肺癌免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療演講人##一、引言：肺癌治療的困境與聯(lián)合治療的必然選擇作為一名深耕腫瘤臨床與轉化研究十余年的從業(yè)者，我親歷了肺癌治療從“化療時代”到“靶向時代”，再到如今的“免疫聯(lián)合時代”的跨越。然而，我們必須清醒地認識到：肺癌——尤其是非小細胞肺癌（NSCLC），仍是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率不足20%。晚期患者中，約60%為非鱗狀NSCLC，40%為鱗狀NSCLC，其中驅動基因陰性患者占比超過60%，這部分患者從靶向治療中獲益有限，長期生存仍是臨床難題。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)曾讓我們看到曙光：通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫抑制通路，重新激活T細胞抗腫瘤活性。但現(xiàn)實是，單藥ICIs的客觀緩解率（ORR）僅在15%-20%左右，大部分患者仍會因原發(fā)性或獲得性耐藥治療失敗。與此同時，抗血管生成治療（如貝伐珠單抗、安羅替尼等）通過抑制VEGF/VEGFR信號通路，阻斷腫瘤血管新生，已證實可改善晚期NSCLC患者的無進展生存期（PFS）。但單獨使用時，其療效也常因腫瘤微環(huán)境（TME）的復雜性而受限。##一、引言：肺癌治療的困境與聯(lián)合治療的必然選擇“1+1>2”的聯(lián)合治療策略，正是在這樣的背景下成為必然。免疫檢查點抑制劑與抗血管生成治療的聯(lián)合，不僅是對兩種作用機制的簡單疊加，更是通過“免疫激活”與“血管正常化”的協(xié)同，重塑腫瘤微環(huán)境，打破免疫耐受與治療耐藥的惡性循環(huán)。本文將從機制基礎、臨床證據(jù)、挑戰(zhàn)與未來方向四個維度，系統(tǒng)闡述這一聯(lián)合策略在肺癌治療中的價值與思考。##二、肺癌治療的發(fā)展歷程：從單藥到聯(lián)合的必然演進###（一）化療時代：以“細胞毒”為核心，但療效遭遇瓶頸20世紀末至21世紀初，鉑類雙藥化療一直是晚期NSCLC的一線標準治療。其作用機制是通過破壞DNA結構或抑制細胞分裂，快速殺滅增殖期腫瘤細胞。然而，化療的“無差別攻擊”模式導致嚴重不良反應（如骨髓抑制、消化道反應），且易產生耐藥性。對于驅動基因陰性患者，中位PFS僅約4-6個月，中位總生存期（OS）約10-12個月，療效已觸及天花板。###（二）靶向治療時代：精準驅動，但人群局限隨著EGFR、ALK、ROS1等驅動基因的發(fā)現(xiàn)，靶向治療開啟了肺癌“精準醫(yī)療”的新紀元。EGFR-TKI（如吉非替尼、奧希替尼）等藥物通過特異性抑制驅動蛋白活性，顯著改善了相應基因突變患者的OS，中位OS可達3-5年。但遺憾的是，驅動基因陰性患者占比超60%，且靶向治療易出現(xiàn)耐藥突變（如EGFRT790M、C797S），限制了其長期應用。##二、肺癌治療的發(fā)展歷程：從單藥到聯(lián)合的必然演進###（三）免疫治療時代：喚醒“免疫記憶”，但響應率仍待提升2015年，PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）獲批用于晚期NSCLC的二線治療，標志著免疫時代的到來。ICIs通過阻斷PD-1/PD-L1通路，解除T細胞的“免疫剎車”，使機體產生持久的抗腫瘤免疫應答。與化療相比，ICIs具有“長拖尾效應”——部分患者可實現(xiàn)長期生存，5年OS率可達15%-20%。然而，PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷（TMB）等生物標志物的預測價值有限，仍有70%-80%的患者對ICIs原發(fā)耐藥。