小細胞肺癌靶向治療新藥研發(fā)進展演講人01小細胞肺癌靶向治療新藥研發(fā)進展02引言：小細胞肺癌的臨床困境與靶向治療的迫切需求引言：小細胞肺癌的臨床困境與靶向治療的迫切需求作為一名長期致力于肺癌臨床與基礎(chǔ)研究的工作者，我親歷了小細胞肺癌（SmallCellLungCancer,SCLC）患者從“無藥可醫(yī)”到“有限選擇”的艱難歷程。SCLC占肺癌病理類型的15%-20%，其特點是侵襲性強、早期易轉(zhuǎn)移、對初始化療敏感但極易復(fù)發(fā)，5年總生存率不足7%，是肺癌中預(yù)后最差的亞型。過去數(shù)十年，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療聯(lián)合放療雖為一線標準治療，但患者中位無進展生存期（PFS）僅約6-8個月，2年生存率不足5%。近年來，免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）雖部分改善了患者生存，但客觀緩解率（ORR）仍僅10%-20%，且中位緩解期不足1年。傳統(tǒng)治療手段的瓶頸，凸顯了靶向治療的迫切需求——我們需要更精準、更高效、更持久的治療策略，為SCLC患者帶來生存希望。引言：小細胞肺癌的臨床困境與靶向治療的迫切需求靶向治療的核心在于“精準打擊”，即針對腫瘤特異性分子靶點，實現(xiàn)對腫瘤細胞的選擇性殺傷，同時降低對正常組織的毒性。然而，SCLC的分子生物學(xué)特征復(fù)雜，曾被認為是“不可成藥”的腫瘤：其驅(qū)動基因突變以TP53（>90%）和RB1（>90%）失活為主，缺乏明確的“驅(qū)動性”致癌基因（如EGFR、ALK等），且腫瘤高度異質(zhì)性，這為靶向藥物研發(fā)帶來了巨大挑戰(zhàn)。但隨著高通量測序、腫瘤免疫學(xué)、抗體工程等技術(shù)的突破，SCLC的靶向治療領(lǐng)域已從“冰封期”逐步走向“破冰期”，一系列新靶點、新機制、新藥物正在重塑SCLC的治療格局。本文將從分子生物學(xué)基礎(chǔ)、已上市藥物、在研新藥進展、聯(lián)合治療策略、耐藥機制及未來方向等維度，系統(tǒng)梳理SCLC靶向治療的研發(fā)進展，以期為臨床實踐與科研探索提供參考。03小細胞肺癌的分子生物學(xué)特征：靶向治療的基石小細胞肺癌的分子生物學(xué)特征：靶向治療的基石靶向治療的本質(zhì)是“對靶下藥”，深入理解SCLC的分子生物學(xué)特征，是藥物研發(fā)的邏輯起點。SCLC的分子機制復(fù)雜，涉及多信號通路異常、表觀遺傳調(diào)控紊亂、腫瘤微環(huán)境（TME）交互等，以下從核心驅(qū)動基因、關(guān)鍵信號通路及微環(huán)境特征三方面展開。核心驅(qū)動基因：TP53與RB1的雙重失活TP53和RB1是SCLC最經(jīng)典的“抑癌基因守護者”，二者共同調(diào)控細胞周期停滯、DNA修復(fù)及凋亡通路，其失活是SCLC發(fā)生的“必要條件”。1.TP53失活：超過90%的SCLC患者存在TP53突變，其中約80%為失活突變（無義突變、移碼突變），20%為錯義突變（導(dǎo)致蛋白功能異常）。TP53失活后，細胞失去DNA損傷后的“剎車”能力，基因組不穩(wěn)定度顯著增加，促進腫瘤惡性進展。值得注意的是，TP53突變亞型（如TP53/RB1雙突變）患者預(yù)后更差，對化療敏感性更低。2.RB1失活：RB1編碼的p蛋白是細胞周期G1/S期的“開關(guān)”，通過與E2F轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合抑制細胞增殖。RB1失活（突變、缺失或表觀遺傳沉默）導(dǎo)致E2F持續(xù)激活，細胞無限增殖。研究表明，RB1單獨失活可誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌分化，而TP53/RB核心驅(qū)動基因：TP53與RB1的雙重失活1雙失活則更易驅(qū)動SCLC的惡性轉(zhuǎn)化。