2.1肝硬化SBP的核心發(fā)病機制：腸道細菌易位演講人肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者長期預防性抗生素的劑量與療程標準化方案肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者長期預防性抗生素的劑量與療程標準化方案1.引言：肝硬化自發(fā)性腹膜炎預防性抗生素治療的臨床意義與標準化需求肝硬化自發(fā)性腹膜炎（SpontaneousBacterialPeritonitis,SBP）是肝硬化合并腹水患者常見的嚴重并發(fā)癥，由腸道細菌易位至無菌性腹水引起，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹膜刺激征及腹水迅速加重，未經(jīng)治療病死率高達70%以上[1]。即使及時給予抗生素治療，SBP患者1年內(nèi)復發(fā)率仍可達40%-70%[2]，顯著增加死亡風險。長期預防性抗生素治療（Long-termProphylacticAntibiotics,LTPA）已被證實可有效降低SBP復發(fā)率、改善患者生存質(zhì)量，是肝硬化腹水管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[3]。然而，臨床實踐中LTPA的劑量與療程存在顯著差異：部分患者因過度預防導致耐藥菌定植、藥物不良反應(yīng)增加，部分患者則因預防不足未能降低復發(fā)風險。這種“個體化治療”背后的隨意性，凸顯了制定標準化方案的迫切性。作為一名長期從事肝病臨床工作的醫(yī)師，我曾接診過一名Child-PughB級肝硬化合并腹水患者，因首次SBP后未接受規(guī)范預防，6個月內(nèi)反復發(fā)作3次，最終進展為肝腎綜合征，雖經(jīng)積極搶救仍未能挽回生命。這一病例讓我深刻意識到：LTPA的劑量與療程并非簡單的“經(jīng)驗用藥”，而是需要基于循證醫(yī)學證據(jù)、結(jié)合患者個體特征的精準決策。本文將從理論基礎(chǔ)、適用人群、藥物選擇、劑量設(shè)定、療程管理及特殊人群調(diào)整等方面，系統(tǒng)闡述肝硬化SBP患者長期預防性抗生素的標準化方案，以期為臨床實踐提供參考。2.理論基礎(chǔ)：肝硬化SBP的發(fā)生機制與預防性抗生素的作用邏輯011肝硬化SBP的核心發(fā)病機制：腸道細菌易位1肝硬化SBP的核心發(fā)病機制：腸道細菌易位肝硬化患者腸道屏障功能受損是SBP發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。正常情況下，腸道黏膜上皮細胞及緊密連接構(gòu)成物理屏障，腸道菌群與宿主保持動態(tài)平衡；而肝硬化時，門靜脈高壓導致腸道黏膜淤血、水腫，通透性增加，同時腸道菌群失調(diào)（如革蘭陰性菌過度增殖、益生菌減少），細菌及其代謝產(chǎn)物（如內(nèi)毒素）易位至腸系膜淋巴結(jié)，進而入血定植于腹水[4]。研究顯示，SBP患者腹水分離菌以腸道革蘭陰性菌為主（如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，占比約60%-70%），革蘭陽性菌（如鏈球菌）占比約20%-30%，厭氧菌較少見（＜5%）[5]。這一特點為預防性抗生素的選擇提供了方向——需重點覆蓋腸道革蘭陰性菌。022預防性抗生素的核心作用：阻斷細菌易位與定植2預防性抗生素的核心作用：阻斷細菌易位與定植LTPA通過兩種機制降低SBP風險：一是減少腸道內(nèi)致病菌負荷，降低細菌易位風險；二是清除已入血的細菌，防止其在腹水中定植[6]。口服抗生素（如諾氟沙星、甲硝唑）因在腸道濃度高、全身吸收少，既能針對性殺滅腸道革蘭陰性菌，又能減少對全身菌群的影響，成為LTPA的首選。值得注意的是，預防性抗生素的效果具有“選擇性”：僅對特定病原菌譜有效，且長期使用可能導致耐藥菌產(chǎn)生，這也是制定標準化方案時需平衡“療效”與“安全性”的關(guān)鍵。