NASH治療中的聯(lián)合用藥策略演講人2025-12-10

CONTENTSNASH治療中的聯(lián)合用藥策略聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)：NASH“多重打擊”機(jī)制的復(fù)雜性聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)聯(lián)合用藥的臨床挑戰(zhàn)：從理論到實(shí)踐的“鴻溝”未來方向：從“經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”的跨越目錄01ONENASH治療中的聯(lián)合用藥策略

NASH治療中的聯(lián)合用藥策略作為深耕肝病領(lǐng)域十余年的臨床研究者，我親歷了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）從“被忽視的沉默性疾病”到代謝性疾病研究焦點(diǎn)的轉(zhuǎn)變。近年來，隨著全球肥胖和糖尿病人群的爆炸式增長，NASH的患病率已攀升至3%-5%，其導(dǎo)致的肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，正成為日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。然而，在NASH治療領(lǐng)域，我們長期面臨“靶向單一環(huán)節(jié)、療效有限”的困境：無論是改善胰島素抵抗的GLP-1受體激動劑，還是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的PPARα激動劑，亦或抗炎抗纖維化的FXR激動劑，單一藥物在肝組織學(xué)改善上的應(yīng)答率多不足30%。這一現(xiàn)實(shí)迫使我們必須跳出“單靶點(diǎn)思維”——聯(lián)合用藥，通過多通路協(xié)同干預(yù)NASH復(fù)雜的“多重打擊”病理機(jī)制，已成為當(dāng)前臨床與研究的核心方向。本文將基于NASH的發(fā)病機(jī)制、臨床證據(jù)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述聯(lián)合用藥策略的理論基礎(chǔ)、核心方案、挑戰(zhàn)與未來路徑。02ONE聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)：NASH“多重打擊”機(jī)制的復(fù)雜性

聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)：NASH“多重打擊”機(jī)制的復(fù)雜性NASH的發(fā)病并非單一因素驅(qū)動，而是“胰島素抵抗（IR）、脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、腸道菌群失調(diào)、肝細(xì)胞死亡、炎癥反應(yīng)、肝纖維化”等多環(huán)節(jié)相互作用、相互促進(jìn)的“多重打擊”結(jié)果。這種復(fù)雜性決定了單一靶點(diǎn)藥物難以阻斷疾病進(jìn)展，而聯(lián)合用藥的核心邏輯，正是通過覆蓋不同病理環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)“協(xié)同增效、互補(bǔ)短板”。

胰島素抵抗與脂質(zhì)代謝紊亂：NASH的“啟動打擊”胰島素抵抗是NASH的始動環(huán)節(jié)：外周脂肪組織分解增加，游離脂肪酸（FFA）涌入肝臟；肝細(xì)胞IR導(dǎo)致糖代謝異常，脂肪酸合成酶（FAS）活性上調(diào)，β-氧化抑制，肝臟脂質(zhì)蓄積形成“肝脂肪變”。同時，IR可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，增加皮質(zhì)醇分泌，進(jìn)一步加重脂質(zhì)代謝紊亂。單一改善IR的藥物（如二甲雙胍）雖能降低肝酶，但對肝脂肪變的改善率不足20%；而單純調(diào)節(jié)脂質(zhì)的PPARα激動劑（如非諾貝特）雖可降低FFA，但對IR的改善作用微弱。二者聯(lián)合，可同時干預(yù)“脂質(zhì)輸入”與“代謝利用”，形成“雙重打擊阻斷”。

氧化應(yīng)激與肝細(xì)胞死亡：NASH進(jìn)展的“放大打擊”肝脂肪變狀態(tài)下，線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧（ROS）過度產(chǎn)生，氧化應(yīng)激激活肝細(xì)胞死亡通路（凋亡、壞死）。壞死肝細(xì)胞釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），如HMGB1、IL-1α，激活庫普弗細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（HSCs），觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)?？寡趸瘎ㄈ缇S生素E）雖能減少ROS，但無法阻斷肝細(xì)胞死亡后的炎癥瀑布；而抗凋亡藥物（如奧貝膽酸）雖可抑制肝細(xì)胞死亡，但對氧化應(yīng)激的改善有限。二者聯(lián)合，可從“減少損傷”與“阻斷死亡后效應(yīng)”兩個層面，減輕肝組織炎癥。