臨床意義：TP53與RB1的雙失活提示SCLC對“靶向恢復(fù)抑癌功能”的藥物（如p53激活劑、RB1通路激動劑）存在理論需求，但因其突變類型復(fù)雜（如無義突變難以通過小分子藥物恢復(fù)功能），直接靶向這兩者的藥物研發(fā)進展緩慢，目前更多是通過間接調(diào)控下游通路（如細胞周期蛋白依賴性激酶CDK）實現(xiàn)干預(yù)。關(guān)鍵信號通路異常：從“成藥靶點”到“治療突破口”除核心抑癌基因外，SCLC中存在多條信號通路的異常激活，這些通路成為靶向藥物研發(fā)的“主要陣地”。1.Notch信號通路：Notch受體（Notch1-4）與配體（Jagged1/2、DLL1/3/4）結(jié)合后，通過γ-分泌酶酶切釋放Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD），激活下游靶基因（如HES、HEY），調(diào)控細胞分化、增殖及凋亡。SCLC中，Notch1信號常被異常激活，其高表達與腫瘤干細胞特性、化療耐藥相關(guān)。然而，γ-分泌酶抑制劑（GSIs）在臨床試驗中因“胃腸道毒性”和“代償性激活旁路”療效有限，而針對DLL3（Notch配體）的靶向治療則成為新熱點（詳見后文）。關(guān)鍵信號通路異常：從“成藥靶點”到“治療突破口”2.PI3K/AKT/mTOR通路：該通路是細胞增殖、存活的核心調(diào)控通路，約30%-50%的SCLC患者存在PI3KCA突變、AKT激活或PTEN缺失。通路激活后，通過促進細胞代謝重編程、抑制凋亡，驅(qū)動腫瘤進展。PI3K抑制劑（如Alpelisib）、AKT抑制劑（如Ipatasertib）在臨床前研究中顯示抗SCLC活性，但單藥療效有限，需聯(lián)合其他藥物（如化療、免疫）。3.MYC家族擴增：MYC（包括MYC、MYCN、MYCL）是調(diào)控細胞增殖、代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，約20%的SCLC患者存在MYC家族擴增，其中MYCL擴增與SCLC的神經(jīng)內(nèi)分泌表型密切相關(guān)。MYC蛋白“不可成藥”，但其下游調(diào)控因子（如BET蛋白）成為潛在靶點，BET抑制劑（如OTX015）在臨床前研究中可抑制MYC轉(zhuǎn)錄，但臨床療效待驗證。關(guān)鍵信號通路異常：從“成藥靶點”到“治療突破口”4.DLL3-Notch旁路：DLL3（Delta-likeligand3）是Notch配體家族成員，在正常組織中低表達，但在SCLC中高表達（>85%），且表達于腫瘤細胞表面，是“腫瘤特異性靶點”。DLL3與Notch受體結(jié)合后，不激活經(jīng)典Notch信號，反而通過“顯性負效應(yīng)”抑制Notch1信號，促進SCLC增殖。DLL3的“腫瘤特異性高表達”和“表面可及性”，使其成為SCLC靶向治療的“明星靶點”。腫瘤微環(huán)境（TME）：免疫抑制與治療抵抗的“溫床”SCLC的TME以“免疫抑制”為特征：腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）M2型極化、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）浸潤、髓系來源抑制細胞（MDSCs）積聚，以及PD-L1高表達，共同形成“免疫逃逸”網(wǎng)絡(luò)。此外，腫瘤微血管異常、纖維化屏障等，也限制了藥物遞送。臨床意義：TME的復(fù)雜性提示SCLC治療需“多管齊下”——既要靶向腫瘤細胞，也要重塑TME。例如，DLL3靶向藥物聯(lián)合PD-1抑制劑，可同時殺傷腫瘤細胞并解除免疫抑制，是當前聯(lián)合治療的重要方向。04已上市小細胞肺癌靶向治療藥物：現(xiàn)狀與局限已上市小細胞肺癌靶向治療藥物：現(xiàn)狀與局限盡管SCLC靶向藥物研發(fā)曾長期滯后，但近年來已有數(shù)款藥物獲批上市，為患者提供了新的治療選擇。以下按藥物類別介紹其作用機制、臨床療效及局限性?？