###（四）聯(lián)合治療時代：機制互補，打破耐藥困局##二、肺癌治療的發(fā)展歷程：從單藥到聯(lián)合的必然演進面對單藥治療的局限性，聯(lián)合治療成為必然選擇。其中，ICIs與抗血管生成治療的聯(lián)合，因其機制的協(xié)同性最受關注。一方面，抗血管生成藥物可通過“血管正?；备纳颇[瘤缺氧，促進免疫細胞浸潤；另一方面，ICIs可清除免疫抑制細胞，增強抗血管生成效果。這一組合不僅可提高ORR，延長PFS和OS，還能克服部分耐藥，為患者帶來更多生存希望。##三、免疫檢查點抑制劑與抗血管生成治療的協(xié)同機制###（一）免疫檢查點抑制劑的作用機制：解除T細胞“剎車”免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中調節(jié)T細胞活性的關鍵分子，包括PD-1（表達于T細胞）、PD-L1（表達于腫瘤細胞及抗原提呈細胞）、CTLA-4（表達于T細胞）等。當PD-1與PD-L1結合時，T細胞功能被抑制，腫瘤細胞得以逃避免疫監(jiān)視。ICIs通過阻斷這一結合，使T細胞恢復活性，殺傷腫瘤細胞。此外，CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可通過阻斷CTLA-4與B7分子的結合，增強T細胞的活化與增殖，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。###（二）抗血管生成治療的作用機制：切斷腫瘤“營養(yǎng)供給”##三、免疫檢查點抑制劑與抗血管生成治療的協(xié)同機制腫瘤血管新生是腫瘤生長、轉移的基礎。VEGF/VEGFR信號通路是血管生成的核心調控通路：VEGF由腫瘤細胞分泌，與血管內皮細胞表面的VEGFR結合，促進內皮細胞增殖、遷移，形成新生血管?？寡苌伤幬锿ㄟ^抑制VEGF（如貝伐珠單抗）或VEGFR（如安羅替尼、阿昔替尼），阻斷這一通路，從而：1.抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤血供，導致腫瘤缺血壞死；2.降低血管通透性，減少腫瘤間質高壓，改善藥物遞送；3.抑制血管內皮生長因子介導的免疫抑制細胞（如髓系來源抑制細胞MDSCs、調節(jié)##三、免疫檢查點抑制劑與抗血管生成治療的協(xié)同機制性T細胞Tregs）的浸潤，重塑免疫微環(huán)境。###（三）聯(lián)合治療的協(xié)同效應：從“血管正?；钡健懊庖呒せ睢盜CIs與抗血管生成治療的聯(lián)合，并非簡單的療效疊加，而是通過多重機制協(xié)同，重塑腫瘤微環(huán)境：####1.改善腫瘤缺氧，促進免疫細胞浸潤腫瘤組織長期處于缺氧狀態(tài)，可通過HIF-1α上調PD-L1表達，誘導T細胞凋亡，形成免疫抑制微環(huán)境?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰梗┛啥虝骸罢；蹦[瘤血管，減少缺氧，降低PD-L1表達，同時促進CD8+T細胞、NK細胞等免疫細胞浸潤，為ICIs發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。####2.清除免疫抑制細胞，解除免疫抑制##三、免疫檢查點抑制劑與抗血管生成治療的協(xié)同機制VEGF可促進MDSCs、Tregs等免疫抑制細胞的募集和活化，抑制T細胞功能?？寡苌伤幬锟蓽p少這些細胞的浸潤，增強ICIs對T細胞的激活作用。例如，安羅替尼可通過抑制VEGFR2，減少Tregs的浸潤，提高CD8+/Tregs比值，增強抗腫瘤免疫應答。####3.抑制血管內皮生長因子介逃逸，增強ICIs敏感性腫瘤細胞可通過上調VEGF表達，逃避免疫監(jiān)視。抗血管生成藥物可阻斷這一逃逸途徑，增強ICIs的療效。