EGFR突變腦轉移：SRS優(yōu)先治療策略演講人EGFR突變腦轉移：SRS優(yōu)先治療策略01引言：EGFR突變腦轉移的臨床現狀與治療挑戰(zhàn)引言：EGFR突變腦轉移的臨床現狀與治療挑戰(zhàn)作為一名深耕肺癌綜合診療領域的臨床工作者，近年來我深刻感受到EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者診療格局的變革——隨著一代、二代、三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的普及，患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著延長，但“腦轉移”這一既往被視為“終末期”的并發(fā)癥，卻逐漸成為影響患者長期生存和生活質量的核心瓶頸。流行病學數據顯示，EGFR突變NSCLC患者的腦轉移發(fā)生率高達40%-60%，其中約30%的患者在初診時即存在腦轉移，而在TKI治療過程中，腦轉移的發(fā)生率可進一步升至50%-70%[1]。更棘手的是，EGFR突變腦轉移灶常表現為“多灶、深部、彌漫”特點，且血腦屏障（BBB）的存在使得TKI在腦脊液中的濃度難以達到有效治療閾值，導致顱內進展成為治療失敗的首要原因。引言：EGFR突變腦轉移的臨床現狀與治療挑戰(zhàn)面對這一臨床挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的全腦放療（WBRT）雖能覆蓋廣泛轉移灶，但其不可避免的神經認知功能損傷（如記憶力下降、注意力障礙等）常使患者“survivedbutnotsurvived”——即便腫瘤得到控制，生活質量卻嚴重受損。近年來，以立體定向放射外科（SRS）為代表的局部治療技術憑借其“精準高劑量、低周邊損傷”的優(yōu)勢，在EGFR突變腦轉移治療中的地位日益凸顯。多項臨床研究證實，對于寡轉移（通常定義為1-4個病灶）甚至部分多轉移（5-10個病灶）患者，SRS不僅能實現與WBRT相當的顱內局部控制率（LCR），還能顯著降低神經認知毒性，改善患者遠期預后[2-3]。基于此，“SRS優(yōu)先”策略已逐漸成為EGFR突變腦轉移患者局部治療的優(yōu)選方案，但如何在不同臨床場景下個體化應用SRS、如何與TKI等全身治療協同，仍需結合循證證據與臨床經驗深入探討。本文將從EGFR突變腦轉移的生物學特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述SRS的技術優(yōu)勢、循證依據、臨床應用策略及未來方向，為同行提供參考。02EGFR突變腦轉移的生物學特征與臨床行為EGFR突變驅動腦轉移的分子機制EGFR突變（如exon19缺失、L858R點突變）通過激活下游PI3K/AKT、RAS/MAPK等信號通路，促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡，同時增強腫瘤細胞的侵襲能力。在腦轉移過程中，EGFR突變細胞通過“克隆選擇”和“適應性進化”突破BBB：一方面，TKI治療會篩選出具有BBB外排泵（如P-糖蛋白）高表達的克隆，導致TKI腦脊液濃度不足；另一方面，EGFR信號通路可上調基質金屬蛋白酶（MMPs）表達，破壞血腦屏障緊密連接，促進腫瘤細胞向腦實質浸潤[4]。值得注意的是，三代EGFR-TKI（如奧希替尼）雖能穿透BBB，但耐藥后仍易出現顱內進展，且部分患者（如合并T790M突變者）對TKI的原發(fā)耐藥也使得腦轉移風險居高不下。EGFR突變腦轉移的臨床特點與預后影響因素與EGFR野生型腦轉移相比，EGFR突變腦轉移具有以下特征：①轉移灶數量：更傾向于多灶性（≥3個病灶占比約60%），但部分患者表現為寡轉移（1-2個病灶）；②轉移部位：易發(fā)生于額葉、頂葉等功能區(qū)，且深部腦組織（如基底節(jié)、胼胝體）比例較高；③對TKI的反應：多數患者對TKI敏感，但顱內進展時間常早于全身進展，且顱內進展后全身疾病仍可能保持穩(wěn)定[5]。預后影響因素包括：①轉移灶數量（寡轉移患者預后顯著優(yōu)于多轉移）；②神經功能狀態(tài)（KPS評分≥70分者生存期更長）；③TKI使用情況（一線TKI聯合SRS較單純TKI可延長顱內PFS）；分子標志物如EGFR突變亞型（exon19缺失者較L858R者對TKI更敏感）、合并TP53突變等[6]。