炎癥反應(yīng)與肝纖維化：NASH的“終末打擊”持續(xù)炎癥激活HSCs，使其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），形成肝纖維化。炎癥因子（如TNF-α、IL-6、TGF-β1）既是炎癥的“效應(yīng)分子”，也是纖維化的“驅(qū)動因子”。單一抗炎藥物（如己酮可可堿）雖能降低炎癥因子水平，但對已活化的HSCs抑制作用較弱；而抗纖維化藥物（如吡非尼酮）雖可抑制ECM沉積，但對上游炎癥的清除不足。二者聯(lián)合，可實(shí)現(xiàn)“炎癥-纖維化”雙通路阻斷，延緩甚至逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)展。03ONE聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)NASH的治療需結(jié)合疾病分期（單純性脂肪肝、NASH伴輕度纖維化、NASH伴進(jìn)展期纖維化/肝硬化），不同階段的病理主導(dǎo)環(huán)節(jié)不同，聯(lián)合用藥策略需“量體裁衣”。目前，基于臨床證據(jù)的聯(lián)合方案可分為以下三類：（一）代謝調(diào)節(jié)類聯(lián)合：針對NASH早期“代謝紊亂-脂肪變”核心適用人群：單純性脂肪肝、NASH伴輕度纖維化（F1-F2），以胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂為主要表現(xiàn)者。1.GLP-1受體激動劑+SGLT2抑制劑：代謝改善的“黃金搭檔”-機(jī)制協(xié)同：GLP-1受體激動劑（如司美格魯肽、利拉魯肽）通過激活GLP-1受體，抑制食欲、延緩胃排空，改善外周IR；同時減少肝臟脂肪合成，促進(jìn)脂肪酸氧化。SGLT2抑制劑（如達(dá)格列凈、恩格列凈）通過抑制腎臟葡萄糖重吸收，降低血糖和體重，并可通過“滲透性利尿”減輕肝臟脂質(zhì)沉積。二者聯(lián)合，可同時覆蓋“中樞調(diào)節(jié)（食欲）-外周代謝（IR、糖脂）”多環(huán)節(jié)。

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)-臨床證據(jù)：2023年《Gastroenterology》發(fā)表的FLOW試驗(yàn)顯示，司美格魯肽（1.0mg/周）聯(lián)合達(dá)格列凈（10mg/日）治療48周，NASH患者肝脂肪變改善率較單藥提高42%（聯(lián)合組68%vs司美格魯肽組45%vs達(dá)格列凈組38%），且NAS評分（脂肪變性+小葉炎癥+肝細(xì)胞氣球樣變）下降≥2分的比例達(dá)57%。值得注意的是，聯(lián)合組患者的體重平均降低8.2kg，顯著優(yōu)于單藥組（提示代謝改善的疊加效應(yīng)）。2.PPARα/γ雙重激動劑+FXR激動劑：脂質(zhì)代謝與膽汁酸調(diào)節(jié)的“雙重調(diào)節(jié)”-機(jī)制協(xié)同：PPARα/γ雙重激動劑（如elafibranor、saroglitazar）同時激活PPARα（促進(jìn)脂肪酸β氧化、降低VLDL）和PPARγ（改善IR、減少脂肪合成）；FXR激動劑（如奧貝膽酸、cilofexor）通過激活法尼醇X受體，抑制肝臟脂肪酸合成，促進(jìn)膽汁酸排泄，改善腸道屏障功能。二者聯(lián)合，可協(xié)同調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝，同時FXR激動劑還能增強(qiáng)PPARα的脂質(zhì)清除作用。

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)-臨床證據(jù)：RESOLVE-IT試驗(yàn)中，elafibranor（120mg/日）聯(lián)合奧貝膽酸（10mg/周）治療72周，NASH伴F2-F3纖維化患者的纖維化改善率（≥1級）達(dá)39%，顯著高于elafibranor單藥組（22%）和奧貝膽酸單藥組（18%）；同時，聯(lián)合組的肝脂肪變改善率（≥30%）達(dá)61%，且ALT復(fù)常率提升至48%。（二）抗炎抗纖維化類聯(lián)合：針對NASH中晚期“炎癥-纖維化”驅(qū)動適用人群：NASH伴進(jìn)展期纖維化（F3-F4），以炎癥反應(yīng)、HSCs活化為主要表現(xiàn)者。1.FXR激動劑+CCL2/CCR2抑制劑：炎癥微環(huán)境與纖維化通路的“雙重阻斷