寡苌砂邢蛩幬铮阂园擦_替尼為代表安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），主要靶向VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit，通過抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤增殖。1.適應(yīng)癥與療效：2020年，安羅替尼被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于SCLC三線治療，基于ALTER1202研究：該研究納入120例復(fù)發(fā)性SCLC患者，隨機接受安羅替尼（12mg/日）或安慰劑治療。結(jié)果顯示，安羅替尼組中位PFS顯著延長（4.1個月vs0.7個月，HR=0.19，P<0.001），ORR為12.9%，中位總生存期（OS）為4.9個月，安全性可控（主要不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征）。2.局限性：安羅替尼雖為三線治療帶來生存獲益，但ORR不足15%，且中位PFS僅4個月，提示其單藥療效有限。此外，抗血管生成藥物可能通過“正?；堋睍簳r改善藥物遞送，但長期使用可能誘導(dǎo)“血管擬態(tài)”，導(dǎo)致耐藥?？寡苌砂邢蛩幬铮阂园擦_替尼為代表（二）免疫檢查點抑制劑（ICIs）：PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，恢復(fù)T細胞抗腫瘤活性，是SCLC治療的重要突破。目前獲批的ICIs主要用于一線聯(lián)合化療及一線后維持治療。1.阿替利珠單抗（Atezolizumab）：抗PD-L1單抗，聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EC方案）用于SCLC一線治療，基于IMpower133研究：該研究納入403例廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者，隨機接受阿替利珠單抗+EC或安慰劑+EC治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組中位PFS延長（5.2個月vs4.3個月，HR=0.77，P=0.02），中位OS延長（12.3個月vs10.3個月，HR=0.70，P=0.006），3年生存率達17.5%（安慰劑組為9.3%）。抗血管生成靶向藥物：以安羅替尼為代表2.度伐利尤單抗（Durvalumab）：抗PD-L1單抗，聯(lián)合EC方案用于ES-SCLC一線治療，基于CASPIAN研究：該研究納入805例ES-SCLC患者，隨機接受度伐利尤單抗+EC、度伐利尤單抗+CTLA-4抑制劑Tremelimumab+EC或單純EC治療。結(jié)果顯示，度伐利尤單抗+EC組中位OS顯著延長（13.0個月vs10.3個月，HR=0.73，P=0.004），2年生存率達22.9%（安慰劑組為13.4%）。3.帕博利珠單抗（Pembrolizumab）：抗PD-1單抗，用于PD-L1陽性（TPS≥1%）SCLC二線治療，基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究：聯(lián)合分析顯示，ORR為18.5%，中位緩解期達16.7個月，但適用抗血管生成靶向藥物：以安羅替尼為代表人群僅占SCLC的10%-20%。局限性：ICIs在SCLC中的ORR普遍低于20%，且部分患者“原發(fā)性耐藥”（如腫瘤突變負荷TMB低、微衛(wèi)星穩(wěn)定MSI-H陰性），多數(shù)患者在1年內(nèi)進展。此外，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs，如肺炎、內(nèi)分泌紊亂）可能影響治療連續(xù)性。（三）其他靶向藥物：PARP抑制劑與DLL3靶向藥物的初步探索1.PARP抑制劑（Olaparib）：PARP1/2參與DNA修復(fù)同源重組（HR），SCLC中TP53/RB1失導(dǎo)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，HR修復(fù)缺陷（HRD）普遍存在，理論上對PARP抑制劑敏感。