TAMs去極化策略重塑免疫抑制微環(huán)境演講人CONTENTSTAMs的極化生物學(xué)基礎(chǔ)與免疫抑制微環(huán)境的形成TAMs去極化策略的核心機制與分類去極化策略重塑免疫抑制微環(huán)境的多維度效應(yīng)當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向結(jié)論與展望參考文獻（略）目錄TAMs去極化策略重塑免疫抑制微環(huán)境1.引言：腫瘤免疫微環(huán)境中的“雙刃劍”——TAMs的極化失衡與治療契機腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫微環(huán)境密切相關(guān)，其中腫瘤相關(guān)巨噬細胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）作為浸潤最豐富的免疫細胞之一，占比可高達腫瘤細胞總數(shù)的50%（如膠質(zhì)母細胞瘤）或甚至更高（如某些實體瘤）。TAMs并非單一群體，其功能高度可塑，在腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的誘導(dǎo)下，通常呈現(xiàn)M2型極化表型，高表達CD163、CD206、IL-10、TGF-β等免疫抑制分子，通過抑制T細胞活化、促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）浸潤、誘導(dǎo)血管異常生成、促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移等多種機制，構(gòu)建并維持免疫抑制微環(huán)境，成為腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵推手。然而，TAMs的“雙刃劍”特性在于其極化狀態(tài)的可逆性——通過靶向干預(yù)打破M2型優(yōu)勢，誘導(dǎo)其向M1型（抗腫瘤表型）轉(zhuǎn)化，即“去極化”（Depolarization），有望重塑免疫抑制微環(huán)境，恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。近年來，隨著對TAMs極化機制認識的深入，去極化策略已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點。從基礎(chǔ)機制探索到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，TAMs去極化不僅為克服現(xiàn)有免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑）的耐藥提供了新思路，更可能通過多維度、系統(tǒng)性的微環(huán)境重塑，實現(xiàn)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化，為患者帶來新的治療希望。本文將從TAMs的極化生物學(xué)基礎(chǔ)、去極化策略的核心機制、微環(huán)境重塑的多維度效應(yīng)、當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向等角度，系統(tǒng)闡述TAMs去極化策略在重塑免疫抑制微環(huán)境中的研究進展與臨床意義。01TAMs的極化生物學(xué)基礎(chǔ)與免疫抑制微環(huán)境的形成1TAMs的來源、分化動態(tài)與表型特征TAMs主要來源于外周血單核細胞（Monocytes,Mo），在趨化因子（如CCL2、CCL5、CSF-1）的招募下，從血液循環(huán)遷移至腫瘤組織，在腫瘤細胞、基質(zhì)細胞及免疫細胞分泌的細胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β）和代謝產(chǎn)物（如乳酸、腺苷）的作用下分化為成熟TAMs。與經(jīng)典激活的M1型巨噬細胞（由IFN-γ、LPS等誘導(dǎo)，高表達MHC-II、CD80、CD86、IL-12，具有抗原呈遞和殺傷腫瘤細胞功能）不同，腫瘤微環(huán)境中的TAMs更傾向于替代激活的M2型表型，高表達清道夫受體（CD163、CD206）、甘露糖受體（CD209）、精氨酸酶-1（Arg1）和IL-10，通過分泌TGF-β、VEGF、EGF等促進腫瘤血管生成、基質(zhì)重塑和免疫抑制。