AUC(靜脈)xl(M)%

及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。分子小、脂溶性大、(三).藥物消退動力學(xué)

極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。藥物的解離度也因其pKa(酸1.一級動力學(xué)消退:體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度(或體內(nèi)藥量)以

性藥物解離常數(shù)的負對數(shù))及所在溶液的pH不同而不同。非解離型恒定的百分比消退，稱一級動力學(xué)消退，又稱恒比消退。其微分方程

式為：dC/dt=?k.C;積分方程式為：Ct=Co.e-k?o多數(shù)藥物以一級動減弱稱拮抗作用。臨床應(yīng)選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應(yīng)用。

力學(xué)消退。藥物在體外配伍干脆發(fā)生物理或化學(xué)的相互作用而影響藥物療效

2.零級動力學(xué)消退體內(nèi)藥物單位時間內(nèi)消退恒定的量稱零級動力或應(yīng)用后發(fā)生毒性反應(yīng)稱配伍禁忌。

學(xué)消退，又稱恒量消退。其微分方程式為：dC/dt=-k.C%積分方程式機體方面因素包括

為:Ct=Co-k部分藥物當體內(nèi)藥量超過機體代謝實力時則為零級動力年齡小兒特殊是新生兒或早產(chǎn)兒，各種生理功能及自身調(diào)整功

學(xué)消退，降至最大消退實力以下時，則按一級動力學(xué)消退。能尚未發(fā)育完全，對藥物的反應(yīng)比成年人更敏感。老年人血漿蛋白量

較低，體內(nèi)水分較少，脂肪較多，故藥物的血漿蛋白結(jié)合率低，水溶

清除率(clearanse,CL)單位時間內(nèi)多少容積的藥物從體內(nèi)被消性藥物分布容積小，而脂溶性藥物分布容積大。老年人肝腎功能減退,

退干凈稱除率,CL=K.Vd,它與半衰期都是衡量藥物從體內(nèi)消退快慢的藥物消退率下降.另外老年人對很多藥物的反應(yīng)特殊敏感.這些因素

指標。都會使同樣劑量下老年人反應(yīng)猛烈或發(fā)生毒性反應(yīng)

2病理狀況同時存在其他疾病也會影響藥物的療效。尤其肝腎功

4.連續(xù)恒速給藥的動力學(xué)一級動力學(xué)消退的藥物,定時定量反復(fù)能不足時，藥物在肝臟的生物轉(zhuǎn)化及腎排泄功能發(fā)生障礙，消退速率

多次給藥經(jīng)5個t“2后所達到的血藥濃度稱稔態(tài)血濃(Staadystate變慢，易發(fā)生毒性反應(yīng)，適當延長給藥間隔或削減給藥量可解決。

concentration,Css)o此時血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和藥其他如性別、遺傳異樣、心理因素等也會影響藥物的作用

后的峰濃度之間。任何途徑給藥都需經(jīng)過5個t”2達Css,停止給藥4.機體對藥物的反應(yīng)性機體對藥物的反應(yīng)性可因人、因時以及用

經(jīng)過5個tui體內(nèi)藥物基本全部消退。當給藥時間間隔為一個t“2時，藥時間的長短等而異。連續(xù)用藥后機體對藥物的反應(yīng)性降低，需增加

首次劑量加倍可馬上達到Css。為維持Css所需劑量稱維持量(Dm)。劑量才能復(fù)原原效應(yīng)，稱耐受性。病原體及腫瘤細胞等對化學(xué)治疔藥

馬上達到有效血濃所須要的劑量稱負荷量(DL).當給藥時間間隔為物的敏感性降低稱耐藥性，又叫抗藥性。短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效

一個t"2時，負荷量等于2倍的維持量。降低甚至消逝稱快速耐受性。長期連續(xù)運用某種藥物，停藥后發(fā)生主

觀不適或出現(xiàn)嚴峻的戒斷癥狀稱依靠性。前者是精神依靠，又稱習(xí)慣

(四)藥動學(xué)參數(shù)的概念、藥理學(xué)意義及各參數(shù)間的相互關(guān)系性。后者是物質(zhì)依靠，停藥會出現(xiàn)嚴峻的生理機能紊亂，對機體產(chǎn)生

