《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

第一章緒論

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》第5版，供預(yù)防醫(yī)學(xué)類專業(yè)用人美衛(wèi)生出版社主編：王心如

（-）概念

毒理學(xué)（Toxicology）：研究外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物機(jī)體的傷害作用的學(xué)科（傳統(tǒng)定義）。

現(xiàn)代毒理學(xué)（modernToxicology）：研究所有外源因素（如化學(xué)、物理和生物因素）對(duì)生物系

統(tǒng)（livingsyslems）的傷害作用、生物學(xué)機(jī)制（biologioiechanisms）、安全性評(píng)價(jià)（saflyevaluati浦）

危（wei）險(xiǎn)性分析（riskanal”的辭D學(xué)。

（-）研究?jī)?nèi)容

毒理學(xué)兩個(gè)基本功能：檢測(cè)理化因素產(chǎn)生的有害作用的性質(zhì)（危害性鑒定功能）

評(píng)價(jià)在特殊暴露條件下浮現(xiàn)毒性的可能性（危（wei）險(xiǎn)度評(píng)

價(jià)功能）三大研究領(lǐng)城：描述毒理學(xué)（descriptivetoxicology）

機(jī)制毒理學(xué)（mechanistictoxicology）

管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology）

第二章毒理學(xué)基本概念

毒物（poison，是指在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或者生理

功能，引起暫時(shí)的或者永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。

毒性（loxicit）y：指化學(xué)物質(zhì)引起有害作用的固有能力。劑量相同時(shí):對(duì)機(jī)體傷害能力越大

的化學(xué)物質(zhì)，毒性越高。相對(duì)于同一傷害指標(biāo)，需要?jiǎng)┝吭叫〉幕瘜W(xué)物質(zhì)，其毒性越大。

中毒（poisoning：）是指生物體受到毒物作用而引起功能性或者器質(zhì)性改變后浮現(xiàn)的疾病狀態(tài)。

毒效應(yīng)（toxicefte）c：t又稱為毒作用，是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或者有害的生物學(xué)改變。

毒效應(yīng)是化學(xué)物質(zhì)或苛代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大份

子成份互相作用的結(jié)果。當(dāng)改變暴露條件時(shí)，毒效應(yīng)會(huì)相應(yīng)改變。

毒性是一種能力，中毒是一種狀態(tài)，毒效應(yīng)是一種表現(xiàn),

傷害作用（adverseeffec）t：指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或者病理傷害，或者

降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。

非傷害作用（non-adverseeffe）c：t機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)

體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。

選擇毒性（selectivetoxic）i：（y一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物存生傷害作用，而對(duì)其他種類生物無

害；或者只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。

選擇性毒性產(chǎn)生的原因：

（1）物種和細(xì)胞學(xué)差異（細(xì)菌、青霉素）

（2）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異（百草枯、肺）

（3）不同生物或者組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異（磺胺類藥物的發(fā)明）

（4）不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致傷害的修復(fù)能力的差異（肝、腎再生能力強(qiáng)，腦、神經(jīng)

再生能力弱）

靶器官（targetorgan：）外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。特

點(diǎn)：

一種毒物可以有幾個(gè)靶器官，不同的毒物可以作用于同一個(gè)或者同幾個(gè)靶器官，

在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。

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生物學(xué)標(biāo)志(biomarkcr):

乂稱生物學(xué)標(biāo)記或者生物學(xué)標(biāo)志物，是針對(duì)通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或者體液的化學(xué)物

及

其代謝產(chǎn)物，以及它們引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)。

通常把生物學(xué)標(biāo)忐分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)忐和易感性標(biāo)志。

量反應(yīng)(gradedresponsd,屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。

質(zhì)反應(yīng)(quantalrespons)e,屬于計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只

能以陰性或都U性、有域者無來表示。

劑量一效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship現(xiàn)稱劑量-量反應(yīng)關(guān)系(gradeddose-responsere.ationshi)

p：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。

劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserekitionsh)i,p現(xiàn)稱劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(quantaldose-responserelationsh)

ip表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量-反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念?；瘜W(xué)物

質(zhì)的劑量越大，所致的量反應(yīng)強(qiáng)度應(yīng)該越大,或者浮現(xiàn)的質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)該越高。劑量-反