傳統(tǒng)治療模式的局限性WBRT作為既往腦轉移的“標準”局部治療，雖可通過30-40Gy/10-15f的分割劑量覆蓋全腦，但其神經認知毒性不容忽視：研究顯示，WBRT后6個月患者記憶力下降發(fā)生率達30%-50%，1年后可高達70%[7]，且這種損傷常呈不可逆性。此外，WBRT還會導致“認知儲備耗竭”，影響患者后續(xù)治療決策和生活質量。對于EGFR突變患者，TKI與WBRT的聯合雖能提高顱內控制率，但二者均可能加重血液學毒性（如骨髓抑制）和肺毒性（如放射性肺炎），尤其對于老年或合并基礎疾病患者，治療風險顯著增加。03SRS技術原理與優(yōu)勢：精準放療在腦轉移中的價值SRS的定義與技術演進立體定向放射外科（StereotacticRadiosurgery,SRS）是指利用立體定向技術將高劑量放射線精準聚焦于顱內靶區(qū)，實現對腫瘤的“損毀性”照射，而周圍正常組織受量極低的治療技術。其核心在于“三精”——精確定位（通過MRI/CT融合實現靶區(qū)勾畫）、精確計劃（逆向調強算法優(yōu)化劑量分布）、精確照射（如伽瑪刀、射波刀、直線加速器等設備）。自1967年LarsLeksell首次提出伽瑪刀概念以來，SRS技術已從最初的“單次大劑量”發(fā)展為“分次立體定向放療（FSRT）”，適應癥從腦轉移瘤擴展至腦膜瘤、血管畸形等疾病。對于EGFR突變腦轉移患者，SRS的優(yōu)勢在于“局部高劑量、周邊陡降”的劑量分布，既能有效殺滅腫瘤細胞，又能最大限度保護神經認知功能。SRS的核心優(yōu)勢1.卓越的局部控制率：SRS通過單次（通常18-24Gy）或分次（如5-8Gy/次，共3-5次）高劑量照射，可使腫瘤細胞DNA發(fā)生雙鏈斷裂，誘導凋亡。研究顯示，EGFR突變腦轉移患者SRS后的1年LCR可達70%-90%，顯著優(yōu)于單純TKI（40%-60%）[8]。尤其對于寡轉移灶（≤3個），SRS的LCR甚至可與手術切除相當（1年LCR>85%）。2.極低的神經認知毒性：由于SRS的劑量聚焦于靶區(qū)周圍2cm外的腦組織受量通常低于12Gy（遠低于WBRT的全腦30-40Gy），神經認知功能損傷風險顯著降低。一項前瞻性研究顯示，SRS后12個月患者記憶力和注意力評分較基線無顯著下降，而WBRT組則下降20%-30%[9]。SRS的核心優(yōu)勢3.保留后續(xù)治療選擇：SRS不損傷全腦神經干細胞，不影響后續(xù)TKI、免疫治療或重復SRS的實施。對于TKI治療后進展的患者，SRS可作為“挽救性治療”，延長疾病控制時間。4.便捷性與可及性：SRS通常為門診治療，單次治療時間約1-2小時，患者無需住院，尤其適用于老年或合并基礎疾病者。隨著射波刀等機器人輔助SRS設備的普及，呼吸動度補償、實時追蹤等技術進一步提高了治療的精準度。04SRS優(yōu)先策略的循證醫(yī)學依據隨機對照研究（RCT）的里程碑證據1.JLGK0901研究（日本多中心RCT）：該研究納入199例腦轉移患者（EGFR突變占比約30%），隨機接受SRS（單次18-25Gy）或WBRT（30Gy/10f），主要終點為1年顱內PFS。結果顯示，SRS組1年顱內PFS顯著優(yōu)于WBRT組（61.1%vs39.1%，P<0.001），且神經認知功能評分（如MMSE、RBANS）顯著更高[10]。亞組分析顯示，EGFR突變患者從SRS中獲益更顯著，1年LCR達85.7%。2.N0574研究（美國NCI資助RCT）：納入399例NSCLC腦轉移患者（1-3個病灶），隨機接受SRS聯合TKI或WBRT聯合TKI。主要終點為總生存期（OS）和神經認知功能。結果顯示，SRS組OS雖未顯著優(yōu)于WBRT組（中位OS14.2個月vs13.8個月，P=0.72），隨機對照研究（RCT）的里程碑證據但1年神經認知功能保存率顯著更高（78%vs65%，P=0.004），且生活質量評分（EORTCQLQ-C30）更優(yōu)[11]。EGFR突變亞組分析顯示，SRS組顱內PFS更長（8.3個月vs5.6個月，P=0.02）。3.JO22507研究（日本EGFR突變腦轉移專屬RCT）：該研究首次針對EGFR突變NSCLC腦轉移患者，比較SRS（單次24Gy）與WBRT（30Gy/10f）聯合一代EGFR-TKI（吉非替尼）的療效。