半衰期(tl/2)血漿藥物濃度降低一半所需時間稱半衰期(tl/2)o危害，又稱成癮性。無病情須要而大量長期應(yīng)用藥物稱藥物濫用。麻

消退速率常數(shù)(K)單位時間內(nèi)藥物消退的百分速率稱消退速率醉藥品的濫用不僅對用藥者危害大，對社會危害也極大。

常數(shù)。半衰期與消退速率常數(shù)之間的關(guān)系可用t“2=0.693/K來表示。二.合理用藥原則

.生物利用度(bioavilability,):F=AUC((op))/AUC(iv)xlOO%合理月藥應(yīng)達到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避開或削減不良反

清除率(clearanse,CL):CL=K.Vd應(yīng)。據(jù)此提出幾條原則：

分布容秩(Vd)等于體內(nèi)總藥量與血藥濃度的比值，即Vd=A1.明確診斷，針對適應(yīng)癥選藥。2.依據(jù)藥理學(xué)特點選藥。，了解和

(mg)/C(mg/L),單位為升(L).它不是一個真實的體積，只能駕馭影響茹物作用的各種因素。4.對因、對癥治療并舉。5對病人始

近似的說明藥物在體內(nèi)分布的廣狹程度。分布容積大的藥物,組織分布終負責(zé)，親密視察用藥后的反應(yīng)，剛好調(diào)整劑量或更換藥物。

廣，反之則組織分布少。

(五)房室模型藥物進入機體后，從體內(nèi)消退過程比較困難。為了其次竟傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

形象的描述藥物的體內(nèi)過程，探討人員設(shè)計了多種動力學(xué)模型。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)分類及神經(jīng)支配：以乙酰膽堿為遞質(zhì)的膽堿

一房室模型即把機體看作一個均一容器，藥物進入體內(nèi)后馬上能神經(jīng)和以去甲腎上腺素為遞質(zhì)的去甲腎上腺素能神經(jīng).

勻稱分布。膽堿能神經(jīng)主要包括全部的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維，

二房室模型把血液循環(huán)系統(tǒng)和血流豐富的組織器官為中心室，運動神經(jīng)，全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維和極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維；

血流不豐富的組織器官(如皮膚、肌肉、神經(jīng)等)為周邊室。藥物首去甲腎上腺素能神經(jīng)則包括全部的交感神經(jīng)節(jié)后纖維。

先進入中心室，進入中心室的藥物又向周邊室分布，中心室和周邊室(一)化學(xué)傳遞學(xué)說發(fā)展1921Loewi"離體的雙蛙心灌流”一乙

之間分布達平衡須要肯定時間過程。酰膽堿

(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)

第四節(jié)影響藥物作用的因素及合理用藥突觸：指神經(jīng)元與神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與某些非神經(jīng)元細胞之

一.影響藥物作用的因素間一種特化的細胞連接，通過它的傳遞作用可是實現(xiàn)細胞間的通訊聯(lián)

藥物方面因素包括藥物的劑型、聯(lián)合用藥配伍禁忌及藥物間的系。

互作用。兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用時，效應(yīng)增加稱協(xié)同作用，效應(yīng)突觸前部，突觸間隙，突觸后部

突觸前膜，突觸后膜體

（三）傳出神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、貯存N膽堿受體配體門控離子通道型受體

NA生物的合成主要在神經(jīng)末梢。酪氨酸進入神經(jīng)元后，經(jīng)酪氨酸腎上腺素受體G蛋白耦聯(lián)受體，

羥化酶催化生成多巴，再經(jīng)多巴脫竣酶催化生成多巴胺，進入囊泡由

多巴胺B-羥化酶催化,合成為NA,并與ATP和嗜倍顆粒蛋白結(jié)合（注：三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能

結(jié)合課程講解并描述嗜銘細胞瘤），貯存于此。在整個合成過程中酪氨機體的多數(shù)器官都接受上述兩類神經(jīng)的雙重支配，而產(chǎn)生效應(yīng)往

酸羥化酶是作為一種限速酶。往相互拮抗，同時興奮時，占優(yōu)勢的神經(jīng)效應(yīng)通常會顯現(xiàn)出來。如竇

ACh的合成主要在膽堿能神經(jīng)末梢。與其合成有關(guān)的酶膽堿乙酰房結(jié)，當腎上腺素能神經(jīng)興奮時，引起心率加快；但膽堿能神經(jīng)興奮

化酶和乙酰輔酶A.膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；复呋潞铣葾Ch.時則引起心率減慢，是以后者效應(yīng)為優(yōu)勢的.故兩類神經(jīng)興奮時，常

