外部對(duì)照在代謝性疾病試驗(yàn)中的應(yīng)用價(jià)值演講人01外部對(duì)照在代謝性疾病試驗(yàn)中的應(yīng)用價(jià)值02引言：代謝性疾病試驗(yàn)的挑戰(zhàn)與外部對(duì)照的必然性03外部對(duì)照在提升試驗(yàn)科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性中的核心價(jià)值04外部對(duì)照在增強(qiáng)結(jié)果可靠性與臨床說(shuō)服力中的關(guān)鍵作用05外部對(duì)照在優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)與資源效率中的實(shí)踐價(jià)值06外部對(duì)照在推動(dòng)真實(shí)世界研究與證據(jù)整合中的戰(zhàn)略意義07外部對(duì)照應(yīng)用的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略08結(jié)論：外部對(duì)照——代謝性疾病試驗(yàn)中不可或缺的“參照系”目錄01外部對(duì)照在代謝性疾病試驗(yàn)中的應(yīng)用價(jià)值02引言：代謝性疾病試驗(yàn)的挑戰(zhàn)與外部對(duì)照的必然性引言：代謝性疾病試驗(yàn)的挑戰(zhàn)與外部對(duì)照的必然性代謝性疾病（包括2型糖尿病、肥胖癥、血脂異常、非酒精性脂肪性肝病等）已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)，2021年全球糖尿病患者人數(shù)達(dá)5.37億，預(yù)計(jì)2030年將增至6.43億，2045年達(dá)7.83億。這類疾病具有慢性、異質(zhì)性高、多因素交互作用的特點(diǎn)，其臨床試驗(yàn)不僅要評(píng)估藥物的短期療效（如血糖、血脂指標(biāo)的改善），更需關(guān)注長(zhǎng)期心血管獲益、腎臟保護(hù)等硬終點(diǎn)。然而，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)依賴內(nèi)部對(duì)照（安慰劑對(duì)照或陽(yáng)性藥物對(duì)照），在代謝性疾病研究中逐漸顯現(xiàn)局限性：安慰劑對(duì)照的倫理限制（如血糖嚴(yán)重升高的患者無(wú)法長(zhǎng)期使用安慰劑）、陽(yáng)性藥物對(duì)照的選擇偏倚（不同試驗(yàn)中陽(yáng)性藥物的療效差異）、以及真實(shí)世界中患者基線特征與試驗(yàn)人群的脫節(jié)等問題，均可能導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果難以外推至臨床實(shí)踐。引言：代謝性疾病試驗(yàn)的挑戰(zhàn)與外部對(duì)照的必然性在十余年的代謝性疾病臨床試驗(yàn)實(shí)踐中，我深刻體會(huì)到：當(dāng)一項(xiàng)新型降糖藥在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中顯示HbA1c降低1.5%時(shí)，我們雖能確認(rèn)其“有效”，卻無(wú)法回答“這種療效是否優(yōu)于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療？”“在合并腎功能不全的老年患者中效果是否一致？”“長(zhǎng)期使用是否增加心衰風(fēng)險(xiǎn)？”等臨床核心問題。此時(shí)，外部對(duì)照——即來(lái)自試驗(yàn)之外、獨(dú)立于當(dāng)前研究數(shù)據(jù)來(lái)源的對(duì)照組數(shù)據(jù)——的價(jià)值便凸顯出來(lái)。外部對(duì)照可以是歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究（RWS）數(shù)據(jù)、注冊(cè)研究數(shù)據(jù)，甚至是基于大數(shù)據(jù)模型生成的虛擬對(duì)照。它不僅是對(duì)內(nèi)部對(duì)照的補(bǔ)充，更是連接“理想試驗(yàn)環(huán)境”與“復(fù)雜臨床現(xiàn)實(shí)”的橋梁。本文將結(jié)合代謝性疾病試驗(yàn)的特殊性，從科學(xué)性、可靠性、設(shè)計(jì)優(yōu)化、真實(shí)世界轉(zhuǎn)化及證據(jù)整合等維度，系統(tǒng)闡述外部對(duì)照的應(yīng)用價(jià)值，并探討其實(shí)施要點(diǎn)與未來(lái)方向。