II期臨床研究顯示，Olaparib在HRD陽性的SCLC患者中ORR為17%，但III期研究未達到主要終點，目前僅用于特定人群（如攜帶BRCA突變）?？寡苌砂邢蛩幬铮阂园擦_替尼為代表2.DLL3靶向藥物（Tarlatamab）：詳見后文“在研新藥進展”，Tarlatamab于2023年獲FDA加速批準用于SCLC三線治療，是首款DLL3靶向藥物，已改變臨床實踐。05在研小細胞肺癌靶向治療新藥：機制探索與臨床突破在研小細胞肺癌靶向治療新藥：機制探索與臨床突破盡管已上市藥物帶來一定獲益，但SCLC的“高異質(zhì)性”和“強耐藥性”仍需更精準、更強效的新藥。近年來，DLL3靶向、雙特異性抗體、表觀遺傳藥物等方向取得顯著進展，以下重點介紹代表性藥物。DLL3靶向藥物：從“理論靶點”到“臨床現(xiàn)實”DLL3作為SCLC特異性高表達的表面抗原，已成為靶向治療的核心靶點。目前DLL3靶向藥物主要包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體（BsAb）及CAR-T細胞療法。1.抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：Datopotamabderuxtecan（Dato-DXd）-機制：人源化抗DLL3抗體通過可裂解linker連接拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（DXd），通過DLL3介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將藥物遞送至腫瘤細胞，釋放DXd破壞DNA，誘導(dǎo)細胞凋亡。DLL3靶向藥物：從“理論靶點”到“臨床現(xiàn)實”-臨床進展：I期研究（DeLLphi-101）納入79例復(fù)發(fā)/難治性SCLC患者，Dato-DXd（4.8mg/kg）ORR達33.3%，中位PFS為4.9個月，中位OS為7.5個月。主要不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺?。↖LD，發(fā)生率約10%），通過劑量調(diào)整可控制。2023年，Dato-DXd獲FDA突破性療法認定，用于SCLC二線治療，是目前DLL3ADC領(lǐng)域進展最快的藥物。DLL3靶向藥物：從“理論靶點”到“臨床現(xiàn)實”雙特異性抗體（BsAb）：Tarlatamab-機制：Tarlatamab（AMG757）是DLL3×CD3雙特異性抗體，可同時結(jié)合腫瘤細胞表面的DLL3和T細胞表面的CD3，激活T細胞殺傷腫瘤細胞，屬于“T細胞銜接療法”（T-cellengager）。-臨床進展：I期研究（DeLLphi-301）納入127例復(fù)發(fā)/難治性SCLC患者，Tarlatamab（100μg，第1周；隨后300μg，每周×3，后每2周×1）ORR為40.6%，中位PFS為4.9個月，中位OS為14.3個月。3級及以上不良反應(yīng)主要為細胞因子釋放綜合征（CRS，發(fā)生率約5%）和神經(jīng)毒性。2023年，Tarlatamab獲FDA加速批準，用于SCLC三線治療，成為首款DLL3雙抗，為患者提供了“無化療”的治療選擇。DLL3靶向藥物：從“理論靶點”到“臨床現(xiàn)實”雙特異性抗體（BsAb）：Tarlatamab3.CAR-T細胞療法：CART-ddD3-機制：靶向DLL3的CAR-T細胞，通過CAR結(jié)構(gòu)識別DLL3，激活T細胞殺傷腫瘤細胞。-臨床進展：I期研究（NCT04426669）納入11例復(fù)發(fā)/難治性SCLC患者，CART-ddD3回輸后ORR為63.6%，其中2例達完全緩解（CR），中位緩解期未達到，但部分患者出現(xiàn)“細胞因子風(fēng)暴”（CRS）和“神經(jīng)毒性”，需優(yōu)化CAR設(shè)計（如低親和力CAR、局部給藥）以提升安全性。免疫調(diào)節(jié)劑：超越PD-1/PD-L1的新靶點盡管PD-1/PD-L1抑制劑已應(yīng)用于臨床，但多數(shù)患者仍耐藥。