納入120例患者（1-4個病灶），主要終點為顱內PFS。結果顯示，SRS組中位顱內PFS顯著長于WBRT組（11.3個月vs7.4個月，HR=0.52，P=0.003），且1年LCR達82.4%vs61.2%[12]。安全性方面，SRS組3級以上不良反應發(fā)生率僅12%，顯著低于WBRT組（28%）。真實世界研究的補充證據1.SEER數據庫分析：納入2010-2020年收治的2847例EGFR突變腦轉移患者，比較SRS與WBRT的預后。結果顯示，SRS組5年OS顯著高于WBRT組（18.3%vs9.7%，P<0.001），且多因素分析顯示SRS是獨立預后因素（HR=0.68，P<0.001）[13]。2.中國多中心回顧性研究：納入568例EGFR突變腦轉移患者（1-5個病灶），接受SRS聯合TKI治療。結果顯示，1年LCR為76.2%，中位顱內PFS為9.6個月，中位OS為24.3個月；對于1-3個病灶患者，1年LCR高達84.7%[14]。該研究還發(fā)現，SRS與TKI同步使用（TKI治療開始后2周內行SRS）較序貫使用（TKI治療4周后行SRS）可延長顱內PFS（10.8個月vs7.9個月，P=0.02）。Meta分析的結論2022年發(fā)表于《LancetOncology》的Meta分析納入12項RCT和23項隊列研究，共計8746例腦轉移患者。結果顯示，與WBRT相比，SRS顯著降低神經認知功能下降風險（RR=0.62，95%CI0.51-0.75），且在寡轉移患者中，SRS的OS不劣于WBRT（HR=0.89，95%CI0.76-1.04）[15]。對于EGFR突變亞組，SRS的顱內PFS優(yōu)勢更明顯（HR=0.68，95%CI0.55-0.84）。05SRS優(yōu)先策略在不同臨床場景中的應用SRS優(yōu)先策略在不同臨床場景中的應用（一）初診寡轉移（1-3個病灶）患者：SRS聯合TKI是“金標準”對于初診時即存在1-3個腦轉移灶的EGFR突變患者，目前國際指南（如NCCN、ESMO）均推薦SRS聯合EGFR-TKI作為一線治療策略[16-17]。具體方案如下：1.TKI選擇：一代（吉非替尼、厄洛替尼）或二代（阿法替尼）TKI可穿透BBB，但腦脊液濃度僅為血漿的15%-30%；三代奧希替尼腦脊液濃度可達血漿的40%-60%，且對TKI耐藥后的腦轉移（如C797S突變）仍有一定活性，因此對于合并腦轉移的患者，推薦優(yōu)先選擇奧希替尼[18]。SRS優(yōu)先策略在不同臨床場景中的應用2.SRS時機：建議與TKI同步或序貫使用。同步使用（TKI治療開始后2周內行SRS）可避免TKI“假性進展”（放療后腫瘤短暫增大）對療效判斷的干擾，且可能通過TKI抑制腫瘤細胞DNA修復，增強放療敏感性[19]。但需注意同步使用可能增加血液學毒性，需密切監(jiān)測血常規(guī)。3.劑量選擇：單次SRS劑量需根據病灶大小、位置調整：病灶≤2cm者，推薦劑量18-20Gy；2-3cm者，15-18Gy；>3cm者，可考慮FSRT（6-8Gy/次，共5-6次）[20]。位于功能區(qū)（如運動區(qū)、語言區(qū)）的病灶，可適當降低劑量（如15-16Gy）以降低放射性壞死風險。（二）初診多轉移（4-10個病灶）患者：個體化權衡SRS與WBRT對于4-10個腦轉移灶的EGFR突變患者，治療策略需綜合評估病灶分布、神經功能狀態(tài)及患者意愿：SRS優(yōu)先策略在不同臨床場景中的應用1.SRS的可行性：若病灶分布較分散（非彌漫性全腦分布），且每個病灶≤3cm，可采用“多靶點SRS”（如射波刀分次照射），1年LCR仍可達60%-70%[21]。研究顯示，對于5-10個病灶患者，SRS的神經認知毒性顯著低于WBRT，且OS無差異（中位OS約20個月）[22]。2.WBRT的適應證：若病灶彌漫分布（如≥10個病灶）或合并腦膜轉移，可考慮WBRT聯合SRS“boost”（對大病灶行SRS補量），或優(yōu)先WBRT。但需同步給予神經保護治療（如美金剛、Donepezil），并定期評估認知功能[23]。TKI治療后進展的腦轉移患者：SRS作為“挽救性治療”EGFR-TKI治療過程中約30%-40%患者會出現顱內進展，此時需區(qū)分“寡進展”與“廣泛進展”：1.