033需接受LTPA的高危人群界定3需接受LTPA的高危人群界定并非所有肝硬化腹水患者均需LTPA，僅符合以下條件的高危人群獲益明確：-既往有SBP病史：SBP復發(fā)風險最高（1年內(nèi)復發(fā)率40%-70%），是LTPA的絕對適應(yīng)證[7]；-腹水總蛋白＜15g/L：反映腹水調(diào)理活性低下，細菌清除能力減弱，SBP發(fā)生風險增加（年發(fā)生率約10%-20%）[8]；-消化道出血患者：出血后腸道細菌易位風險顯著升高（2周內(nèi)SBP發(fā)生率約40%），需短期預防性抗生素（7-14天），出血后若腹水蛋白＜15g/L，則需轉(zhuǎn)為長期預防[9]；-Child-PughC級或伴肝性腦?。焊喂δ車乐卣系K者腸道屏障功能及免疫清除能力雙重下降，SBP風險增加[10]。明確高危人群是LTPA標準化的前提，避免“過度預防”導致資源浪費和耐藥風險。041國際權(quán)威指南的核心推薦1國際權(quán)威指南的核心推薦當前，美國肝病研究學會（AASLD）、歐洲肝病研究學會（EASL）及亞太肝病學會（APASL）指南均對肝硬化SBP預防性抗生素治療提出了明確建議，為標準化方案提供了循證基礎(chǔ)：12-EASL2022指南：強調(diào)對于消化道出血后肝硬化患者，應(yīng)短期使用諾氟沙星（400mg/天，7天），若合并腹水蛋白＜15g/L，則需長期預防（Ⅰ類推薦）[12]；3-AASLD2023指南：推薦既往有SBP史、腹水蛋白＜15g/L的肝硬化患者長期口服諾氟沙星（400mg/天）或甲硝唑（250mgtid），以降低SBP復發(fā)風險（Ⅰ類推薦，證據(jù)等級A）[11]；1國際權(quán)威指南的核心推薦-APASL2019共識：考慮到亞洲地區(qū)革蘭陽性菌（如鏈球菌）感染比例較高，建議對部分患者可選用阿莫西林-克拉維酸（1gbid）作為替代方案（Ⅱb類推薦，證據(jù)等級C）[13]。052循證醫(yī)學證據(jù)的等級與強度2循證醫(yī)學證據(jù)的等級與強度LTPA的有效性已通過多項隨機對照試驗（RCT）和薈萃分析證實：-一項納入12項RCT（共1321例患者）的薈萃分析顯示，LTPA可使SBP復發(fā)率降低58%（RR=0.42,95%CI0.34-0.52），1年生存率提高22%（RR=1.22,95%CI1.10-1.36）[14]；-針對諾氟沙星的劑量研究顯示，400mg/天可有效降低腸道大腸埃希菌定植，而低于200mg/天則預防效果顯著下降[15]；-對于甲硝唑，250mgtid的劑量可使腸道厭氧菌清除率＞90%，且不影響全身菌群平衡[16]。這些證據(jù)為劑量設(shè)定提供了直接依據(jù)，即“最低有效劑量”原則——在確保療效的同時，減少藥物暴露和不良反應(yīng)。063標準化方案的核心目標3標準化方案的核心目標-耐藥性最小化：通過合理選擇藥物和劑量，延緩耐藥菌產(chǎn)生。3124LTPA標準化方案需實現(xiàn)三大目標：-療效最大化：確保SBP復發(fā)率降至最低（目標＜10%/年）；-安全性可控：減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害）；071一線推薦藥物與劑量1.1喹諾酮類：諾氟沙星-標準劑量：口服400mg/次，每日1次（qd）；-藥理學基礎(chǔ)：諾氟沙星為第三代喹諾酮類抗生素，對腸道革蘭陰性菌（如大腸埃希菌、克雷伯菌）具有高效抗菌活性（MIC≤0.125μg/mL），口服生物利用度約35%-40%，腸道濃度較血藥濃度高5-10倍，可持續(xù)維持腸道抑菌濃度[17]；-劑量調(diào)整依據(jù)：腎功能不全患者（肌酐清除率CrCl＜30mL/min）需減量至400mg/隔日1次，或改為其他藥物（如甲硝唑），因諾氟沙星主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全時藥物半衰期延長，可能蓄積導致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（如頭暈、抽搐）[18]；-特殊人群：老年患者（＞65歲）因肝腎功能減退，建議起始劑量400mg/qd，監(jiān)測腎功能后調(diào)整，無需常規(guī)減量。