應(yīng)關(guān)系是受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。

實(shí)驗(yàn)研究(微觀)：用實(shí)驗(yàn)為人類提供劑量一效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系等資料，結(jié)合人群接觸水平

對(duì)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

*體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

*體外實(shí)驗(yàn)

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病率，死亡率］

半數(shù)致死劑量(medianlethaldo,scLD50)：

化學(xué)物質(zhì)引起一半受試對(duì)象浮現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。LD50是評(píng)價(jià)化

學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也是對(duì)不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級(jí)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；?/p>

學(xué)物質(zhì)的急性毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。

毒作用帶(toxiceffecizd：ne是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性

毒作用帶與慢性毒作用帶。

急性毒作用帶＜acuteloxiceffeclzoneJ：Z為ac半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：

Zac=LD5()/Limac

Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微傷害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危(

wei)險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危(wei)險(xiǎn)性小。

慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone),：就造性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=

Limac/Limeh

Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中

毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危(wei)險(xiǎn)性大；反之,

則說明發(fā)生慢性中毒的危(wei)險(xiǎn)性小。

第三章外源毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化

1、生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotranspod：是指在ADME這四個(gè)過程中，外源毒物的吸收、分布和排泄

過程，即都是外源毒物穿透生物膜的過程，且其本身的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)不發(fā)生變化。

2、ADME過程吸收(Absorption)、分布(Distribution、)代謝(Metabolism)、排泄

(Excretion

3、生物轉(zhuǎn)化(biotransfonnation)：是指外源毒物的代謝變化過程，即外源化學(xué)物形成新的

衍生物的過程，所形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變，所以又稱為代謝轉(zhuǎn)化。

4、外源毒物對(duì)機(jī)體的毒性作用，普通取決于兩個(gè)因素：毒物的固有毒性和劑量、毒物到

達(dá)靶器官的數(shù)量以及在靶器官存留的時(shí)間。

5、劑量包括外劑量、內(nèi)劑量和靶劑量；靶劑量指到達(dá)靶組織的可與特定器官或者細(xì)胞交互

作用的外源毒物和(或者)其代謝產(chǎn)物的劑量，對(duì)「外源毒物所致傷害作用的性質(zhì)和

強(qiáng)度起決定性作用。

6、毒物動(dòng)力學(xué)(toxicokinetic：s)是指研究外源毒物的數(shù)量在ADME過程中隨時(shí)間變化的動(dòng)

態(tài)規(guī)律。

7、外源化學(xué)物通過生物膜的方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過)、特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

易化擴(kuò)散、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))往要出選擇題)

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetranspor：t)外源毒物順濃度差通過生物膜的過程

簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion：)毒物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)

濃度達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即終止

濾過(血皿沁：n)外源化學(xué)物通過生物膜上親水性孔道的過程；依靠生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度

和流體靜壓的作用.(eg:腎小球、毛細(xì)管)

特殊轉(zhuǎn)運(yùn)(specialtranspo：rt外)源化學(xué)物借助于載體或者特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)牛.的跨膜運(yùn)動(dòng)。

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetranspor：i)外源化學(xué)物在載體的參預(yù)下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

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第四章毒性機(jī)制（MechanismsofToxicity）

1、毒性機(jī)制涉及多個(gè)層次和步驟：毒物從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán)一毒物從血液循環(huán)進(jìn)入

靶部位一增毒與解毒作用一毒物引起的靶份子結(jié)構(gòu)改變或者功能紊亂超過修復(fù)能力或

者修復(fù)本身障礙時(shí)，即產(chǎn)生毒性效應(yīng)。

2、增毒（toxicati?；颍┐x活化：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過程稱為增毒，

3、親電子劑（electrophile：s）是含有一個(gè)缺電子原子的份子；易與含電子的親核物共享電子

對(duì)而發(fā)生反應(yīng)；親電子劑的形成與多種化學(xué)物的增毒作用有關(guān)：

4、自由基（freeradicals：j是指在其外層軌道中含有一個(gè)或者多個(gè)不成對(duì)電子的份子或者份子

片段；自由基通過接受或者失去一個(gè)電子，或者由化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而形成。