例如，貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑，可顯著降低腫瘤組織中VEGF水平，上調MHC-I分子表達，提高腫瘤細胞的免疫原性。####4.促進樹突狀細胞（DC）成熟，增強抗原提呈VEGF可抑制DC的成熟，影響抗原提呈功能。抗血管生成藥物可促進DC成熟，增強其對腫瘤抗原的提呈能力，從而激活更多的T細胞，與ICIs發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。##四、臨床證據(jù)：從關鍵試驗到真實世界的數(shù)據(jù)支持###（一）非小細胞肺癌（NSCLC）中的聯(lián)合治療證據(jù)####1.一線治療：驅動基因陰性患者的“新標準”（1）非鱗狀NSCLC：-IMpower150研究：這是一項阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗+化療（“ABCP方案”）對比貝伐珠單抗+化療（“BCP方案”）的III期臨床試驗。結果顯示，ABCP組的中位PFS顯著延長（8.3個月vs6.8個月，HR=0.62），中位OS達19.2個月vs14.7個月（HR=0.78）。在PD-L1陽性患者中，ABCP組的OS獲益更顯著（22.1個月vs17.4個月）。該研究奠定了ABCP方案作為驅動基因陰性非鱗NSCLC一線治療的地位。##四、臨床證據(jù)：從關鍵試驗到真實世界的數(shù)據(jù)支持-ORIENT-31研究：這是信迪利單抗（抗PD-1）+貝伐珠單抗+化療（“IBCP方案”）對比安慰劑+化療的III期試驗。結果顯示，IBCP組的中位PFS顯著延長（8.0個月vs4.3個月，HR=0.48），中位OS達15.5個月vs11.2個月（HR=0.63）。無論PD-L1表達水平如何，患者均可從聯(lián)合治療中獲益，為亞洲患者提供了新的選擇。-CheckMate9LA研究：這是一項納武利尤單抗（抗PD-1）+伊匹木單抗（抗CTLA-4）+低劑量化療（“NICO方案”）的III期試驗。結果顯示，NICO組的中位OS達15.6個月vs11.0個月（HR=0.70），中位PFS6.8個月vs5.0個月（HR=0.66）。該方案為不適合含鉑化療的患者提供了新選擇。##四、臨床證據(jù)：從關鍵試驗到真實世界的數(shù)據(jù)支持（2）鱗狀NSCLC：-CheckMate227研究：這是一項納武利尤單抗+伊匹木單抗對比化療的III期試驗。結果顯示，在TMB≥10mut/Mb的患者中，聯(lián)合治療組的中位OS達17.1個月vs14.9個月（HR=0.62），中位PFS6.2個月vs5.6個月（HR=0.74）。-EMPOWER-Lung1研究：這是一項度伐利尤單抗（抗PD-L1）+CTLA-4抑制劑（tremelimumab）+化療的III期試驗。結果顯示，聯(lián)合治療組的中位OS達14.3個月vs11.3個月（HR=0.85），中位PFS6.2個月vs5.6個月（HR=0.92）。####2.二線及后線治療：克服耐藥，延長生存##四、臨床證據(jù)：從關鍵試驗到真實世界的數(shù)據(jù)支持（1）REVEL研究：這是一項雷莫蘆單抗（抗VEGFR2）+多西他賽對比多西他賽的III期試驗。結果顯示，聯(lián)合治療組的中位OS達10.4個月vs9.1個月（HR=0.86），中位PFS4.5個月vs3.0個月（HR=0.76）。該研究證實，抗血管生成藥物聯(lián)合化療可改善晚期NSCLC二線治療的生存。（2）ALTER0303研究：這是一項安羅替尼（多靶點TKI，抗VEGFR/FGFR/PDGFR等）對比安慰劑的III期試驗。結果顯示，安羅替尼組的中位OS顯著延長（9.6個月vs6.3個月，HR=0.68），中位PFS5.4個月vs1.4個月（HR=0.19）。