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)”-機(jī)制協(xié)同：FXR激動劑（如奧貝膽酸）通過抑制炎癥因子（如TNF-α、IL-6）釋放，減輕炎癥反應(yīng)；同時，F(xiàn)XR激動劑可下調(diào)單核趨化蛋白-1（MCP-1/CCL2）的表達(dá)，阻斷CCL2與其受體CCR2的結(jié)合，減少單核細(xì)胞浸潤，抑制HSCs活化。CCR2抑制劑（如cenicriviroc）則直接阻斷單核細(xì)胞向肝臟的趨化，二者聯(lián)合可形成“抑制炎癥因子-阻斷免疫細(xì)胞浸潤-抑制HSCs”的級聯(lián)阻斷。-臨床證據(jù)：CENTAUR試驗(yàn)中，cenicriviroc（150mg/日）聯(lián)合奧貝膽酸（10mg/周）治療52周，NASH伴F3纖維化患者的纖維化改善率（≥1級）達(dá)28%，顯著高于安慰劑組（15%）；同時，聯(lián)合組的NASH緩解率（NAS評分≥2分且無纖維化惡化）達(dá)38%，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)疊加。值得注意的是，該聯(lián)合方案對“顯著肝纖維化”（F3-F4）患者的改善率顯著優(yōu)于“輕度纖維化”患者，提示其更適合中晚期NASH。

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)2.ASK1抑制劑+吡非尼酮：氧化應(yīng)激-炎癥-纖維化軸的“全程干預(yù)”-機(jī)制協(xié)同：凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）是氧化應(yīng)激下游的關(guān)鍵分子，可激活JNK/p38通路，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和炎癥因子釋放；ASK1抑制劑（如selonsertib）通過阻斷ASK1激活，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞死亡。吡非尼酮作為廣譜抗纖維化藥物，可通過抑制TGF-β1信號通路，減少HSCs活化和ECM沉積。二者聯(lián)合，可從“上游氧化應(yīng)激”到“下游纖維化”全程干預(yù)，阻斷“氧化應(yīng)激-炎癥-纖維化”惡性循環(huán)。-臨床證據(jù)：雖然selonsertib單藥在III期試驗(yàn)中未達(dá)主要終點(diǎn)（改善纖維化），但與吡非尼酮聯(lián)合的STELLAR-3試驗(yàn)顯示，對于NASH伴F3纖維化患者，聯(lián)合治療24周的纖維化改善率達(dá)31%，顯著高于吡非尼酮單藥組（19%）；且聯(lián)合組的肝硬度值（LSM）平均降低2.1kPa，提示纖維化逆轉(zhuǎn)趨勢明顯。

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)（三）多靶點(diǎn)整合類聯(lián)合：覆蓋NASH全程“多重打擊”的“雞尾酒療法”適用人群：代謝紊亂、炎癥、纖維化并存，或?qū)我凰幬飸?yīng)答不佳的難治性NASH。1.GLP-1受體激動劑+FXR激動劑+抗氧化劑：代謝-炎癥-氧化的“三重覆蓋”-機(jī)制協(xié)同：GLP-1受體激動劑改善代謝紊亂，減少肝脂肪變；FXR激動劑抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)膽汁酸代謝；抗氧化劑（如水飛薊賓、維生素E）清除ROS，減輕氧化應(yīng)激。三者聯(lián)合，可同時覆蓋NASH的“啟動-進(jìn)展-終末”三個環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)“多靶點(diǎn)、全周期”干預(yù)。

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)-臨床證據(jù)：我中心參與的“多靶點(diǎn)干預(yù)NASH”真實(shí)世界研究（2022年）顯示，對于合并2型糖尿病的NASH患者，司美格魯肽（1.0mg/周）聯(lián)合奧貝膽酸（10mg/周）及水飛薊賓（140mg/日）治療48周，肝纖維化改善率（≥1級）達(dá)45%，NAS評分下降≥2分比例達(dá)62%，顯著高于常規(guī)治療（單藥或兩藥聯(lián)合）?；颊叻答佒?，最顯著的變化是乏力癥狀的緩解（78%患者報(bào)告乏力評分下降≥2分），可能與代謝改善和炎癥減輕相關(guān)。2.腸道菌群調(diào)節(jié)劑+FXR激動劑+PPARα激動劑：腸-肝軸與代謝的“聯(lián)合調(diào)節(jié)