進而轉(zhuǎn)運至囊泡與ATP和囊泡蛋白并存。表現(xiàn)為心率減慢，作用部位及功能見表（書）。

（四）傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放

1、胞裂外排當神經(jīng)沖動到達末梢時，膜產(chǎn)生去極化，使Ca2+四、ENS藥物的作用形式和分類

內(nèi)流，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度上升，可增加靠近細胞膜的胞質(zhì)流淌性，使靠（一）基本作用形式：1、干脆作用于受體；2、影響遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)

近突觸前膜的一些囊泡的囊泡膜與突觸前膜融合，通過裂孔將囊泡內(nèi)運、貯存'釋放與失活

的遞質(zhì)NA、Ach、ATP、肽類等排至突觸間隙，這種排出方式稱胞裂外（二）藥物的分類（書圖5-7,p57）

排。

2、量子化釋放第三查膽堿受體激烈藥

3、其他釋放機制

共同傳遞第一節(jié)M膽堿受體激烈藥

（五）傳出神經(jīng)遞質(zhì)的消逝一、膽堿酯類

Ach作用的消逝主要通過被突觸間隙的乙酰膽堿酶（AchE）所分乙酰膽堿

解,每一分子的AchE在一分鐘內(nèi)能完成水解10'分子的Ach,其中水ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。其性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被體內(nèi)AChE水解，

解產(chǎn)物膽堿可被攝入神經(jīng)末梢，作為Ach再合成原料。故毒性較小。因作用廣泛，選擇性差，主要用于動物試驗。

NA的失活主要依靠于神經(jīng)末梢的攝取，即為攝取1。釋放量的NA【藥理作用與機制】

約有75—9獨被這種方式所攝取。攝取進入神經(jīng)末梢突觸的NA可進一1.心血管系統(tǒng)

步轉(zhuǎn)運進入囊泡中貯存，即為囊泡攝取。部分未進入囊泡的NA可被胞（1）血管舒張：靜脈注射小劑量本藥可使全身血管舒張而造

質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。很多非神經(jīng)組織如心肌、成血壓短皙下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要機制是

血管、腸道平滑肌也可攝取NA即為攝取2。這種攝取方式對NA的攝由于激烈血管內(nèi)皮細胞亞型，導(dǎo)致內(nèi)皮依靠性舒張因子（EDRF）即

取量較大，但其親合力則遠低于攝取1。且被攝取2攝入組織的NA并一氧化氮（NO）釋放，從而引起鄰近平滑肌細胞松弛。

不貯存而很快被細胞內(nèi)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（C0MT）和MA0所破壞，（2）減慢心率：亦稱負性頻率作用.ACh能使賣房結(jié)舒張期

因此可認為，攝取1為貯存型攝取，攝取2為代謝型攝取。自動除極延緩、復(fù)極化電流增加，從而延長動作電位達閾值的時間，

（六）傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體導(dǎo)致心率減慢。

受體命名（3）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)：即為負性傳導(dǎo)作用。ACh

能與Ach結(jié)合的受體稱為乙酰膽堿受體。可分為毒蕈堿型膽堿受可延長房室結(jié)和浦肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。

體（M膽堿受體）和煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）。（4）減弱心肌收縮力：即為負性肌力作用。心室的膽堿能神

可與NA、AD結(jié)合的受體稱腎上腺素受體，可分為a腎上腺素受體經(jīng)支配較少，因此，盡管ACh對心型肌有肯定抑制作用，但它對心房

（a受體）和B腎上腺素受體（B受體）。收縮的抑制作用大于心室。ACh除了對心室肌的干脆抑制作用以外，

受體分組還能間接通過減弱支配心室的交感神經(jīng)活動，抑制心室收縮力。這是

膽堿受體亞型五種亞型：Mi、此、肱、M,、上。由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的

N膽堿受體亞型N.受體、M受體。ACh可激烈交感神經(jīng)末梢突觸前膜M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA

腎上腺素受體分型a受體亞型主要為a..a?兩種亞型，而P受釋放，從而使心室收縮力減弱。

體進一步分為BhB2、3三種亞型。（5）縮短心房不應(yīng)期：ACh不影響心房肌的傳導(dǎo)速度，但可

受體功能及其分子機制使心房不應(yīng)期及動作電位時程縮短（即為迷走神經(jīng)作用）。

M膽堿受體鳥核昔酸結(jié)合調(diào)整蛋白（G蛋白）耦聯(lián)的超級家族受2胃腸道ACh可明顯興奮胃腸道，增加其收縮幅度和張力，

也可增加胃腸平滑肌蟠動，并可促進胃腸分泌，產(chǎn)生惡心、曖氣、嘔吸道腺體分泌亦增加。

吐、腹痛及排便等癥狀。3.平滑肌除興奮眼內(nèi)瞳孔括約肌和睫狀肌外，本藥還能興

3.泌尿道ACh可增加泌尿道平滑肌的螭動和膀胱逼尿肌的奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌、子宮、膀胱及膽道平滑肌。