1TAMs的來源、分化動態(tài)與表型特征值得注意的是，TAMs的極化并非簡單的“M1/M2”二元對立，而是一個動態(tài)連續(xù)譜系。根據(jù)單細胞測序研究，不同腫瘤、同一腫瘤的不同區(qū)域甚至同一TAMs的不同亞群（如促腫瘤亞群CD163+CD206+vs.抗腫瘤亞群HLA-DRhighCD86+）均存在異質(zhì)性，這種異質(zhì)性進一步增加了靶向干預(yù)的復(fù)雜性，但也為精準(zhǔn)去極化提供了潛在靶點。2免疫抑制微環(huán)境的形成：TAMs的核心驅(qū)動作用TAMs通過多重機制構(gòu)建并維持免疫抑制微環(huán)境，其核心作用體現(xiàn)在以下幾個方面：2免疫抑制微環(huán)境的形成：TAMs的核心驅(qū)動作用2.1抑制T細胞活化與功能M2型TAMs高表達免疫檢查點分子（如PD-L1、B7-H4）和共抑制分子（如Galectin-9），通過與T細胞表面的PD-1、TIM-3等結(jié)合，傳遞抑制性信號，導(dǎo)致T細胞耗竭（Exhaustion）。此外，TAMs分泌的IL-10和TGF-β可直接抑制CD8+T細胞的細胞毒性功能，并促進Treg的分化與擴增，進一步削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。2免疫抑制微環(huán)境的形成：TAMs的核心驅(qū)動作用2.2誘導(dǎo)免疫抑制性細胞浸潤TAMs分泌的CCL22、CCL28等趨化因子可招募Treg、髓源抑制細胞（MDSCs）等免疫抑制細胞浸潤至腫瘤微環(huán)境，形成“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”。例如，TAMs-derivedTGF-β可促進MDSCs的分化，而MDSCs通過分泌Arg1、iNOS和ROS進一步抑制T細胞功能。2免疫抑制微環(huán)境的形成：TAMs的核心驅(qū)動作用2.3促進腫瘤血管異常與基質(zhì)重塑M2型TAMs高分泌VEGF、FGF、PDGF等促血管生成因子，誘導(dǎo)腫瘤血管異常生成（如血管扭曲、通透性增加），阻礙免疫細胞浸潤。同時，TAMs分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs，如MMP-2、MMP-9）和透明質(zhì)酸酶可降解細胞外基質(zhì)（ECM），促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移，并通過激活成纖維細胞形成癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs），進一步加劇免疫抑制（如CAFs分泌TGF-β、CXCL12，限制T細胞遷移）。2免疫抑制微環(huán)境的形成：TAMs的核心驅(qū)動作用2.4調(diào)控代謝微環(huán)境抑制免疫腫瘤微環(huán)境中普遍存在代謝紊亂，如糖酵解增強導(dǎo)致乳酸堆積、色氨酸代謝異常（IDO酶介導(dǎo)）導(dǎo)致犬尿氨酸積累、腺苷積累等。M2型TAMs通過高表達LDHA（乳酸脫氫酶A）促進乳酸產(chǎn)生，通過CD73/CD39將ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，這些代謝產(chǎn)物可直接抑制T細胞功能，同時促進自身向M2型極化，形成“代謝-免疫抑制”惡性循環(huán)。02TAMs去極化策略的核心機制與分類TAMs去極化策略的核心機制與分類基于對TAMs極化機制的深入理解，去極化策略的核心在于打破M2型極化的優(yōu)勢信號，激活M1型相關(guān)通路，恢復(fù)其抗原呈遞和抗腫瘤功能。目前，去極化策略主要分為靶向細胞因子/趨化因子信號、調(diào)控代謝重編程、表觀遺傳修飾、表型直接誘導(dǎo)及聯(lián)合免疫治療五大類，每類策略均具有獨特的分子機制和應(yīng)用潛力。3.1靶向細胞因子/趨化因子信號：阻斷M2極化誘導(dǎo)通路細胞因子和趨化因子是調(diào)控TAMs極化的關(guān)鍵信號分子，阻斷其與受體的相互作用是去極化的直接策略。1.1CSF-1/CSF-1R信號軸抑制劑集落刺激因子-1（CSF-1，又稱M-CSF）及其受體CSF-1R是TAMs存活、分化和M2極化的核心調(diào)控因子。腫瘤細胞和基質(zhì)細胞高分泌CSF-1，通過激活CSF-1R下游的PI3K/AKT和MAPK信號通路，促進單核細胞招募和M2型分化。CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib、PLX3397、AMG820）可阻斷該信號，減少TAMs浸潤，并誘導(dǎo)剩余TAMs向M1型轉(zhuǎn)化。例如，在臨床前模型中，PLX3397治療可顯著降低乳腺癌模型中TAMs比例，上調(diào)M1標(biāo)志物（iNOS、CD86），下調(diào)M2標(biāo)志物（CD163、Arg1），并增強CD8+T細胞抗腫瘤活性。1.2IL-4/IL-13-STAT6信號通路阻斷IL-4和IL-13是經(jīng)典的M2極化誘導(dǎo)因子，通過結(jié)合IL-4Rα，激活STAT6信號通路，上調(diào)M2型基因（如Arg1、Fizz1、Ym1）表達。中和性抗體（如IL-4mAb、IL-13mAb）或可溶性IL-4Rα（如Dupilumab，已用于治療哮喘）可阻斷該通路，抑制M2極化。例如，在胰腺癌模型中，抗IL-4抗體治療可顯著降低TAMs中CD206表達，增加M1型細胞因子（IL-12、TNF-α）分泌，延緩腫瘤進展。1.3CCL2/CCR2信號軸抑制劑CCL2（MCP-1）由腫瘤細胞和基質(zhì)細胞分泌，通過CCR2受體招募單核細胞至腫瘤組織。CCR2抑制劑（如PF-04136309、BMS-813160）可減少單核細胞招募，間接降低TAMs數(shù)量，并改變其極化狀態(tài)。在黑色素瘤臨床前模型中，CCR2抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著減少TAMs浸潤，促進M1型轉(zhuǎn)化，增強T細胞浸潤，協(xié)同抑制腫瘤生長。1.3CCL2/CCR2信號軸抑制劑2調(diào)控代謝重編程：打破“代謝-免疫抑制”惡性循環(huán)代謝重編程是TAMs極化的重要調(diào)控機制，M2型TAMs以糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）混合代謝為主，而M1型則以糖酵解和糖酵解旁路（如磷酸戊糖途徑）為主。通過調(diào)控關(guān)鍵代謝酶和代謝產(chǎn)物，可逆轉(zhuǎn)TAMs極化。2.1乳酸代謝調(diào)控腫瘤細胞糖酵解增強產(chǎn)生大量乳酸，通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（MCT1）和MCT4轉(zhuǎn)運至細胞外，被TAMs攝取后通過LDHA轉(zhuǎn)化為丙酮酸，進入TCA循環(huán)促進OXPHOS，同時乳酸本身可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）促進M2極化。靶向乳酸代謝的策略包括：①抑制MCT4（如AZD3965）：阻斷乳酸外排，減少TAMs對乳酸的攝??；②抑制LDHA（如GSK2837808A）：阻斷乳酸代謝，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞凋亡；③促進乳酸清除：如通過表達乳酸氧化酶（LOX）將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸。在肝癌模型中，MCT4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著降低TAMs中M2標(biāo)志物表達，增強CD8+T細胞功能，抑制腫瘤生長。2.2腺苷信號通路阻斷腺苷是免疫抑制性代謝產(chǎn)物，由CD39（將ATP轉(zhuǎn)化為AMP）和CD73（將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷）催化產(chǎn)生。腺苷通過結(jié)合A2A/A2B受體，抑制T細胞和NK細胞功能，同時促進TAMs向M2型極化。CD73抑制劑（如AB680、Oleclumab）和A2A受體拮抗劑（如Ciforadenant、Preladenant）可阻斷腺苷信號，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。例如，在結(jié)直腸癌模型中，CD73抑制劑可顯著降低腫瘤內(nèi)腺苷水平，上調(diào)TAMs中M1標(biāo)志物（IL-12、TNF-α），增強CD8+T細胞浸潤。2.3糖酵解與OXPHOS平衡調(diào)控M2型TAMs依賴OXPHOS維持功能，而M1型以糖酵解為主。