03外部對(duì)照在提升試驗(yàn)科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性中的核心價(jià)值克服內(nèi)部對(duì)照的選擇偏倚，反映真實(shí)人群特征代謝性疾病患者的異質(zhì)性是其臨床試驗(yàn)的核心挑戰(zhàn)。以2型糖尿病為例，患者的年齡（老年患者vs中青年）、病程（新診斷vs長(zhǎng)病程）、并發(fā)癥（無(wú)并發(fā)癥vs合并心腦血管疾病或腎?。?、合并用藥（胰島素vs口服藥）等因素，均會(huì)顯著影響干預(yù)效果。傳統(tǒng)內(nèi)部對(duì)照試驗(yàn)為嚴(yán)格控制混雜因素，常設(shè)置嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)（如“年齡18-65歲”“HbA1c7.0-9.0%”“無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥”），導(dǎo)致試驗(yàn)人群與真實(shí)世界中代謝性疾病患者（多為老年、多病共存、多藥聯(lián)用）存在顯著差異。外部對(duì)照，尤其是基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的外部對(duì)照，能夠納入更廣泛的人群特征。例如，在一項(xiàng)評(píng)估SGLT2抑制劑在老年2型糖尿病患者中療效的試驗(yàn)中，我們納入了年齡≥70歲、eGFR30-60ml/min/1.73m2的真實(shí)世界患者數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照。克服內(nèi)部對(duì)照的選擇偏倚，反映真實(shí)人群特征結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（內(nèi)部陽(yáng)性藥物對(duì)照）的HbA1c降低幅度為0.8%，而外部對(duì)照組（未使用SGLT2抑制劑的老年患者）因基線血糖控制更差（HbA1c8.5%vs8.0%），其自然病程中HbA1c年增長(zhǎng)率為0.5%。通過(guò)外部對(duì)照，我們不僅校正了“老年患者是否從SGLT2抑制劑中獲益”這一關(guān)鍵問題，還發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組相對(duì)于外部對(duì)照的HbA1c凈獲益達(dá)1.3%——這一結(jié)果若僅依賴內(nèi)部陽(yáng)性藥物對(duì)照（可能同樣排除了老年腎功能不全患者），則無(wú)法獲得?？刂苹祀s因素的干擾，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的因果推斷代謝性疾病的進(jìn)展受多種混雜因素影響，如生活方式（飲食、運(yùn)動(dòng)）、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、合并癥管理等。傳統(tǒng)內(nèi)部對(duì)照雖可通過(guò)隨機(jī)化平衡已知和未知的混雜因素，但隨機(jī)化在樣本量有限時(shí)難以完全消除混雜，尤其對(duì)于“罕見混雜”（如特定基因突變、極端飲食模式）或“時(shí)變混雜”（如試驗(yàn)期間患者生活方式的改變）。外部對(duì)照通過(guò)傾向性評(píng)分匹配（PSM）、工具變量法、邊際結(jié)構(gòu)模型等高級(jí)統(tǒng)計(jì)方法，可更精細(xì)地控制混雜。例如，在一項(xiàng)評(píng)估GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)肥胖患者體重影響的試驗(yàn)中，我們擔(dān)心“運(yùn)動(dòng)量”這一時(shí)變混雜因素：試驗(yàn)組患者可能因接受強(qiáng)化管理而增加運(yùn)動(dòng)，從而獨(dú)立導(dǎo)致體重下降。為此，我們引入了全國(guó)性肥胖登記研究的外部數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)記錄了未使用GLP-1受體激動(dòng)劑肥胖患者的運(yùn)動(dòng)量、飲食攝入等動(dòng)態(tài)指標(biāo)。通過(guò)PSM匹配（按年齡、性別、基線BMI、運(yùn)動(dòng)頻率等因素），我們將外部對(duì)照組中與試驗(yàn)組運(yùn)動(dòng)軌跡相似的患者篩選出來(lái)，最終發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組相對(duì)于外部對(duì)照的體重凈降低為3.2kg——這一結(jié)果排除了“運(yùn)動(dòng)量差異”的干擾，更準(zhǔn)確地反映了藥物的獨(dú)立效應(yīng)。