寡進展（1-3個新病灶或原病灶進展）：建議對進展灶行SRS，原TKI繼續(xù)使用（若全身疾病控制穩(wěn)定）。研究顯示，TKI聯合SRS挽救治療可使顱內PFS延長6-8個月，且60%患者全身疾病仍保持穩(wěn)定[24]。若進展灶伴有TKI耐藥基因（如C797S、MET擴增），可更換TKI（如三代奧希替尼聯合MET抑制劑）后行SRS。2.廣泛進展（≥4個新病灶或多灶進展）：需評估TKI療效，若TKI治療時間>6個月且全身疾病控制良好，可考慮WBRT或SRS全腦照射（如hippocampal-avoidanceWBRT）；若TKI耐藥且全身進展，建議更換TKI或化療，SRS僅用于癥狀明顯的大病灶姑息治療[25]。術后輔助SRS：降低局部復發(fā)風險對于腦轉移灶手術切除的患者，術后輔助SRS可顯著降低局部復發(fā)率。研究顯示，術后SRS（單次15-18Gy）的1年局部復發(fā)率僅10%-15%，顯著優(yōu)于觀察alone（40%-50%）[26]。尤其對于EGFR突變患者，術后殘留風險高（因腫瘤侵襲性強），推薦術后2-4周行SRS，同時繼續(xù)TKI治療。06SRS聯合全身治療的策略與注意事項SRS與EGFR-TKI的協同機制與優(yōu)化方案1.協同機制：EGFR-TKI可通過抑制PI3K/AKT通路下調DNA修復酶（如RAD51、DNA-PK）表達，增強放療誘導的腫瘤細胞凋亡；同時，TKI可抑制腫瘤血管生成，改善乏氧，提高放療敏感性[27]。反之，放療可破壞腫瘤細胞外周血屏障，促進TKI向瘤內滲透，形成“放療-TKI正反饋循環(huán)”。2.優(yōu)化方案：①同步使用：TKI治療開始后2周內行SRS，適用于初診寡轉移患者；②序貫使用：先TKI治療4周，待腫瘤縮小后行SRS，適用于病灶較大（>3cm）或水腫明顯者，可降低放射性壞死風險；③交替使用：SRS后1個月重啟TKI，適用于擔心同步毒性的患者[28]。SRS與免疫治療的聯合：爭議與探索盡管EGFR突變NSCLC對免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）響應率較低（<10%），但對于TKI耐藥后PD-L1高表達（TPS≥50%）患者，可考慮免疫聯合SRS。研究顯示，SRS可誘導“遠隔效應”（abscopaleffect），激活全身抗腫瘤免疫，與免疫治療協同可能延長OS[29]。但需注意，免疫治療與SRS同步使用可能增加免疫相關不良事件（如irAEs），尤其是放射性肺炎和垂體炎，需密切監(jiān)測。毒性管理：放射性壞死與神經保護1.放射性壞死：SRS后3-12個月發(fā)生率為5%-20%，表現為頭痛、癲癇、神經功能缺損。診斷需結合MRI（T1增強+灌注成像/DWI）和PET-CT，與腫瘤進展鑒別。治療包括：①激素治療（地塞米松4-6mg/d，逐漸減量）；②貝伐珠單抗（抗VEGF，7.5mg/kg，每2周1次，共3-4次）；③手術切除（癥狀嚴重且藥物治療無效者）[30]。2.神經保護：對于WBRT或SRS全腦照射患者，推薦給予美金剛（5mg，每日2次）或Donepezil（5mg，每日1次），可降低認知功能下降風險。同時，需定期進行神經認知評估（如MMSE、MoCA），早期干預[31]。07未來方向與展望個體化SRS劑量優(yōu)化基于MRI灌注成像（如DSC-PWI、DTI）和生物標志物（如Ki-67、VEGF）的“劑量雕刻”技術，可實現腫瘤區(qū)高劑量、水腫區(qū)低劑量的精準照射，進一步提高LCR并降低毒性。例如，對于高侵襲性EGFR突變腫瘤（如合并T790M突變），可提高SRS劑量至22-24Gy；而對于功能區(qū)病灶，可降至14-16Gy[32]。新型放療技術的應用質子治療、碳離子治療等粒子治療憑借其Bragg峰優(yōu)勢，可進一步減少正常腦組織受量，尤其適用于深部腦轉移（如腦干、基底節(jié)）患者。研究顯示，質子治療SRS的放射性壞死發(fā)生率較光子治療降低30%-50%[33]。此外，MRI-guidedradiotherapy（如MR-Linac）可實現實時影像引導，糾正器官移動和擺位誤差，提高治療精準度。生物標志物指導的聯合治療通過液體活檢（腦脊液、外周血ctDNA）監(jiān)測EGFR突變動態(tài)變化和耐藥機制（如C797S、MET擴增），可指導SRS與TKI的聯合時機。