通過激活A(yù)MPK（能量感應(yīng)激酶）抑制mTOR信號，可促進糖酵解，抑制OXPHOS，誘導(dǎo)M1極化。例如，二甲雙胍（AMPK激活劑）可通過激活A(yù)MPK，上調(diào)M1標(biāo)志物（iNOS、CD86），下調(diào)M2標(biāo)志物（CD163、Arg1），在乳腺癌模型中發(fā)揮抗腫瘤作用。2.3糖酵解與OXPHOS平衡調(diào)控3表觀遺傳修飾：調(diào)控極化相關(guān)基因的可及性表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）在TAMs極化中發(fā)揮“開關(guān)”作用，通過調(diào)控極化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性，決定其表型狀態(tài)。3.1組蛋白修飾調(diào)控M2型極化與組蛋白乙?；浇档拖嚓P(guān)：HDACs（如HDAC3、HDAC6）通過去乙?；种芃1型基因（如IL-12、iNOS）表達，而HATs（如p300/CBP）通過乙?；せ頜1型基因。HDAC抑制劑（如伏立諾他、帕比司他）可增加組蛋白乙?；?，促進M1極化。例如，在膠質(zhì)母細胞瘤模型中，HDAC3抑制劑可顯著上調(diào)TAMs中IL-12和TNF-α表達，抑制腫瘤生長。3.2非編碼RNA調(diào)控microRNAs（miRNAs）和長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）通過靶向極化關(guān)鍵基因調(diào)控TAMs極化。例如，miR-155靶向SOCS1（STAT6抑制因子），促進M1極化；miR-125b靶向IRF4（M2型轉(zhuǎn)錄因子），抑制M2極化。lncRNAHOTAIR通過招募EZH2（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）沉默M1型基因，促進M2極化?；诜蔷幋aRNA的去極化策略包括：miRNA模擬物（如miR-155agomir）、lncRNA抑制劑（如ASO靶向HOTAIR），在臨床前模型中已顯示出良好的去極化效果。3.4表型直接誘導(dǎo)：通過激動劑激活M1型通路通過激動劑直接激活M1型相關(guān)模式識別受體（PRRs）或細胞因子受體，可快速誘導(dǎo)TAMs去極化。4.1TLR激動劑Toll樣受體（TLR）激動劑（如TLR4激動劑LPS、TLR7/8激動劑R848、TLR9激動劑CpG-ODN）可激活MyD88/TRIF信號通路，上調(diào)M1標(biāo)志物（iNOS、CD86、IL-12），促進抗腫瘤免疫應(yīng)答。例如，TLR7激動劑（Resiquimod）局部給藥可誘導(dǎo)黑色素瘤模型中TAMs向M1型轉(zhuǎn)化，增強CD8+T細胞浸潤。4.2IFN-γ信號激活I(lǐng)FN-γ是經(jīng)典的M1型極化因子，通過激活JAK1/STAT1信號通路，上調(diào)MHC-II、CD80、CD86和iNOS表達。IFN-γ激動劑（如Peginterferonalfa-2b）或過繼轉(zhuǎn)移IFN-γ修飾的T細胞可誘導(dǎo)TAMs去極化。在臨床研究中，瘤內(nèi)注射IFN-γ可上調(diào)腫瘤內(nèi)TAMs的M1標(biāo)志物，部分患者出現(xiàn)腫瘤緩解。4.3CD40激動劑CD40是腫瘤壞死因子受體超家族成員，激活CD40（如CD40激動劑CP-870893）可誘導(dǎo)TAMs向M1型轉(zhuǎn)化，增強抗原呈遞和T細胞活化能力。在胰腺癌模型中，CD40激動劑聯(lián)合化療可顯著減少TAMs浸潤，促進M1極化，延長生存期。4.3CD40激動劑5聯(lián)合免疫治療：協(xié)同增強去極化效應(yīng)單一去極化策略往往難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，聯(lián)合免疫治療（如免疫檢查點抑制劑、化療、放療）可通過協(xié)同效應(yīng)增強去極化效果。5.1與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑在“冷腫瘤”中療效有限，部分原因在于TAMs介導(dǎo)的免疫抑制。去極化策略（如CSF-1R抑制劑、CD73抑制劑）可增加M1型TAMs比例，促進T細胞浸潤，增強PD-1抑制劑療效。