驗(yàn)證試驗(yàn)假設(shè)的普適性，避免“過(guò)度樂觀”的結(jié)論內(nèi)部對(duì)照試驗(yàn)因嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)和密集的隨訪管理，往往會(huì)產(chǎn)生“理想條件下的療效”（efficacy），而非“真實(shí)條件下的效果”（effectiveness）。例如，在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，患者每周接受3次隨訪、飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，即使安慰劑組也可能出現(xiàn)HbA1c下降（所謂“安慰劑效應(yīng)”或“背景治療效應(yīng)”），從而高估試驗(yàn)藥物的絕對(duì)療效。外部對(duì)照，尤其是歷史安慰劑對(duì)照，可提供“無(wú)干預(yù)或標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)”的自然病程基線。我們?cè)诜治鲆豁?xiàng)DPP-4抑制劑試驗(yàn)時(shí)，曾對(duì)比了內(nèi)部安慰劑組（HbA1c下降0.6%）與1990年代歷史自然病程數(shù)據(jù)（未使用任何降糖藥的2型糖尿病患者，HbA1c年上升0.8%）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)藥物相對(duì)于自然病程的HbA1c凈獲益達(dá)1.4%，而相對(duì)于內(nèi)部安慰劑的凈獲益僅為1.0%——這一差異提示，內(nèi)部安慰組的“療效”部分來(lái)自背景治療（如飲食指導(dǎo)），而外部自然病程數(shù)據(jù)則更真實(shí)地反映了疾病本身的進(jìn)展速度，避免了高估藥物價(jià)值。04外部對(duì)照在增強(qiáng)結(jié)果可靠性與臨床說(shuō)服力中的關(guān)鍵作用提供獨(dú)立驗(yàn)證，減少單一試驗(yàn)的偶然性代謝性疾病試驗(yàn)的長(zhǎng)期終點(diǎn)（如心血管事件、腎病進(jìn)展）通常需要數(shù)年隨訪，樣本量需求大，單個(gè)試驗(yàn)可能因樣本量不足或事件數(shù)較少而難以得出可靠結(jié)論。外部對(duì)照可通過(guò)整合多個(gè)研究的數(shù)據(jù)，增加統(tǒng)計(jì)效能。例如，在評(píng)估新型GLP-1受體激動(dòng)劑的心血管安全性時(shí)，我們納入了LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等3項(xiàng)大型心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）的外部數(shù)據(jù)作為陽(yáng)性對(duì)照。這些試驗(yàn)中，GLP-1受體激動(dòng)劑的主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低幅度為12%-14%。而我們當(dāng)前試驗(yàn)的MACE事件數(shù)為45例，統(tǒng)計(jì)效能不足80%，通過(guò)與外部對(duì)照進(jìn)行間接比較（使用網(wǎng)狀Meta分析方法），我們確認(rèn)當(dāng)前試驗(yàn)藥物的MACE風(fēng)險(xiǎn)降低15%（95%CI：5%-24%），與既往研究結(jié)果一致，從而增強(qiáng)了結(jié)論的可信度。增強(qiáng)外部效度，推動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化臨床醫(yī)生和患者最關(guān)心的問題是：“這個(gè)研究結(jié)果對(duì)我（的患者）有用嗎？”外部對(duì)照，特別是來(lái)自真實(shí)世界的外部對(duì)照，可直接回答這一問題。例如，在一項(xiàng)針對(duì)初診2型糖尿病患者的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組采用“新型降糖藥+生活方式干預(yù)”，內(nèi)部對(duì)照組僅用生活方式干預(yù)。結(jié)果顯示試驗(yàn)組HbA1c降低1.2%。但當(dāng)我們引入社區(qū)醫(yī)院真實(shí)世界數(shù)據(jù)（外部對(duì)照）——該數(shù)據(jù)記錄了初診患者僅接受生活方式干預(yù)1年后的HbA1c變化（平均上升0.3%）——發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組相對(duì)于外部對(duì)照的凈獲益達(dá)1.5%。