特點(diǎn)：①化學(xué)性質(zhì)十分活潑②反應(yīng)性極高，半減期極短，作用半徑短。

5、解毒（detoxication：）消除終毒物或者阻撓終毒物生成的牛?物轉(zhuǎn)化過程；在某些情況下，

解毒可能與中毒競(jìng)爭(zhēng)同一外源化學(xué)物。

6、終毒物：是指與生物靶份子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)等）反應(yīng)或者引起

機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)出毒物毒性的物質(zhì)。

第五章毒性作用的影響因素

化學(xué)物因素：

1、化學(xué)結(jié)構(gòu)取代基的影響：取代基的影響、異構(gòu)體和立體構(gòu)型、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)

構(gòu)的影響、份子飽和度

2、化合物的聯(lián)合作用（jointaction）：兩種或者兩種以上毒物同時(shí)或者先后作用F機(jī)體時(shí)

產(chǎn)生的交互毒性作用c

有五種類型：相加作用、獨(dú)立作用、協(xié)同作用、加強(qiáng)作用、拮抗作用

第六章外源性化學(xué)物質(zhì)的普通毒性作用

第一節(jié)急性毒作用

一、概述

（-）急性毒性的概念

急性毒性（acutetoxici）ty:

指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或者人）?次接觸或者24小時(shí)內(nèi)多次接觸外源化合物后在短期（最

長(zhǎng)到14天）內(nèi)所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，包括普通行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。

（二）急性毒性試驗(yàn)的目的

1、測(cè)試和求出毒物的致死劑量以及其他的急性毒性參數(shù)，通常以LD50為最主要的參數(shù)，

并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級(jí)。

2、通過觀察動(dòng)物的中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、

靶器官、劑量一反應(yīng)（效立）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生傷害的危（wei）險(xiǎn)性。

3、為后續(xù)的重更劑量、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)研究以及其他毒理試驗(yàn)提供接觸劑量和觀察

指標(biāo)選擇的依據(jù)。

4、為毒理學(xué)機(jī)制研究提供線索。

二、急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)

（二）急性毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

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（I）經(jīng)口（胃腸道、灌胃）染毒：

空腹

灌胃后2-3h復(fù)食

灌胃的體積不超過體重的1-2%：小鼠為（）.l-0.5ml/10g較合適；大鼠通常用0.5-

LOnil/lOO；g家兔為10ml/2kg體重，狗不超過50ml/10kg。

（2）經(jīng)呼吸道接觸吸入接觸分為兩種方式

靜式吸入

動(dòng)式吸入

揮發(fā)性化學(xué)物質(zhì)的濃度：

C=（axd）/Lx1000x1000

C：設(shè)計(jì)化學(xué)物質(zhì)濃度，mg/m3：

a:依設(shè)計(jì)應(yīng)該加入化學(xué)物質(zhì)的體積，ml；

d:受試化學(xué)物質(zhì)的比重，酌田：

L:染毒柜體積，Lo

（3）經(jīng)皮膚染毒

研究外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收應(yīng)當(dāng)盡量選擇皮膚解剖、生理與人類較近似的動(dòng)物為對(duì)

象，目前多選用家兔和豚鼠。

但由于研究化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收的毒性（求經(jīng)皮LD50）所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物較多，使用家兔、

豚鼠不夠經(jīng)濟(jì)，也常用大鼠代替。

經(jīng)皮膚染毒程序

賦予受試物前24h,確定受試部位

I

機(jī)械或者化學(xué)脫毛面積10%?15%體表面積

I

檢查去毛部位有無異常現(xiàn)象

I

單位休重相同容積染聲，接觸時(shí)間與人實(shí)際接觸該化學(xué)物的時(shí)間相仿

（4）注射染毒

對(duì)注射藥品或者需作比較毒性觀察的藥品進(jìn)行毒性試驗(yàn)以及某些毒作用機(jī)

制和毒代謝動(dòng)力學(xué)研究中采用。

第二節(jié)局部刺激試驗(yàn)

蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，且吸收速度或者總量超過代謝轉(zhuǎn)

化排出的速度或者總量，化學(xué)物質(zhì)可能在體內(nèi)逐漸增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄

積作用。

物質(zhì)蓄積（maierialaccumulaiion）：反復(fù)多次接觸化學(xué)毒，可以用分析方法測(cè)出體內(nèi)物質(zhì)的

原型或者其代謝產(chǎn)物。

功能蓄積（11132間2“11?111厄日前1或者損傷蓄積（€120128?accumu1ation）：

長(zhǎng)期接觸某些化學(xué)毒物后，機(jī)體內(nèi)雖不能測(cè)出其原型或者代謝產(chǎn)物，卻浮現(xiàn)了慢性毒性作

用。

第三節(jié)短期、亞慢性和慢性毒性作用

短期重復(fù)劑量毒性作用：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或者人連續(xù)接觸外源性化學(xué)物14一30天所產(chǎn)生的中茸效應(yīng)。

亞慢性毒性作用：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或者人連續(xù)較長(zhǎng)期（相當(dāng)生命周期的1/10）接觸外源性化學(xué)物

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所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。

慢性毒性作用:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或者人連續(xù)較長(zhǎng)期（接近生命周期）接觸外源性化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒

效應(yīng)。

亞慢性毒性試驗(yàn)的目的

劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系

NOAEL和LOAEL,安全限量參考值。

了解毒性作用的性質(zhì)、特點(diǎn)、靶器官，為慢性毒性試驗(yàn)觀察指標(biāo)提供選擇依據(jù)。

了解毒性作用的可逆性及毒性機(jī)制

確定不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。

亞慢性毒性的研究方法

1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇

亞慢性毒性作用研究普通要求選擇兩種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，如

大鼠和狗，以便全面了解受試物的毒性特征。

由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小，如小鼠應(yīng)為15g擺布

大鼠100g擺布。

。急性毒性試驗(yàn)常用大鼠、小鼠、狗

。亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)常用大鼠、狗

。皮膚刺激試驗(yàn)和致敏試驗(yàn)常用兔豚鼠

。眼刺激試驗(yàn)常用兔

。遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)多用小鼠

。致畸試驗(yàn)常用大鼠、小鼠和兔

。致癌試驗(yàn)常用大鼠和小鼠

。遲發(fā)性神經(jīng)毒性試驗(yàn)常用母雞

2.染毒方式與染毒期限

盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式。

與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。

口、呼吸道、皮、靜脈（藥物）。

染毒方式

經(jīng)口染毒

經(jīng)口染毒途徑：灌胃法、喂飼法、膠囊法

大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或者灌胃法。

受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，3（）天試驗(yàn)不得超過l（）g/100g飼料，亞慢性

90天試驗(yàn)不得超過8g/10（）g飼料，慢性試驗(yàn)不得超過5g/100g飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物

的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育

亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，普通在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食

經(jīng)呼吸道染毒

通常每日2-6h。

I：業(yè)毒物可以縮短至lh,環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。

經(jīng)皮染毒

每天6h,每周對(duì)染毒部位脫毛一次。

經(jīng)靜脈注射染毒

長(zhǎng)期操作實(shí)施艱荒，必要時(shí)可用腹腔替代。

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3.觀察指標(biāo)

外觀亞慢性、慢性生物體液

生長(zhǎng)和發(fā)育毒性試驗(yàn)

行為功能過程中2t血液學(xué)

毒性體征血清?化學(xué)-生化學(xué)

，尿分析

最終體重，活殺解剖

臟器濕重13

臟/體比器官/組織?生物學(xué)標(biāo)志

-4

解酶

內(nèi)源性成分

固定/染色膽汁

顯微鏡檢查尿

系統(tǒng)尸解和病埋組織學(xué)檢杳

臟器系數(shù)（稱臟/體比值）：是指某個(gè)臟器的濕重與單位體重的比值，通常以100g體重計(jì)，如

肝/體比：即（全肝濕重/體重）x]00。

此指標(biāo)的意義是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在不同年齡期，其各臟器與體重之間分量比值有一定規(guī)律，若受試

化學(xué)物使某個(gè)臟器受到傷害，則此比值就會(huì)發(fā)生改變，可以增大或者縮小。

慢性毒性作用

I.染毒途徑和期限

a）染毒途徑

染毒途徑和人類實(shí)際接觸相似的途徑

實(shí)際工作多經(jīng)II染毒，普通每周5-6天。

長(zhǎng)期呼吸道染毒需動(dòng)式吸入染毒

b）染毒期限

根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求和動(dòng)物物種。

工業(yè)毒物6個(gè)月或者更長(zhǎng)，環(huán)境毒物、食品要求1-2年。工業(yè)毒物的試驗(yàn)通常每日吸

入4?6小時(shí)；環(huán)境污染物普通要求每日吸入8小時(shí)或者更長(zhǎng)。

觀察致癌時(shí)，最好接近預(yù)期壽命，平生染毒。

2.觀察指標(biāo)