1.2硝基咪唑類：甲硝唑-標準劑量：口服250mg/次，每日3次（tid）；-藥理學基礎(chǔ)：甲硝唑?qū)捬蹙ㄈ绱嗳鯏M桿菌）和部分革蘭陰性菌（如擬桿菌屬）有效，口服生物利用度＞90%，在腸道和肝臟濃度高，尤其適用于喹諾酮類過敏或合并厭氧菌感染風險較高的患者[19]；-劑量調(diào)整依據(jù)：腎功能不全患者（CrCl＜30mL/min）需減量至250mg/bid，因甲硝唑及其代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，蓄積可引起周圍神經(jīng)病變；肝功能嚴重不全（Child-PughC級）者需監(jiān)測神經(jīng)毒性，必要時停藥[20]；-注意事項：長期使用甲硝唑可引起味覺異常、金屬異味等胃腸道反應(yīng)，建議餐后服用以減輕不適。082二線推薦藥物與劑量2二線推薦藥物與劑量4.2.1β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林-克拉維酸-標準劑量：口服625mg/次（含阿莫西林500mg+克拉維酸125mg），每日2次（bid）；-適用人群：喹諾酮類耐藥、革蘭陽性菌感染風險高（如合并糖尿病、長期使用激素）或?qū)紫踹虿荒褪艿幕颊遊21]；-藥理學基礎(chǔ)：阿莫西林-克拉維酸對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有抗菌活性，尤其對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細菌有效，口服生物利用度約70%，但胃腸道反應(yīng)（如腹瀉）發(fā)生率較喹諾酮類高（約15%-20%）[22]；-劑量調(diào)整：腎功能不全（CrCl＜30mL/min）者需減量至625mg/qd，因克拉維酸主要經(jīng)腎臟排泄，蓄積可能引起肝酶升高。2.2復方新諾明（甲氧芐啶-磺胺甲噁唑）-標準劑量：口服1片/次（含甲氧芐啶80mg+磺胺甲噁唑400mg），每日1次（qd）；-適用人群：喹諾酮類過敏且無磺胺類過敏史的患者，尤其適用于合并尿路感染或呼吸道感染風險者[23]；-注意事項：磺胺類藥物可能引起皮疹、血細胞減少、急性腎損傷等不良反應(yīng)，用藥前需詢問過敏史，用藥期間定期監(jiān)測血常規(guī)和腎功能；腎功能不全（CrCl＜30mL/min）者禁用。093特殊病原體感染風險的劑量調(diào)整3特殊病原體感染風險的劑量調(diào)整-革蘭陽性菌（如鏈球菌）定植風險高：若患者既往腹水培養(yǎng)為革蘭陽性菌，或長期使用喹諾酮類后出現(xiàn)革蘭陽性菌感染，可選用阿莫西林（1gbid）或頭孢氨芐（500mgtid），劑量需根據(jù)腎功能調(diào)整[24]；-多重耐藥菌（如產(chǎn)ESBLs腸桿菌）風險：若當?shù)蒯t(yī)院數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)ESBLs菌檢出率＞20%，可選用頭孢曲松（1g靜脈滴注每周1次）作為長期預防，但需考慮靜脈用藥的不便性和成本[25]。101LTPA的啟動時機1LTPA的啟動時機-既往SBP史患者：確診SBP感染控制后（腹水中性粒細胞計數(shù)＜250×10?/L、癥狀消失）即可啟動LTPA，無需等待“完全康復”[26]；-消化道出血患者：出血后24小時內(nèi)開始短期預防（諾氟沙星400mg/qd，7天），若出血后7天腹水仍存在且蛋白＜15g/L，則轉(zhuǎn)為長期預防[27]；-腹水蛋白＜15g/L患者：確診肝硬化腹水后，若無感染癥狀，即可評估是否需長期預防（如Child-PughB/C級伴腹水蛋白＜15g/L）[28]。112LTPA的維持療程2LTPA的維持療程-無限期預防：對于既往SBP史、腹水蛋白＜15g/L且Child-PughB/C級的患者，推薦無限期使用LTPA，直至肝移植或死亡[29]。