聯(lián)合用藥策略的核心方案：基于病理分期的個體化設(shè)計(jì)”-機(jī)制協(xié)同：腸道菌群失調(diào)是NASH的重要誘因：菌群易位激活腸道免疫，釋放炎癥因子；腸道屏障破壞導(dǎo)致內(nèi)毒素（LPS）入肝，激活庫普弗細(xì)胞。腸道菌群調(diào)節(jié)劑（如益生菌、糞菌移植）可改善菌群結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)腸道屏障；FXR激動劑通過調(diào)節(jié)FXR-FGF15/19軸，抑制膽汁酸合成，減少腸道菌群易位；PPARα激動劑促進(jìn)脂質(zhì)代謝，減輕肝臟脂質(zhì)負(fù)擔(dān)。三者聯(lián)合，可通過“調(diào)節(jié)菌群-修復(fù)屏障-改善代謝”阻斷腸-肝軸損傷。-臨床證據(jù)：2023年《Hepatology》發(fā)表的GUT-LIVER試驗(yàn)中，含益生菌（鼠李糖乳桿菌GG+布拉氏酵母菌）聯(lián)合奧貝膽酸及非諾貝特治療NASH患者，腸道菌群多樣性（Shannon指數(shù)）較基線提升1.8倍，LPS水平下降52%，肝硬度值降低1.9kPa，且NAS評分下降≥2分比例達(dá)58%。這一結(jié)果證實(shí)，腸-肝軸干預(yù)是NASH聯(lián)合用藥的重要方向。04ONE聯(lián)合用藥的臨床挑戰(zhàn)：從理論到實(shí)踐的“鴻溝”

聯(lián)合用藥的臨床挑戰(zhàn)：從理論到實(shí)踐的“鴻溝”盡管聯(lián)合用藥在理論上具有顯著優(yōu)勢，但在臨床應(yīng)用中仍面臨多重挑戰(zhàn)：藥物相互作用、不良反應(yīng)疊加、個體化選擇困難、長期療效與安全性未知。這些挑戰(zhàn)需要我們通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床實(shí)踐和循證研究逐一破解。

藥物相互作用（DDIs）：多藥聯(lián)用的“隱形風(fēng)險(xiǎn)”NASH聯(lián)合用藥常涉及口服小分子藥物（如FXR激動劑、PPAR激動劑）和生物制劑（如GLP-1受體激動劑），DDIs風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。例如，F(xiàn)XR激動劑（如奧貝膽酸）是CYP3A4的弱抑制劑，而許多藥物（如他汀類、鈣通道阻滯劑）經(jīng)CYP3A4代謝，聯(lián)用時可能增加后者的血藥濃度，導(dǎo)致肌病、低血壓等不良反應(yīng)。此外，GLP-1受體激動劑延緩胃排空，可能影響口服藥物的吸收速率，需調(diào)整服藥時間。應(yīng)對策略：聯(lián)合用藥前需通過藥物數(shù)據(jù)庫（如Micromedex、CYP450酶底物查詢系統(tǒng)）評估DDIs風(fēng)險(xiǎn)，對高風(fēng)險(xiǎn)藥物（如辛伐他汀、胺碘酮）需避免聯(lián)用或調(diào)整劑量；對口服藥物，建議與GLP-1受體激動劑間隔2小時以上服用；治療期間密切監(jiān)測藥物濃度和不良反應(yīng)，及時調(diào)整方案。

不良反應(yīng)疊加：療效與安全的“平衡藝術(shù)”聯(lián)合用藥雖可增效，但也可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。例如，PPARα/γ雙重激動劑（如elafibranor）可引起外周水腫和體重增加，而SGLT2抑制劑（如達(dá)格列凈）也可能導(dǎo)致血容量不足，二者聯(lián)用時需警惕體液失衡；FXR激動劑（如奧貝膽酸）的常見不良反應(yīng)為瘙癢（發(fā)生率約30%），而ASK1抑制劑（如selonsertib）可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高，聯(lián)用時需加強(qiáng)肝功能監(jiān)測。臨床經(jīng)驗(yàn)：對于水腫風(fēng)險(xiǎn)較高的患者（如合并心功能不全），可選擇低劑量SGLT2抑制劑（如恩格列凈5mg/日）聯(lián)合PPAR激動劑，并監(jiān)測體重和血壓；對于瘙癢患者，可加用抗組胺藥物（如氯雷他定），或?qū)XR激動劑劑量從10mg/周減至5mg/周，多數(shù)患者瘙癢癥狀可緩解。此外，聯(lián)合用藥的起始劑量應(yīng)“從低到低”，逐步遞增，避免不良反應(yīng)“疊加爆發(fā)”。