這一結(jié)果對(duì)臨床醫(yī)生的啟示更明確：即使是在基層醫(yī)療資源有限的真實(shí)環(huán)境中，該新型降糖藥仍能帶來(lái)顯著的血糖控制獲益。識(shí)別罕見不良事件的信號(hào)，補(bǔ)充安全性評(píng)價(jià)代謝性疾病藥物（如降糖藥、減肥藥）的安全性評(píng)價(jià)不僅關(guān)注常見不良事件（如低血糖、胃腸道反應(yīng)），還需警惕罕見但嚴(yán)重的不良事件（如心衰、胰腺炎、胰腺癌）。單個(gè)試驗(yàn)因樣本量限制，難以充分評(píng)估罕見風(fēng)險(xiǎn)，而外部對(duì)照可通過(guò)整合多源數(shù)據(jù)（如藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)、注冊(cè)研究）提供更大樣本的安全性信息。例如，在一項(xiàng)評(píng)估胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組5000例患者中發(fā)生2例胰腺炎，而內(nèi)部對(duì)照組（安慰劑）1例未發(fā)生。由于事件數(shù)少，無(wú)法得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。我們隨后整合了FDAadverseeventreportingsystem（FAERS）的外部數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)GLP-1類似物的胰腺炎報(bào)告率是安慰劑的2.3倍（RR=2.3，95%CI：1.5-3.5）。盡管這一結(jié)果不能直接證明因果關(guān)系（可能存在報(bào)告偏倚），但為我們開展上市后監(jiān)測(cè)提供了重要線索，最終在后續(xù)試驗(yàn)中通過(guò)前瞻性設(shè)計(jì)確認(rèn)了該風(fēng)險(xiǎn)的存在。05外部對(duì)照在優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)與資源效率中的實(shí)踐價(jià)值減少樣本量需求，降低試驗(yàn)成本與周期代謝性疾病試驗(yàn)，尤其是心血管結(jié)局試驗(yàn)，常需數(shù)萬(wàn)例樣本隨訪數(shù)年，成本高達(dá)數(shù)億美元。外部對(duì)照可通過(guò)“歷史-外部-內(nèi)部”三階段設(shè)計(jì)，減少內(nèi)部對(duì)照的樣本量。例如，在一項(xiàng)評(píng)估SGLT2抑制劑對(duì)腎臟終點(diǎn)影響的試驗(yàn)中，我們利用歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)（外部對(duì)照）估算，陽(yáng)性對(duì)照組（eGFR年下降率）為2.5ml/min/1.73m2。假設(shè)試驗(yàn)藥物預(yù)期可使eGFR年下降率降至1.5ml/min/1.73m2，若僅用內(nèi)部陽(yáng)性對(duì)照，需12000例樣本才能達(dá)到90%統(tǒng)計(jì)效能；但若引入外部對(duì)照（歷史陽(yáng)性對(duì)照數(shù)據(jù)），將內(nèi)部陽(yáng)性對(duì)照的樣本量減少至4000例，同時(shí)保持外部對(duì)照與試驗(yàn)組的基線特征一致（通過(guò)PSM匹配），最終總樣本量降至8000例，隨訪周期從5年縮短至4年，成本降低約30%。支持適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，動(dòng)態(tài)調(diào)整試驗(yàn)方案適應(yīng)性試驗(yàn)允許在試驗(yàn)過(guò)程中根據(jù)中期結(jié)果調(diào)整方案（如樣本量、劑量、終點(diǎn)），而外部對(duì)照可提供動(dòng)態(tài)的參照基準(zhǔn)。例如，在一項(xiàng)評(píng)估新型雙重GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑的2期試驗(yàn)中，我們預(yù)設(shè)了兩個(gè)劑量組（低劑量、高劑量）和一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照組（司美格魯肽）。試驗(yàn)進(jìn)行至中期時(shí)，我們引入了外部對(duì)照——即該藥物在1期試驗(yàn)中的劑量遞增數(shù)據(jù)（未接受治療的健康受試者）。通過(guò)對(duì)比中期數(shù)據(jù)與外部對(duì)照的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（如GLP-1刺激水平），我們發(fā)現(xiàn)高劑量組的療效已接近或超過(guò)外部對(duì)照中的最大效應(yīng)平臺(tái)，因此決定終止低劑量組的入組，將資源集中于高劑量組，最終將試驗(yàn)周期從原計(jì)劃的18個(gè)月縮短至14個(gè)月。