研究顯示，中斷預防后SBP復發(fā)率可在3個月內(nèi)升至30%-50%[30]；01-肝移植患者：肝移植術(shù)后若腹水消退、肝功能恢復正常，可停用LTPA；若移植后持續(xù)腹水或存在免疫抑制狀態(tài)，需繼續(xù)預防至術(shù)后6個月[32]。03-定期評估：每3-6個月評估患者病情變化，若腹水消失且持續(xù)＞3個月（如肝功能顯著改善），可考慮停用LTPA，但需密切監(jiān)測腹水復發(fā)情況[31]；02123LTPA的停藥指征3LTPA的停藥指征-絕對停藥指征：出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)（如諾氟沙星引起的抽搐、甲硝唑?qū)е碌闹車窠?jīng)病變、阿莫西林-克拉維酸引起的過敏性休克）；確診耐藥菌感染（如腹水培養(yǎng)為耐諾氟沙星大腸埃希菌）[33]；-相對停藥指征：Child-Pugh評分改善至A級且腹水蛋白＞15g/L，持續(xù)6個月無SBP復發(fā)；肝移植術(shù)后6個月且無感染跡象[34]。134提高依從性的策略4提高依從性的策略LTPA的療效高度依賴患者依從性，臨床中需采取以下措施：1-患者教育：向患者及家屬解釋SBP復發(fā)的嚴重性和預防的重要性，強調(diào)“即使無癥狀也需規(guī)律服藥”；2-簡化方案：優(yōu)先選擇qd或bid的給藥方案（如諾氟沙星400mg/qd），減少服藥次數(shù)；3-隨訪監(jiān)測：通過電話、APP等方式提醒服藥，每3個月復查肝腎功能、血常規(guī)，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并調(diào)整方案[35]。4141腎功能不全患者1腎功能不全患者-CrCl30-60mL/min：諾氟沙星維持400mg/qd，甲硝唑維持250mgtid，無需調(diào)整；-CrCl30mL/min：諾氟沙星減量至400mg/隔日1次，或改為甲硝唑250mgbid；阿莫西林-克拉維酸減量至625mg/qd[36]；-CrCl＜30mL/min：避免使用諾氟沙星（因可能蓄積），首選甲硝唑250mgbid，并監(jiān)測血藥濃度；若必須使用喹諾酮類，可選用環(huán)丙沙星（250mgqd，經(jīng)膽汁排泄為主）[37]。152肝性腦病患者2肝性腦病患者-輕度肝性腦?。℉E）：可繼續(xù)使用諾氟沙星400mg/qd，無需調(diào)整；-中重度HE：避免使用甲硝唑（可能加重神經(jīng)毒性），首選諾氟沙星400mg/qd，并監(jiān)測血氨水平；若對喹諾酮類過敏，可選用利福昔明（400mgbid，減少腸道氨生成，兼具抗菌作用）[38]。163老年患者（＞65歲）3老年患者（＞65歲）-生理特點：肝腎功能減退、藥物代謝減慢、不良反應(yīng)風險增加；-劑量調(diào)整：起始劑量為成人標準劑量的80%（如諾氟沙星400mg/qd，無需減量，但需根據(jù)CrCl調(diào)整）；密切監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)（如頭暈、意識模糊）和胃腸道反應(yīng)[39]；-藥物選擇：優(yōu)先選擇不良反應(yīng)少的藥物（如諾氟沙星），避免使用復方新諾明（易引起骨髓抑制）。174妊娠期與哺乳期女性4妊娠期與哺乳期女性-妊娠期：SBP在妊娠期肝硬化中罕見，一旦發(fā)生需積極治療；預防性抗生素僅在既往有SBP史、腹水蛋白＜15g/L且妊娠中晚期（中晚期胎兒器官發(fā)育成熟）使用，首選青霉素類（如氨芐西林），避免使用喹諾酮類（可能影響軟骨發(fā)育）[40]；-哺乳期：可使用諾氟沙星（400mg/qd），因乳汁中藥物濃度低，對嬰兒風險?。槐苊馐褂眉紫踹颍ㄈ橹瓭舛雀?，可能引起嬰兒嘔吐、腹瀉）[41]。181療效監(jiān)測1療效監(jiān)測-實驗室監(jiān)測：每3個月檢測腹水常規(guī)（若腹水重現(xiàn)）、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)；若出現(xiàn)腹水迅速增長，需立即行腹腔穿刺術(shù)，必要時復查腹水培養(yǎng)[42]；-臨床監(jiān)測：每月詢問患者有無發(fā)熱、腹痛、腹水增長等癥狀，測量腹圍、體重；-目標指標：LTPA期間SBP年復發(fā)率應(yīng)＜10%，若復發(fā)率＞20%，需評估藥物敏感性并調(diào)整方案[43]。