檢行項(xiàng)目

普通性指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)室檢查

病理學(xué)檢查（最客觀）

其他特異性指標(biāo)

以亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)所提供的毒效應(yīng)和靶器官為基礎(chǔ)，優(yōu)先其篩選出來的敏感或者特異

性指標(biāo)。

8

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

為研究毒性的遲發(fā)性、可逆性，高劑量組和對(duì)照組住手染毒后繼續(xù)觀察1-2月。

3.慢性毒性試驗(yàn)的注意事項(xiàng)

1、重視實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目管理：項(xiàng)目管理需要選擇具有豐富長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)化人材對(duì)項(xiàng)H

的設(shè)計(jì)和實(shí)施全面管理。參加實(shí)驗(yàn)人員必須經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員，特別是對(duì)每天灌胃或者靜

脈給藥等風(fēng)險(xiǎn)較大的操作，應(yīng)排除?切浮現(xiàn)操作失誤的可能性。

2、合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：劑量設(shè)計(jì)是長(zhǎng)期重復(fù)毒性試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵。劑量設(shè)置應(yīng)能得到如下結(jié)

果：足夠高的劑量以能觀察到受試物的毒性作用，動(dòng)物死亡率不能超過10%,如果是陰性

結(jié)果，劑量設(shè)計(jì)必須達(dá)到技術(shù)規(guī)范的要求，否則，應(yīng)該謹(jǐn)慎做出結(jié)論。

3、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境的要求：蟲臉動(dòng)物的飼養(yǎng)和文瞼環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)化十分重要。正規(guī)的毒理學(xué)實(shí)瞼

普通要求在經(jīng)GLP認(rèn)證的科研單位進(jìn)行。

4、檢測(cè)條件的控制：儀器設(shè)備、試劑的選購(gòu)、安裝、保管、維護(hù)、校正，到檢測(cè)方法、樣

品處理等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)制定，時(shí)常性的室間和室內(nèi)質(zhì)控，操作人員的培訓(xùn)等均

要納入科學(xué)的管理之中。

第七章致突變作用

1、突變(mutation)是指遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異。

2、致突變作用或者誘變作用(muiagenesis)廣義概念是外來囚素，特殊是化學(xué)因子引起細(xì)胞

核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過程而傳遞。簡(jiǎn)單地說，

突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用。

3、誘發(fā)突變的類型

基因突變(genemutation)

a)堿基置換(base—pairsubstitution)

b)移碼突變(frameshiftmutation)

染色體畸變(chromosomeaberration

c)染色單體型畸變(chronia【id-lypeaberration)

d)染色體型畸變(chromosomeaberration)

染色體數(shù)目改變

e)非整倍體和多倍體(aneuploidyandpolyloid)

4、DNA損傷與突變

a)堿基損傷

烷化劑(alkyEingage是nt對(duì)JDNA和蛋白質(zhì)都有強(qiáng)烈烷化作用的物質(zhì)。

烷化作用指烷化劑提供甲基或者乙基等烷基與DNA共價(jià)結(jié)合的過程。

鳥噂吟的0-6位被烷化常引起堿基錯(cuò)配，由原來的G：C轉(zhuǎn)換為A：T(上圖)，并常誘發(fā)

腫瘤。

鳥n票吟的N?7位發(fā)生烷化后可導(dǎo)致鳥喋吟從DNA鏈上脫落，稱為脫喋吟作用，導(dǎo)致在該

位點(diǎn)上浮現(xiàn)空缺，形成AP位點(diǎn)；偶然在復(fù)制時(shí)，隨機(jī)配一個(gè)堿基，導(dǎo)致轉(zhuǎn)換或者顛換；

多功能烷化劑，導(dǎo)致染色體或者染色單體斷裂。

b)DNA鏈?zhǔn)軗p

1.二聚體的形成：當(dāng)細(xì)胞或者機(jī)體受到紫外線刺激，會(huì)使DNA發(fā)生化學(xué)變化，其主要產(chǎn)生環(huán)