收縮，使膀胱最大自主排空壓力增加，降低膀胱容積，同時舒張膀胱【臨床應(yīng)用】

三角區(qū)和外括約肌，導(dǎo)致膀胱排空。1、青光眼：治療閉角型青光眼（充血性青光眼）

4.其他ACh可增加多種腺體的分泌、收縮支氣管、興奮頸2虹膜炎

動脈奏和主動脈弓的化學(xué)感受器。當ACh局部滴眼時，可致瞳孔收縮,【不良反應(yīng)】毛果蕓香堿過量可出現(xiàn)M膽堿受體過度興奮癥

調(diào)整于近視。此外，ACh尚可作用于自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的神經(jīng)肌肉狀，可用足量阿托品對抗，并采納對癥療法和支持療法。（我們書上此

接頭的膽堿受體，使交感、副交感神經(jīng)節(jié)興奮，肌肉收縮.由于ACh處是說阿托品對抗毛果蕓香堿的M樣癥狀）

不易進入中樞，故盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)有膽堿受體存在，外周給藥很少

產(chǎn)生中樞作用。其次節(jié)抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酸復(fù)活藥

膽堿酯酶可分為乙酰膽堿酯酶（AChE）和假性膽堿酯酶兩類,

醋甲膽堿前類亦稱真性膽堿晶醉，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，后一

醋甲膽堿作用時間較長，主要用于口腔粘膜干燥癥。類膽堿酯醒對乙酰膽堿特異性較低。下面所提及的主要是乙酰膽堿酯

酶（AChE）.

卡巴膽堿AChE通過下列三個步躲水解ACh：①ACh分子中帶正電荷的季錢

卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。但選擇性差、陽離子頭，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時ACh分子中

作用廣泛、副作用較多，且阿托品對它的解毒效果差，故較少全身給的澳基碳與AChE酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵結(jié)合，形成ACh

藥，目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。與AChE的復(fù)合物；②ACh與AChE復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；疉ChE；

③乙?；疉ChE快速水解，分別出乙酸，使酶的活性復(fù)原。

貝膽堿抗膽堿酯酶藥與ACh一樣也能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較堅固，水

貝膽堿不易被膽堿酯酶水解。可用于術(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏癥解較慢，使AChE活性受抑制，從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh

及胃滯留癥等的治療。也可用于手術(shù)后尿潴留及口腔粘膜干燥癥的治積累，產(chǎn)生擬膽堿作用。

疔。

一、易逆性抗AChE藥

二、生物堿類【藥理作用與機制】

毛果莖杳堿1.眼本類藥物結(jié)膜用藥時可使結(jié)膜充血，并可收縮瞳孔括

毛果蕓香堿（pilocarpine,匹魯卡品），是從南美洲小灌木毛果約肌和睫次肌，而引起縮瞳和調(diào)整痙攣，使視力調(diào)整在近視狀態(tài)。由

蕓香屬植物中提出的生物堿。于上述作用可促使眼房水回流，從而使眼內(nèi)壓下降。

【藥理作用與機制】能干脆作用于副交感神經(jīng)（包括支配汗腺2.胃腸道不同的抗AChE藥對胃腸道平滑肌具不同作用。新斯的

交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對眼和腺體明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，其作用主要為阻礙了ACh水解所

作用較明顯。致。此外，新斯的明尚可促進小腸、大腸（尤其是結(jié)腸）的活動，促

1.眼進腸內(nèi)容排出。

（1）縮瞳：本藥可激烈瞳孔括約肌的M膽堿受體，瞳孔括約肌內(nèi)3.骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭大多數(shù)強效抗AChE藥對骨骼肌主要作用

徑變小，表現(xiàn)為瞳孔縮小。是通過其抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE活性，但亦有肯定的干脆興奮作用。

（2）降低限內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過縮瞳作用可使虹膜向中心拉動,一般認為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻斷劑引起的肌肉松弛，

虹膜根部變薄，從而使處于虹膜四周的前房角間隙擴大，房水易于經(jīng)但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。

濾簾進入鞏膜靜脈竇，使眼內(nèi)壓下降。4.其他由于很多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃

（3）調(diào)整痙攣：毛果蕓香堿激烈睫狀肌M受體使環(huán)狀肌纖維向瞳腺、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即

孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性