安羅替尼已成為晚期NSCLC三線治療的“標準##四、臨床證據(jù)：從關鍵試驗到真實世界的數(shù)據(jù)支持選擇”，其與ICIs的聯(lián)合也在探索中。###（二）小細胞肺癌（SCLC）中的聯(lián)合治療證據(jù)SCLC惡性程度高，易早期轉移，預后極差。傳統(tǒng)化療（依托泊苷+順鉑）是主要治療手段，但易快速耐藥。近年來，ICIs與抗血管生成治療的聯(lián)合為SCLC帶來了新希望。####1.一線治療：IMpower133研究這是一項阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷對比安慰劑+化療的III期試驗。結果顯示，聯(lián)合治療組的中位OS顯著延長（12.3個月vs10.3個月，HR=0.70），中位PFS5.2個月vs4.3個月（HR=0.77）。該研究奠定了ICIs聯(lián)合化療作為廣泛期SCLC一線治療的地位。####2.二線治療：CheckMate331研究##四、臨床證據(jù)：從關鍵試驗到真實世界的數(shù)據(jù)支持這是一項納武利尤單抗對比拓撲替康的III期試驗。結果顯示，納武利尤單抗的中位OS為8.4個月vs7.5個月（HR=0.86），ORR為12.2%vs5.1%。雖然OS獲益有限，但ICIs為部分患者提供了長期生存的可能。###（三）真實世界研究：補充臨床試驗的不足真實世界研究（RWS）可反映臨床實踐中的療效與安全性，補充臨床試驗的局限性。例如，一項納入中國10家醫(yī)療中心的RWS顯示，信迪利單抗+貝伐珠單抗+化療治療驅動基因陰性非鱗NSCLC的ORR達58.3%，中位PFS8.1個月，與ORIENT-31臨床試驗結果一致。另一項RWS顯示，安羅替尼+PD-1抑制劑治療晚期NSCLC的ORR達40.0%，中位OS12.5個月，為三線治療提供了新的選擇。##五、挑戰(zhàn)與思考：聯(lián)合治療中的問題與對策###（一）生物標志物的缺乏：如何篩選優(yōu)勢人群？目前，ICIs與抗血管生成治療的聯(lián)合缺乏明確的生物標志物來預測療效。PD-L1表達水平、TMB等傳統(tǒng)免疫標志物的預測價值有限，抗血管生成相關的標志物（如VEGF、VEGFR、DCE-MRI等）尚未廣泛應用于臨床。未來，需要探索聯(lián)合治療的特異性生物標志物，如：-血管正?；瘶酥疚铮喝缪軆绕どL因子受體（VEGFR）表達、動態(tài)對比增強MRI（DCE-MRI）等，可評估血管正?；潭龋?免疫微環(huán)境標志物：如CD8+T細胞浸潤、Tregs/MDSCs比例、PD-L1表達等，可評估免疫應答狀態(tài)；##五、挑戰(zhàn)與思考：聯(lián)合治療中的問題與對策-液體活檢標志物：如循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)血管內皮細胞（CECs）等，可動態(tài)監(jiān)測治療反應與耐藥。###（二）不良反應的管理：聯(lián)合治療的“雙刃劍”ICIs與抗血管生成治療的聯(lián)合可增加不良反應的發(fā)生率，如：-免疫相關不良事件（irAEs）：如肺炎、結腸炎、內分泌毒性等，發(fā)生率較單藥ICIs增加10%-20%；-抗血管生成相關不良反應：如高血壓、蛋白尿、出血、血栓等，發(fā)生率較單藥抗血管生成藥物增加15%-25%；-聯(lián)合疊加的不良反應：如化療引起的骨髓抑制與ICIs的血液學毒性疊加，增加感染風險。針對這些不良反應，需要：##五、挑戰(zhàn)與思考：聯(lián)合治療中的問題與對策在右側編輯區(qū)輸入內容1.早期識別與干預：建立irAEs分級管理體系，一旦發(fā)生，及時使用糖皮質激素或免疫抑制劑；在右側編輯區(qū)輸入內容2.監(jiān)測與隨訪：定期監(jiān)測血壓、尿蛋白、肝腎功能等，及時調整藥物劑量；###（三）耐藥問題的應對：如何克服治療失?。