例如，在非小細胞肺癌臨床前模型中，CSF-1R抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體可顯著增加腫瘤內(nèi)CD8+T細胞/CD4+Treg比值，抑制腫瘤生長。5.2與化療聯(lián)合化療藥物（如紫杉醇、吉西他濱）可誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，同時減少TAMs數(shù)量?；熉?lián)合去極化策略（如TLR激動劑）可進一步促進TAMs向M1型轉(zhuǎn)化。例如，在乳腺癌模型中，紫杉醇聯(lián)合TLR4激動劑可顯著上調(diào)TAMs中IL-12表達，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。5.3與放療聯(lián)合放療可通過誘導(dǎo)DNA損傷和ICD，促進抗原呈遞，同時改變腫瘤微環(huán)境代謝（如增加ROS產(chǎn)生），增強去極化效果。放療聯(lián)合CSF-1R抑制劑可顯著減少膠質(zhì)母細胞瘤模型中TAMs浸潤，促進M1極化，延長生存期。03去極化策略重塑免疫抑制微環(huán)境的多維度效應(yīng)去極化策略重塑免疫抑制微環(huán)境的多維度效應(yīng)TAMs去極化并非簡單的“M2向M1轉(zhuǎn)化”，而是通過調(diào)控TAMs功能，系統(tǒng)性重塑免疫抑制微環(huán)境的多個維度，包括免疫細胞浸潤、血管正?；?、基質(zhì)重塑及代謝平衡，最終形成有利于抗腫瘤免疫應(yīng)答的微環(huán)境。1免疫細胞：從“抑制”到“激活”的譜系重塑1.1T細胞：耗竭逆轉(zhuǎn)與浸潤增強去極化策略通過減少M2型TAMs的免疫抑制分子（如PD-L1、IL-10）分泌，解除對T細胞的抑制，同時促進M1型TAMs分泌IL-12、IFN-γ等T細胞活化因子，逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭。例如，CSF-1R抑制劑治療后，腫瘤內(nèi)CD8+T細胞中PD-1、TIM-3等耗竭標(biāo)志物表達顯著降低，IFN-γ、TNF-α等細胞因子分泌增加。此外，M1型TAMs通過高表達MHC-II和共刺激分子（CD80、CD86），增強抗原呈遞能力，促進初始T細胞活化，增加CD8+T細胞浸潤密度。1免疫細胞：從“抑制”到“激活”的譜系重塑1.2Treg與MDSCs：免疫抑制細胞減少M2型TAMs分泌的CCL22、TGF-β等可招募Treg并促進其分化，而去極化策略可降低這些因子的分泌，減少Treg浸潤。例如，抗IL-4抗體治療可顯著降低乳腺癌模型中Treg比例，同時減少Treg相關(guān)因子（如Foxp3、IL-10）表達。對于MDSCs，去極化策略通過減少CSF-1和GM-CSF分泌，抑制其分化，并促進其向樹突狀細胞（DCs）轉(zhuǎn)化，增強抗原呈遞功能。1免疫細胞：從“抑制”到“激活”的譜系重塑1.3NK細胞與DCs：抗腫瘤免疫增強M1型TAMs分泌的IL-12和IFN-γ可激活NK細胞，增強其殺傷腫瘤細胞能力。例如，TLR激動劑治療后，腫瘤內(nèi)NK細胞數(shù)量顯著增加，穿孔素和顆粒酶B表達上調(diào)。此外，去極化策略通過減少TAMs分泌的IL-10和TGF-β，抑制DCs成熟，而M1型TAMs分泌的IL-12可促進DCs成熟，增強其對T細胞的活化能力，形成“DC-T細胞-NK細胞”抗腫瘤免疫軸。2血管系統(tǒng)：從“異?！钡健罢！钡慕Y(jié)構(gòu)與功能重塑腫瘤血管異常是免疫抑制微環(huán)境的重要特征，表現(xiàn)為血管扭曲、基底膜增厚、通透性增加，阻礙免疫細胞浸潤。M2型TAMs高分泌VEGF、FGF等促血管生成因子，促進血管異常；而去極化策略可下調(diào)這些因子表達，促進血管正?；＠?，CSF-1R抑制劑治療后，腫瘤血管密度降低，血管管徑趨于規(guī)則，基底膜完整性恢復(fù)，CD31+血管面積減少，而周細胞覆蓋率增加，這些變化改善了血液灌注，促進了CD8+T細胞浸潤。此外，M1型TAMs分泌的TIMP-1（金屬蛋白酶組織抑制劑）可抑制MMPs活性，減少ECM降解，進一步穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)，增強免疫細胞浸潤效率。3細胞外基質(zhì)：從“促瘤”到“抑瘤”的組成與功能重塑ECM重塑是腫瘤進展的關(guān)鍵步驟，M2型TAMs分泌的MMPs（如MMP-2、MMP-9）和透明質(zhì)酸酶可降解ECM，促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移，同時形成物理屏障阻礙免疫細胞浸潤。