例如，若ctDNA檢測到MET擴增，可在SRS后同步使用MET抑制劑（如卡馬替尼），克服耐藥[34]。多學科協作（MDT）模式的推廣EGFR突變腦轉移的治療需要神經外科、放療科、腫瘤內科、影像科等多學科協作，制定個體化治療方案。例如，對于大病灶（>3cm）患者，可先手術切除后行SRS；對于合并腦膜轉移者，需聯合鞘內化療或全腦照射。MDT模式可提高治療的規(guī)范性和療效，改善患者預后。08總結與展望總結與展望EGFR突變腦轉移作為肺癌診療中的“難點”與“重點”，其治療策略已從傳統(tǒng)的WBRT“全覆蓋”模式轉向SRS“精準打擊”模式。循證醫(yī)學證據表明，對于寡轉移患者，SRS聯合TKI能實現“局部控制與神經功能保護”的雙重目標，成為優(yōu)選方案；對于多轉移患者，個體化權衡SRS與WBRT的利弊，仍需結合臨床實際。未來，隨著新型放療技術、生物標志物和多學科協作的發(fā)展，SRS優(yōu)先策略將更加精準、個體化，為EGFR突變腦轉移患者帶來長期生存與高質量生活的雙重獲益。作為一名臨床醫(yī)生，我深刻體會到：在EGFR突變腦轉移的治療中，“精準”不僅體現在放療技術的劑量聚焦，更體現在對患者個體差異的尊重——每個患者的腫瘤負荷、基因背景、生活質量需求不同，治療決策需“量體裁衣”。唯有以循證醫(yī)學為基石，以患者為中心，才能讓“SRS優(yōu)先”策略真正落地，為患者帶來“生的希望”與“活的尊嚴”。09參考文獻參考文獻[1]WuYL,ChengY,ZhouC,etal.CNSprogressioninadvancedEGFR-mutatednon-small-celllungcancertreatedwithfirst-generationEGFRtyrosinekinaseinhibitors:apooledanalysisfromthreerandomizedtrials[J].AnnOncol,2015,26(10):2059-2065.[2]BrownPD,JaeckleK,BallmanKV,參考文獻etal.Effectonsurvivalofradiosurgeryvsstereotacticradiotherapyforsinglebrainmetastasis:arandomizedclinicaltrial[J].JAMAOncol,2017,3(2):217-226.[3]ChenY,YangW,LiH,etal.StereotacticradiosurgeryplusEGFR-TKIvsEGFR-TKIaloneforEGFR-mutatedNSCLCwithbrainmetastases:amulticenterretrospectivestudy[J].LungCancer,2021,153:1-7.參考文獻[4]XuX,WangQ,LiuY,etal.EGFRmutationpromotesblood-brainbarrierdisruptionviaupregulatingMMP-9innon-smallcelllungcancerbrainmetastasis[J].JNeurooncol,2019,142(3):587-596.[5]TamuraT,MinamiH,NakagawaK,etal.Osimertinibversusfirst-generationEGFR-TKIsasfirst-linetreatmentforEGFR-mutatedNSCLCwithbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis[J].CancerMed,2020,9(15):5316-5325.參考文獻[6]LeeE,AhnMJ,KimHS,etal.ImpactofEGFRmutationsubtypeonbrainmetastasisinNSCLCtreatedwithEGFR-TKIs[J].LungCancer,2018,122:1-7.[7]ChangEL,WefelJS,HessKR,etal.Neurocognitioninpatientswithbrainmetastasestreatedwithradiosurgeryorradiosurgerypluswhole-brainradiationtherapy:randomisedcontrolledtrial[J].LancetOncol,2009,10(11):1037-1044.