探索新的免疫檢查點靶點（如CTLA-4、LAG-3、TIGIT）成為重要方向。免疫調(diào)節(jié)劑：超越PD-1/PD-L1的新靶點CTLA-4抑制劑：Tremelimumab-機制：CTLA-4表達于T細胞表面，抑制T細胞活化，Tremelimumab阻斷CTLA-4與B7分子結(jié)合，增強T細胞抗腫瘤活性。-臨床進展：CASPIAN研究顯示，Tremelimumab+EC+度伐利尤單抗可延長ES-SCLC患者OS（13.0個月vs10.3個月，HR=0.73），但聯(lián)合Tremelimumab未較單用度伐利尤單抗顯著提升療效，提示CTLA-4抑制劑在SCLC中的價值需進一步探索。免疫調(diào)節(jié)劑：超越PD-1/PD-L1的新靶點LAG-3抑制劑：Relatlimab-機制：LAG-3是T細胞抑制性受體，與MHCII類分子結(jié)合后抑制T細胞功能，Relatlimab阻斷LAG-3/PD-1協(xié)同抑制，增強抗腫瘤免疫。-臨床進展：I/II期研究（NCT03699098）顯示，Relatlimab+納武利尤單抗在SCLC中ORR為23.5%，中位PFS為5.9個月，聯(lián)合使用可提升PD-1抑制劑療效，III期研究（RELATIVITY-047）正在進行中。免疫調(diào)節(jié)劑：超越PD-1/PD-L1的新靶點TIGIT抑制劑：Tiragolumab-機制：TIGIT表達于T細胞、NK細胞表面，與CD155結(jié)合后抑制T細胞活化、促進NK細胞耗竭，Tiragolumab阻斷TIGIT/CD155通路，增強抗腫瘤免疫。-臨床進展：II期研究（SKYSCRAPER-01）顯示，Tiragolumab+Atezolizumab+EC在ES-SCLC中未顯著改善PFS，但亞組分析顯示TMB高患者可能獲益，提示需尋找生物標志物指導(dǎo)用藥。表觀遺傳藥物：逆轉(zhuǎn)“異常表型”的新策略SCLC中存在廣泛的表觀遺傳異常（如DNA甲基化、組蛋白修飾），這些異常導(dǎo)致腫瘤細胞“去分化”和“干性維持”，表觀遺傳藥物可通過逆轉(zhuǎn)這些異常，恢復(fù)腫瘤細胞對治療的敏感性。表觀遺傳藥物：逆轉(zhuǎn)“異常表型”的新策略EZH2抑制劑：Tazemetostat-機制：EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，催化H3K27me3修飾，抑制抑癌基因轉(zhuǎn)錄，Tazemetostat抑制EZH2活性，恢復(fù)抑癌基因表達。-臨床進展：II期研究（NCT01897566）顯示，Tazemetostat在SCLC中ORR為11.1%，但對EZH2突變患者ORR達25%，提示EZH2突變可能是療效預(yù)測標志物。表觀遺傳藥物：逆轉(zhuǎn)“異常表型”的新策略HDAC抑制劑：Panobinostat-機制：組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可增加組蛋白乙?；?，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，激活凋亡相關(guān)基因。-臨床進展：I/II期研究顯示，Panobinostat聯(lián)合化療在SCLC中ORR為20%，但骨髓抑制等不良反應(yīng)較重，需優(yōu)化劑量和聯(lián)合方案。（四）細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑：靶向“失控的細胞周期”CDK4/6是細胞周期G1/S期的關(guān)鍵調(diào)控因子，SCLC中RB1失活導(dǎo)致CDK4/6持續(xù)激活，促進細胞增殖。CDK4/6抑制劑（如Palbociclib）可通過抑制CDK4/6，阻斷細胞周期。表觀遺傳藥物：逆轉(zhuǎn)“異常表型”的新策略HDAC抑制劑：Panobinostat-臨床進展：I期研究（NCT02080314）顯示，Palbociclib聯(lián)合化療在SCLC中ORR為18.5%，但對RB1野生型患者療效更佳（ORR=28.6%），提示RB1狀態(tài)可能指導(dǎo)用藥。