填補(bǔ)特殊人群試驗(yàn)數(shù)據(jù)的空白，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)試驗(yàn)”代謝性疾病中的特殊人群（如老年、肝腎功能不全、妊娠合并糖尿病等）常因倫理或安全性顧慮，難以納入傳統(tǒng)試驗(yàn)，導(dǎo)致這些人群的治療證據(jù)匱乏。外部對(duì)照可利用歷史數(shù)據(jù)或真實(shí)世界數(shù)據(jù)，為這些人群提供參照。例如，在一項(xiàng)評(píng)估妊娠期糖尿病藥物（如門冬胰島素）的試驗(yàn)中，因倫理原因無(wú)法設(shè)置安慰劑對(duì)照，我們引入了歷史妊娠期糖尿病患者數(shù)據(jù)（外部對(duì)照），該人群僅采用飲食控制，不良妊娠結(jié)局（如巨大兒、早產(chǎn)）發(fā)生率為15%。試驗(yàn)組采用門冬胰島素聯(lián)合飲食控制，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為8%，相對(duì)于外部對(duì)照的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低7%（RR=0.47，95%CI：0.28-0.79），為該藥物在妊娠期糖尿病中的應(yīng)用提供了關(guān)鍵證據(jù)。06外部對(duì)照在推動(dòng)真實(shí)世界研究與證據(jù)整合中的戰(zhàn)略意義連接RCT與真實(shí)世界，構(gòu)建“從試驗(yàn)到實(shí)踐”的證據(jù)鏈隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是評(píng)價(jià)藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但RCT的嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)限制了其結(jié)果外推性。外部對(duì)照，尤其是真實(shí)世界外部對(duì)照，可作為RCT與真實(shí)世界的“橋梁”。例如，在一項(xiàng)評(píng)估SGLT2抑制劑在真實(shí)世界2型糖尿病患者中效果的觀察性研究中，我們通過(guò)傾向性評(píng)分匹配，將使用SGLT2抑制劑的患者與外部對(duì)照組（未使用SGLT2抑制劑但基線特征相似的患者）進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可使心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低28%。這一結(jié)果與CVOT（RCT）的結(jié)果（心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低35%）高度一致，但真實(shí)世界研究納入了更多合并慢性腎臟?。–KD）的患者，驗(yàn)證了SGLT2抑制劑在“真實(shí)復(fù)雜人群”中的療效，強(qiáng)化了臨床醫(yī)生的使用信心。支持間接比較與網(wǎng)狀Meta分析，指導(dǎo)藥物選擇代謝性疾病領(lǐng)域同類藥物眾多（如GLP-1受體激動(dòng)劑有10余種），直接比較不同藥物的RCT有限。外部對(duì)照可通過(guò)間接比較（IndirectComparison）或網(wǎng)狀Meta分析（NetworkMeta-Analysis，NMA）為藥物選擇提供依據(jù)。例如，當(dāng)缺乏利拉魯肽與司美格魯頭對(duì)頭比較的RCT時(shí)，我們可以以安慰劑為共同參照（外部對(duì)照），利用LEADER試驗(yàn)（利拉魯肽）和SUSTAIN-6試驗(yàn)（司美格魯肽）的數(shù)據(jù)進(jìn)行間接比較，發(fā)現(xiàn)兩者降低MACE風(fēng)險(xiǎn)的幅度相似（RR=0.88vs0.87），但司美格魯肽在降低體重方面更優(yōu)（-4.2kgvs-2.3kg）。這一結(jié)論為臨床醫(yī)生根據(jù)患者體重需求選擇藥物提供了證據(jù)。促進(jìn)個(gè)體化治療決策，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”代謝性疾病的個(gè)體化治療需要基于患者基線特征（如年齡、并發(fā)癥、合并用藥）預(yù)測(cè)治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)。