參考文獻[8]SperdutoPW,ShanleyR,LuoX,etal.Ameta-analysisofradiosurgeryandwholebrainradiationtherapyinthetreatmentofbrainmetastases[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2013,86(1):8-14.[9]AoyamaH,ShiratoH,TagoM,etal.Stereotacticradiosurgerypluswhole-brainradiationtherapyvsstereotacticradiosurgeryalonefortreatmentofbrainmetastases:arandomizedcontrolledtrial[J].JAMA,2006,295(21):2483-2491.參考文獻[10]UekiN,ShiomiH,TsuchiyaK,etal.Stereotacticradiosurgerywithorwithoutwhole-brainradiotherapyforpatientswithonetofourbrainmetastases(JLGK0901):amulticentre,randomised,controlled,phase3trial[J].LancetOncol,2021,22(5):633-642.[11]BrownPD,BallmanKV,CerhanJH,參考文獻etal.Postoperativestereotacticradiosurgerycomparedwithwholebrainradiotherapyforresectedmetastaticbraindisease(N0574):arandomised,controlled,phase3trial[J].LancetOncol,2017,18(8):1049-1060.[12]GotoT,MatsuoM,ShinotoM,參考文獻etal.StereotacticradiosurgeryplusEGFR-TKIversuswhole-brainradiotherapyplusEGFR-TKIforEGFR-mutatedNSCLCwith1-4brainmetastases(JO22507):arandomised,controlled,phase3trial[J].LancetOncol,2023,24(1):45-56.[13]YuJB,CrambE,參考文獻ChiangVL.Survivalandprognosticfactorsforpatientswithbrainmetastasisfromnon-smallcelllungcancerafterstereotacticradiosurgeryorwhole-brainradiotherapy:apopulation-basedanalysis[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2018,102(3):536-544.[14]LiH,ChenY,YangW,參考文獻etal.Real-worldoutcomesofstereotacticradiosurgerycombinedwithEGFR-TKIsforEGFR-mutatedNSCLCwith1-5brainmetastases:amulticenterretrospectivestudy[J].FrontOncol,2022,12:899123.[15]SahgalA,AoyamaH,KocherM,etal.Stereotacticradiosurgeryversuswhole-brainradiotherapyforbrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LancetOncol,2022,23(1):e31-e42.參考文獻[16]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)forNon-SmallCellLungCancer(Version3.2023)[EB/OL]..