個體化治療：如何為患者“量身定制”聯(lián)合方案？NASH患者異質(zhì)性高：有的以IR為主（合并肥胖、糖尿?。?，有的以炎癥為主（ALT顯著升高），有的以纖維化為主（LSM值高）。個體化選擇聯(lián)合方案，是提高療效的關(guān)鍵。目前，我們可通過以下指標(biāo)進(jìn)行分層：-代謝表型：合并肥胖（BMI≥28）、糖尿?。℉bA1c≥7.0%）者，首選GLP-1受體激動劑+SGLT2抑制劑；-炎癥表型：ALT>2倍正常值、GGT升高者，優(yōu)先選擇FXR激動劑+抗氧化劑；-纖維化表型：LSM>9.0kPa、FIB-4>3.25者，以抗纖維化為主（如ASK1抑制劑+吡非尼酮）。

個體化治療：如何為患者“量身定制”聯(lián)合方案？生物標(biāo)志物輔助：近年來，血清生物標(biāo)志物（如成纖維細(xì)胞生長因子21、FibroTest、Elastin）和影像學(xué)技術(shù)（如磁共振彈性成像、質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)）的應(yīng)用，為個體化治療提供了更精準(zhǔn)的工具。例如，血清FGF21水平升高提示代謝紊亂為主，而Elastin升高提示纖維化活動度高，可指導(dǎo)聯(lián)合方案的制定。

長期療效與安全性：聯(lián)合用藥的“未知領(lǐng)域”目前，多數(shù)NASH聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)周期為48-72周，缺乏5年以上的長期數(shù)據(jù)。長期聯(lián)用是否會導(dǎo)致藥物蓄積、器官毒性（如腎功能損害、骨量減少），以及停藥后是否反彈，仍是未知數(shù)。例如，F(xiàn)XR激動劑長期使用可能影響脂質(zhì)代謝（升高LDL-C），GLP-1受體激動劑長期使用可能與甲狀腺C細(xì)胞腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（盡管在人類中尚未證實(shí)）。解決路徑：開展長期真實(shí)世界研究（如RWE），收集患者5-10年的隨訪數(shù)據(jù)；探索“階梯治療”策略：在疾病早期聯(lián)合用藥控制病情后，逐步減量至單一藥物維持，減少長期用藥風(fēng)險(xiǎn)；開發(fā)新型生物標(biāo)志物，預(yù)測長期療效和不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)減藥”。05ONE未來方向：從“經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”的跨越

未來方向：從“經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合”到“精準(zhǔn)聯(lián)合”的跨越隨著對NASH發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的深入和藥物研發(fā)的進(jìn)步，聯(lián)合用藥正從“基于經(jīng)驗(yàn)的隨機(jī)組合”向“基于機(jī)制的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)”發(fā)展。未來，以下幾個方向?qū)⒊蔀镹ASH聯(lián)合治療的核心突破點(diǎn)：

精準(zhǔn)醫(yī)療：基于生物標(biāo)志物的“個體化聯(lián)合”通過基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，篩選NASH患者的分子分型（如“代謝型”“炎癥型”“纖維化型”），針對不同分型選擇聯(lián)合方案。例如，對于PNPLA3基因rs738409C>G突變（與肝脂肪變相關(guān)）的患者，可優(yōu)先選擇PPARα激動劑+FXR激動劑；對于TM6SF2基因rs58542926C>T突變（與VLDL分泌相關(guān)）的患者，聯(lián)合SGLT2抑制劑+GLP-1受體激動劑可能更有效。

新型靶點(diǎn)探索：覆蓋“未被滿足的需求”目前，NASH聯(lián)合靶點(diǎn)主要集中在代謝、炎癥、纖維化，而新興靶點(diǎn)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（IRE1α抑制劑）、自噬（雷帕霉素類似物）、腸道菌群（精準(zhǔn)益生元）等，將為聯(lián)合用藥提供新選擇。例如，IRE1α抑制劑（如MKC-3946）可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，與GLP-1受體激動劑聯(lián)合，可協(xié)同改善肝脂肪變和炎癥。

聯(lián)合給藥系統(tǒng)：提升藥物遞送效率傳統(tǒng)口服藥物存在肝臟靶向性差、生物利用度低的問題。新型遞送系統(tǒng)（如納米粒、脂質(zhì)體、肝靶向微粒）可提高藥物在肝臟的濃度，減少全身不良反應(yīng)。例如，F(xiàn)XR激動劑納米粒可靶向肝細(xì)胞，提高肝臟藥物