010203192不良反應(yīng)監(jiān)測2不良反應(yīng)監(jiān)測-喹諾酮類：監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如頭暈、抽搐）、光敏反應(yīng)（避免日光暴曬）、肌腱炎（罕見但嚴重）；1-甲硝唑：監(jiān)測周圍神經(jīng)病變（如麻木、刺痛）、胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐）；2-β-內(nèi)酰胺類：監(jiān)測皮疹、腹瀉（警惕偽膜性腸炎）、肝酶升高[44]。3203耐藥性監(jiān)測3耐藥性監(jiān)測-腹水培養(yǎng)：若SBP復發(fā)，需行腹水細菌培養(yǎng)+藥敏試驗，根據(jù)結(jié)果調(diào)整抗生素；-腸道菌群監(jiān)測：有條件的醫(yī)院可定期檢測糞便菌群，若發(fā)現(xiàn)耐藥菌定植（如耐諾氟沙星大腸埃希菌），可考慮更換抗生素（如甲硝唑或阿莫西林-克拉維酸）[45]；-當?shù)啬退帞?shù)據(jù)：參考醫(yī)院細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，若喹諾酮類耐藥率＞20%，可優(yōu)先選擇阿莫西林-克拉維酸作為一線預防[46]?？偨Y(jié)與展望：標準化方案的臨床價值與未來方向肝硬化自發(fā)性腹膜炎患者長期預防性抗生素的劑量與療程標準化方案，核心在于“精準預防”——基于循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合患者個體特征（肝腎功能、病原菌譜、過敏史等），選擇合適的藥物、劑量及療程，在最大化降低SBP復發(fā)風險的同時，最小化藥物不良反應(yīng)和耐藥性產(chǎn)生。從臨床實踐來看，標準化方案的推廣可帶來三大價值：一是提高療效，通過規(guī)范用藥使SBP復發(fā)率從40%-70%降至＜10%；二是減少醫(yī)療資源浪費，避免因預防不足導致的反復住院（平均住院費用約2-3萬元/次）和過度預防導致的耐藥菌治療困境；三是改善患者生存質(zhì)量，減少SBP復發(fā)對肝功能的進一步損傷，為肝移植爭取時間[47]?？偨Y(jié)與展望：標準化方案的臨床價值與未來方向然而，標準化并非“一刀切”，需強調(diào)“個體化調(diào)整”與“動態(tài)監(jiān)測”。例如，對于腎功能不全患者，需根據(jù)CrCl靈活調(diào)整劑量；對于多重耐藥菌高發(fā)地區(qū)，需及時更新抗生素選擇；對于肝移植術(shù)后患者，需根據(jù)免疫狀態(tài)調(diào)整療程。未來，隨著微生物組學、藥物基因組學的發(fā)展，我們有望通過檢測患者腸道菌群組成、藥物代謝酶基因型（如CYP450），實現(xiàn)真正意義上的“精準預防”——為每位患者量身定制LTPA方案，進一步提高療效，降低風險。作為一名肝病?？漆t(yī)師，我始終認為：規(guī)范的LTPA方案不僅是“寫在紙上的指南”，更是“用在患者身上的希望”。唯有將標準化與個體化相結(jié)合，才能讓每一位肝硬化SBP高危患者從預防性抗生素治療中最大獲益，最終實現(xiàn)“延長生命、提高質(zhì)量”的醫(yī)學目標。21參考文獻（略）參考文獻（略）[1]RunyonBA.IntroductiontotherevisedAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseasesPracticeGuidelinemanagementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis2012[J].Hepatology,2013,57(3):1657-1659.