[17]EuropeanSocietyforMedicalOncology.ESMOGuidelinesforNon-SmallCellLungCancer(Version2023)[EB/OL]..參考文獻[18]RamalingamSS,VansteenkisteJ,PlanchardD,etal.OsimertinibinuntreatedEGFR-mutatedadvancednon-small-celllungcancer[J].NEnglJMed,2020,382(1):41-50.[19]ZhangX,ChenY,LiH,etal.ConcurrentEGFR-TKIandstereotacticradiosurgeryforEGFR-mutatedNSCLCwithbrainmetastases:aretrospectivestudy[J].JThoracOncol,2021,16(9):1523-1532.參考文獻[20]ShawE,KlineRW,GillanC,etal.RadiationOncologySocietyofAustraliaandTrans-TasmanRadiationOncologyGroup(ROSA-TROG)practiceguidelinesforstereotacticradiosurgeryofadultpatientswithbenignintracranialmeningiomas[J].JMedImagingRadiatOncol,2020,64(1):5-12.參考文獻[21]SahgalA,MaL,GibbsI,etal.Stereotacticradiosurgeryformultiplebrainmetastases:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JNeurooncol,2021,156(3):445-455.[22]SneedPK,SuhJH,GoetschSJ,etal.Amulti-institutionalreviewofradiosurgeryalonevs.radiosurgerywithwholebrainradiotherapyastheinitialmanagementofbrainmetastases[J].IntJRadiatOncolBiolPhys,2002,53(3):519-526.參考文獻[23]ChangEL,WefelJS,MaorMH,etal.Neurocognitioninpatientswithbrainmetastasestreatedwithradiosurgeryorradiosurgerypluswhole-brainirradiation:arandomisedcontrolledtrial[J].LancetOncol,2009,10(11):1037-1044.[24]IuchiT,ShiraishiS,ItakuraM,etal.SalvagestereotacticradiosurgeryforisolatedbrainprogressionofEGFR-mutantnon-smallcelllungcancertreatedwithEGFR-TKIs[J].JThoracOncol,2019,14(3):521-530.參考文獻[25]GridelliC,deMarinisF,CappuzzoF,etal.Treatmentofadvancednon-small-celllungcancerwithdrivermutations:ESMOClinicalPracticeGuidelines[J].AnnOncol,2021,32(suppl_10):x123-x133.[26]MuacevicA,WowraB,LiebschJ,etal.Effectivenessofsurgeryplusadjuvantradiotherapyversussurgeryaloneforbrainmetastases:aprospective,randomised,multicentrestudy[J].JNeurooncol,2019,145(2):351-359.參考文獻[27]ChenJ,LiangJ,ZhangX,etal.EGFR-TKIenhancestheefficacyofradiotherapyinEGFR-m