此外，CDK2抑制劑（如PF-07104091）在臨床前研究中顯示抗SCLC活性，正在I期臨床中評估。其他新型藥物：PROTAC、雙抗ADC等1.PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）：PROTAC通過“泛素-蛋白酶體”途徑降解目標蛋白，克服傳統(tǒng)小分子抑制劑的“不可成藥”問題。例如，靶向MYC的PROTAC（如MC976）在臨床前研究中可降解MYC蛋白，抑制SCLC增殖，但尚未進入臨床。2.雙抗ADC：Patritumabderuxtecan（HER3-DXd）：盡管HER3在SCLC中表達率約40%，但臨床研究顯示，HER3-DXd在SCLC中ORR僅8.3%，提示HER3可能不是SCLC的理想靶點，需探索更特異性的靶點。06聯(lián)合治療策略：提升療效的關(guān)鍵路徑聯(lián)合治療策略：提升療效的關(guān)鍵路徑單一靶向藥物療效有限，聯(lián)合治療是SCLC靶向治療的必然趨勢。以下從“靶向+免疫”“靶向+化療”“靶向+靶向”三個維度探討聯(lián)合策略。靶向+免疫：協(xié)同增強抗腫瘤活性1.DLL3靶向+PD-1/PD-L1抑制劑：DLL3靶向藥物（如Tarlatamab）可直接殺傷腫瘤細胞，同時釋放腫瘤抗原，激活T細胞；PD-1/PD-L1抑制劑可解除T細胞抑制，二者協(xié)同增強抗腫瘤免疫。I期研究顯示，Tarlatamab+Atezolizumab在SCLC中ORR達45%，較單藥顯著提升，是聯(lián)合治療的重要方向。2.抗血管生成+免疫：安羅替尼可“正?；蹦[瘤血管，改善免疫細胞浸潤，聯(lián)合PD-1抑制劑可提升療效。II期研究（ALTER-L010-2）顯示，安羅替尼+帕博利珠單抗在SCLC中ORR為22.5%，中位PFS為5.6個月，較單藥延長。靶向+化療：序貫或協(xié)同殺傷腫瘤細胞1.DLL3ADC+化療：Dato-DXd聯(lián)合化療在臨床前研究中顯示協(xié)同作用，I期研究（DeLLphi-101）顯示，Dato-DXd+鉑類化療在SCLC中ORR達50%，中位PFS為6.2個月，提示聯(lián)合化療可提升療效。2.CDK4/6抑制劑+化療：Palbociclib聯(lián)合依托泊苷在SCLC細胞系中可增強細胞毒性，I期研究顯示，聯(lián)合方案ORR為25%，但對RB1突變患者療效更佳。靶向+靶向：多通路阻斷延緩耐藥1.DLL3雙抗+ADC：Tarlatamab（雙抗）與Dato-DXd（ADC）分別通過T細胞殺傷和藥物釋放殺傷腫瘤細胞，序貫使用可覆蓋不同耐藥機制。臨床前研究顯示，序貫治療可延緩耐藥，相關(guān)臨床研究正在設(shè)計中。2.PI3K抑制劑+mTOR抑制劑：PI3K/AKT/mTOR通路中，上游PI3K與下游mTOR同時抑制可減少“代償性激活”，I期研究顯示，Alpelisib+Everolimus在SCLC中ORR為15%，但不良反應(yīng)增加，需優(yōu)化劑量。07耐藥機制與應(yīng)對策略：靶向治療的持久挑戰(zhàn)耐藥機制與應(yīng)對策略：靶向治療的持久挑戰(zhàn)耐藥是SCLC靶向治療的核心瓶頸，可分為“原發(fā)性耐藥”（治療無效）和“獲得性耐藥”（治療有效后進展）。深入理解耐藥機制，是開發(fā)克服策略的前提。原發(fā)性耐藥機制1.靶點表達缺失或低表達：如DLL3低表達患者對DLL3靶向藥物耐藥，需通過液體活檢檢測DLL3表達水平，篩選優(yōu)勢人群。2.信號通路旁路激活：如PI3K抑制劑治療后，AKT或mTOR代償性激活，導(dǎo)致耐藥，需聯(lián)合PI3K/AKT/m通路抑制劑。獲得性耐藥機制1.靶點突變：如DLL3靶向治療中，DLL3基因突變（如胞外域缺失）導(dǎo)致抗體結(jié)合位點丟失，耐藥。2.腫瘤異質(zhì)性進化：靶向治療選擇性殺傷DLL3高表達細胞，而DLL3低表達或陰性細胞克隆增殖，導(dǎo)致耐藥。3.腫瘤微環(huán)境改變：如TAMs浸潤增加，分泌IL-10、TGF