勘M管聯(lián)合治療可提高療效，但耐藥仍是不可避免的挑戰(zhàn)。耐藥機制包括：-免疫逃逸：腫瘤細胞上調PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點表達，或通過抗原提呈缺陷逃避免疫監(jiān)視；-血管生成異常：腫瘤細胞通過上調其他血管生成通路（如FGF、PDGF等）逃避免疫抑制；3.多學科協(xié)作：聯(lián)合呼吸科、心內科、內分泌科等，共同管理不良反應。##五、挑戰(zhàn)與思考：聯(lián)合治療中的問題與對策-腫瘤異質性：腫瘤細胞克隆進化，產生耐藥亞群。針對耐藥，需要：1.序貫或交替治療：在聯(lián)合治療進展后，換用其他ICIs或抗血管生成藥物，如PD-1抑制劑進展后換用PD-L1抑制劑；2.聯(lián)合其他治療模式：如聯(lián)合放療（可誘導免疫原性死亡）、化療（可增加抗原提呈）、代謝調節(jié)劑（如IDO抑制劑）等；3.開發(fā)新型藥物：如雙特異性抗體（如抗PD-1/VEGF雙抗）、抗體藥物偶聯(lián)物##五、挑戰(zhàn)與思考：聯(lián)合治療中的問題與對策（ADC）等，克服耐藥。1###（四）給藥策略的優(yōu)化：如何選擇聯(lián)合模式？2目前，ICIs與抗血管生成治療的聯(lián)合模式主要有：3-ICIs+抗血管生成藥物+化療：如ABCP、IBCP方案，適用于晚期NSCLC一線治療；4-ICIs+抗血管生成藥物：如納武利尤單抗+貝伐珠單抗，適用于不適合化療的患者；5-ICIs+抗血管生成藥物+靶向藥物：如PD-1抑制劑+安羅替尼，適用于三線治療。6未來，需要探索：7##五、挑戰(zhàn)與思考：聯(lián)合治療中的問題與對策-給藥順序：如先給予抗血管生成藥物促進血管正常化，再給予ICIs，還是同步給藥；1-療程優(yōu)化：如聯(lián)合治療6個月后是否可維持抗血管生成藥物單藥治療，減少不良反應；2-個體化給藥：根據(jù)患者的生物標志物、腫瘤負荷、身體狀況等，制定個體化治療方案。3##六、未來方向：從“聯(lián)合”到“精準聯(lián)合”的跨越###（一）新型藥物的開發(fā)：拓展聯(lián)合治療的“武器庫”1.新型免疫檢查點抑制劑：如LAG-3抑制劑（如relatlimab）、TIGIT抑制劑（如tiragolumab）、TIM-3抑制劑等，可增強抗腫瘤免疫應答；2.新型抗血管生成藥物：如抗VEGF/VEGFR雙抗（如bevacizumab/aflibercept）、小分子多靶點TKI（如侖伐替尼）、抗FGFR/PDGFR藥物等，可抑制多種血管生成通路；3.雙特異性抗體：如抗PD-1/VEGF雙抗（如KN035）、抗PD-L1/VEGF雙抗（如MSB2311），可同時阻斷免疫抑制與血管生成通路，提高療效；4.抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：如HER3-DXd（靶向HER3）、T-DXd（靶向TROP2），可精準殺傷腫瘤細胞，減少對正常組織的損傷。###（二）個體化治療策略：基于生物標志物的精準選擇未來，聯(lián)合治療將從“一刀切”向“個體化”轉變，通過生物標志物篩選優(yōu)勢人群：-基于PD-L1表達：PD-L1高表達患者（≥50%）可優(yōu)先選擇ICIs單藥，低表達患者（1%-49%）可考慮聯(lián)合抗血管生成藥物；-基于TMB：TMB高表達患者（≥10mut/Mb）可從ICIs聯(lián)合治療中獲益更多；-基于血管生成標志物：如VEGF高表達患者可優(yōu)先選擇抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs；-基于液體活檢：通過ctDNA動態(tài)監(jiān)測耐藥突變，及時調整治療方案。###（三）多學科協(xié)作（MDT）