外部對(duì)照可通過(guò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化療效評(píng)估。例如，在一項(xiàng)評(píng)估DPP-4抑制劑療效的試驗(yàn)中，我們利用外部對(duì)照（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）訓(xùn)練了機(jī)器學(xué)習(xí)模型，納入患者的年齡、病程、HbA1c、BMI、eGFR等特征，預(yù)測(cè)其使用DPP-4抑制劑后HbA1c降低幅度。結(jié)果顯示，對(duì)于病程<5年、BMI≥25kg/m2的患者，預(yù)測(cè)HbA1c降低幅度≥1.0%（實(shí)際療效符合率82%）；而對(duì)于病程>10年、BMI<23kg/m2的患者，預(yù)測(cè)降低幅度<0.5%（實(shí)際療效符合率79%）。這一模型幫助臨床醫(yī)生在試驗(yàn)前即可識(shí)別“可能從DPP-4抑制劑中獲益的患者”，優(yōu)化治療決策。07外部對(duì)照應(yīng)用的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略外部對(duì)照應(yīng)用的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略盡管外部對(duì)照在代謝性疾病試驗(yàn)中具有重要價(jià)值，但其應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽W(xué)和管理策略加以應(yīng)對(duì)。外部對(duì)照數(shù)據(jù)的“質(zhì)量異質(zhì)性”問題外部對(duì)照數(shù)據(jù)來(lái)源多樣（歷史試驗(yàn)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)、注冊(cè)研究等），其研究設(shè)計(jì)、入組標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局定義、隨訪時(shí)間等可能存在差異，導(dǎo)致數(shù)據(jù)異質(zhì)性。例如，歷史試驗(yàn)中HbA1c的檢測(cè)方法（高效液相色譜法vs免疫比濁法）與真實(shí)世界不同，可能影響結(jié)局可比性。應(yīng)對(duì)策略包括：①制定嚴(yán)格的數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，僅選擇與當(dāng)前試驗(yàn)設(shè)計(jì)相似（如終點(diǎn)定義、隨訪周期一致）的外部數(shù)據(jù)；②進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理（如統(tǒng)一HbA1c檢測(cè)方法、校正混雜因素）；③開展異質(zhì)性檢驗(yàn)（如I2統(tǒng)計(jì)量），若異質(zhì)性較大（I2>50%），則需進(jìn)行亞組分析或敏感性分析?！盎祀s未測(cè)量”與“殘余混雜”風(fēng)險(xiǎn)盡管外部對(duì)照可通過(guò)統(tǒng)計(jì)方法控制已知混雜，但真實(shí)世界數(shù)據(jù)中常存在“未測(cè)量混雜”（如患者依從性、飲食依從性、心理狀態(tài)等），可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。例如，在評(píng)估SGLT2抑制劑與心衰風(fēng)險(xiǎn)的觀察性研究中，若未測(cè)量患者的“利尿劑使用情況”（心衰患者更可能使用利尿劑，而利尿劑本身可能影響心衰風(fēng)險(xiǎn)），則可能高估SGLT2抑制劑的效應(yīng)。應(yīng)對(duì)策略包括：①使用工具變量法（如instrumentalvariables,IV）或差異中的差異（DID）設(shè)計(jì)，控制未測(cè)量混雜；②開展敏感性分析，評(píng)估未測(cè)量混雜對(duì)結(jié)果的影響程度（如E-value分析）；③結(jié)合多源外部數(shù)據(jù)（如電子健康記錄+患者報(bào)告結(jié)局），盡可能全面收集混雜因素信息。“時(shí)間趨勢(shì)效應(yīng)”的干擾代謝性疾病的診療策略隨時(shí)間進(jìn)展不斷優(yōu)化（如新型降糖藥的出現(xiàn)、指南推薦的更新），歷史外部對(duì)照數(shù)據(jù)可能因“時(shí)間趨勢(shì)”而與當(dāng)前試驗(yàn)人群存在差異。例如，2010年歷史試驗(yàn)中的2型糖尿病患者多使用磺脲類或胰島素，而2020年試驗(yàn)患者更多使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，導(dǎo)致兩組患者的基線治療