[2]TandonP,Garcia-TsaoG.Bacterialinfections,sepsis,andmultiorganfailureincirrhosis[J].SeminarsinLiverDisease,2008,28(1):26-42.參考文獻（略）[3]ArmonMP,SamraJS,CareyD,etal.Reviewarticle:antibioticprophylaxistopreventspontaneousbacterialperitonitisinpatientswithcirrhosisandascites[J].AlimentaryPharmacologyTherapeutics,2010,31(6):623-636.[4]WiestR,Garcia-TsaoG.Bacterialtranslocation(BT)incirrhosis:pathogenesis,clinicalrelevance,andpotentialtherapy[J].JournalofHepatology,2005,43(2):864-875.參考文獻（略）[5]RunyonBA.Managementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis:anupdate[J].Hepatology,2009,49(6):2087-2107.[6]SuchJ,GuarnerC,RunyonBA.Intestinalbacterialovergrowthandbacterialtranslocationincirrhosis[J].JournalofHepatology,2010,52(4):619-621.參考文獻（略）[7]GinesP,RimolaA,PlanasR,etal.Norfloxacinpreventsspontaneousbacterialperitonitisrecurrenceincirrhosis:resultsofadouble-blind,placebo-controlledtrial[J].Hepatology,1990,12(3Pt1):716-724.[8]TitoL,RimolaA,GavalerJS,etal.Recurrenceofspontaneousbacterialperitonitisincirrhosis:predictivefactorsandoutcomeofsecondaryprophylaxis[J].Hepatology,1988,8(4):27-31.參考文獻（略）[9]Garcia-TsaoG,SanyalAJ,GraceND,etal.PracticeguidelinesbytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].Hepatology,2007,45(3):1-30.[10]ArroyoV,Garcia-MartinezR,SalvatellaX.Ascites,hepatorenalsyndrome,andinfectionsincirrhosis[J].TransplantationProceedings,2005,37(10):4167-4170.參考文獻（略）[11]RunyonBA,AASLD.IntroductiontotherevisedAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseasesPracticeGuidelinemanagementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis2012[J].Hepatology,2013,57(3):1657-1659.[12]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofpatientswithdecompensatedcirrhosis[J].Jo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