去極化策略可通過抑制M2型TAMs的ECM降解酶活性，減少ECM降解，并促進ECM成分（如膠原蛋白、彈性蛋白）的沉積，形成有利于免疫細胞浸潤的基質(zhì)環(huán)境。例如，在胰腺癌模型中，CD40激動劑治療可顯著降低TAMs中MMP-9表達，減少ECM降解，增加膠原蛋白沉積，促進CD8+T細胞浸潤，延緩腫瘤進展。此外，M1型TAMs分泌的TGF-β在早期可促進ECM沉積，但后期通過誘導(dǎo)成纖維細胞凋亡，減少CAFs形成，進一步改善基質(zhì)微環(huán)境。4代謝微環(huán)境：從“抑制”到“支持”的代謝平衡重塑腫瘤微環(huán)境的代謝紊亂是免疫抑制的重要機制，M2型TAMs通過乳酸、腺苷等代謝產(chǎn)物抑制T細胞功能，而去極化策略可通過調(diào)控代謝酶和代謝產(chǎn)物，恢復(fù)代謝平衡，支持抗腫瘤免疫應(yīng)答。例如，LDHA抑制劑可阻斷乳酸產(chǎn)生，降低腫瘤內(nèi)乳酸濃度，解除對T細胞的抑制，同時促進M1型TAMs的糖酵解，增強其抗原呈遞功能。CD73抑制劑可減少腺苷產(chǎn)生，恢復(fù)T細胞和NK細胞活性。此外，去極化策略通過促進TAMs的脂肪酸氧化（FAO）和OXPHOS，增加ATP產(chǎn)生，為免疫細胞提供能量支持，增強其抗腫瘤功能。04當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向盡管TAMs去極化策略在臨床前模型中顯示出良好的抗腫瘤效果，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括TAMs異質(zhì)性、耐藥性、遞送系統(tǒng)優(yōu)化及生物標(biāo)志物缺失等。未來研究需從精準(zhǔn)靶向、聯(lián)合策略、個體化治療等方面突破，推動去極化策略的臨床應(yīng)用。1TAMs異質(zhì)性與精準(zhǔn)靶向單細胞測序技術(shù)揭示，不同腫瘤、同一腫瘤的不同區(qū)域甚至同一TAMs的不同亞群均存在顯著的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性導(dǎo)致單一去極化策略難以對所有TAMs發(fā)揮作用。例如，在肝癌中，TAMs可分為促腫瘤亞群（CD163+CD206+）和抗腫瘤亞群（HLA-DRhighCD86+），兩者對CSF-1R抑制劑的敏感性不同。未來需通過單細胞測序和空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，解析TAMs的異質(zhì)性圖譜，開發(fā)針對特定亞群的精準(zhǔn)靶向策略（如雙特異性抗體，同時靶向TAMs表面特異性標(biāo)志物和極化調(diào)控分子）。2耐藥性與代償機制長期使用單一去極化藥物可能導(dǎo)致耐藥，例如，CSF-1R抑制劑治療后，腫瘤細胞可能通過上調(diào)其他趨化因子（如CCL5）招募單核細胞，或通過激活替代信號通路（如IL-4/IL-13-STAT6）維持M2極化。此外，代謝代償也是耐藥的重要機制，如LDHA抑制劑治療后，腫瘤細胞可能通過上調(diào)PKM2（糖酵解關(guān)鍵酶）維持糖酵解水平。未來需探索耐藥機制，開發(fā)聯(lián)合策略（如CSF-1R抑制劑聯(lián)合IL-4抗體），或開發(fā)多靶點藥物，克服代償性耐藥。3遞送系統(tǒng)優(yōu)化與局部靶向系統(tǒng)給藥可能導(dǎo)致藥物在腫瘤內(nèi)分布不均，增加脫靶效應(yīng)（如CSF-1R抑制劑可能抑制正常組織巨噬細胞功能）。納米遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒、外泌體）可提高藥物在腫瘤內(nèi)的富集效率，減少系統(tǒng)性毒性。例如，靶向TAMs表面標(biāo)志物（如CD163）的納米顆?？商禺愋赃f送CSF-1R抑制劑至腫瘤微環(huán)境，增強去極化效果。此外，局部給藥（如瘤內(nèi)注射、腹腔注射）可提高藥物局部濃度，減少全身副作用，適用于某些實體瘤（如黑色素瘤、乳腺癌）。4生物標(biāo)志物與療效評估目前，TAMs去極化策略的療效評估缺乏統(tǒng)一的生物標(biāo)志物，臨床研究中常以TAMs數(shù)量或極化標(biāo)志物（如CD163、CD86）作為替代終點，但這些指