丁烷喀陡二聚體和(4-6)光產(chǎn)物。可阻撓DNA的更制，并引起細(xì)胞死亡。

2.DNA加合物(DNAadducts)形成：活性化學(xué)物與細(xì)胞大份子之間通過共價(jià)鍵形成的穩(wěn)

定復(fù)合物，很難用普通的化學(xué)或者生物學(xué)方法使其解離，

3.DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNA-Proleincrosslink,sDPC)形成：它是致突變物對(duì)生物大份子物

9

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

質(zhì)的一種重要的遺傳傷害，也是一種穩(wěn)定的共價(jià)結(jié)合物。

5、細(xì)胞分裂過程的改變與突變

a）非整倍體和多倍體

6、觀察項(xiàng)目的選擇：

1.觀察的效應(yīng)終點(diǎn)類型

i基.因突變和染色體畸變的檢測(cè)可直接反映外源毒物的致突變性，是評(píng)價(jià)外源毒物致突變性

惟一可靠的方法。還有許多試驗(yàn)所觀察到的現(xiàn)象并不反映基因突變、染色體畸變和染色體分

離異常，而僅反映致突變過程中發(fā)生的其他事件。因此，將試驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象所反映的各種

事件統(tǒng)稱為遺傳學(xué)終點(diǎn)（genelicendpoi。nt）

遺傳學(xué)終點(diǎn)分為4類：

①DNA原始損傷（形成加合物，斷裂，交聯(lián)）；②基因突變；

③染色體畸變；④染色體組畸變。

2.成套的觀察項(xiàng)目

關(guān)于遺傳毒理學(xué)成套觀察項(xiàng)目中哪些試驗(yàn)可入選的原則有：

①選擇的遺傳毒性試驗(yàn)應(yīng)包括4種類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。

②通常的實(shí)驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲及哺乳動(dòng)物等。

③體內(nèi)試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合。

④應(yīng)包括繁殖細(xì)胞和體細(xì)胞。

通常，對(duì)于一種受試物應(yīng)當(dāng)先用原核細(xì)胞或者體細(xì)胞的體外試驗(yàn)按遺傳學(xué)終點(diǎn)合理配套進(jìn)行

試驗(yàn)，并對(duì)有陽性結(jié)果的遺傳學(xué)終點(diǎn)驗(yàn)證其在體內(nèi)的真實(shí)性，再行選用繁殖細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)

進(jìn)行遺傳危害的評(píng)價(jià)。

7、常用的致突變?cè)囼?yàn)：（一）細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）

細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)是利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試物能否糾正或者補(bǔ)償突變體所攜帶的

突變改變，判斷其致突變性。常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌（Salmonellalyphimuriu和m）大腸桿

菌（ECoLi）

（二）微核試驗(yàn)：微核（Micrenucleus,MN）的產(chǎn)生與染色體損傷有關(guān)

微核是指位于生物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中獨(dú)立于主核，直徑小于主核1/20?1/3,徹底與主核

分開的圓形或者橢圓形的弱小核。

它可以是整條染色體，也可以是染色體斷片，染色性與主核一致，其中部份微核具有DNA

復(fù)制能力。微核是由于外界傷害因素使染色體發(fā)生斷裂，細(xì)胞進(jìn)入下??次分裂時(shí)，染色體不

10

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

能隨有絲分裂進(jìn)入子細(xì)胞，而導(dǎo)致染色體丟失或者斷裂，從而形成一個(gè)或者數(shù)個(gè)小核。

微核試驗(yàn)（Micronucleusle,sMtNT）是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)。其主要可檢出DNA斷

裂劑和非整倍體誘變劑。

8、致突變?cè)囼?yàn)的質(zhì)量控制：設(shè)立陰性對(duì)照和陽性對(duì)照；盲法觀察；資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；試

驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性；

第八章外源化學(xué)物致癌作用

1、化學(xué)致癌過程：引起階段，促進(jìn)階段、惡性發(fā)展階段。

引起階段的主要特征

：不可逆；

所引起的“干細(xì)服’在形態(tài)學(xué)上無法識(shí)別；

需要通過細(xì)胞分裂“固定突變”；

劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難測(cè)定的閾值，無可測(cè)定的最大反應(yīng)；

存在自發(fā)啟動(dòng)的引起作用（內(nèi)源性）；

對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感；

引起劑的強(qiáng)度以經(jīng)一定的促長(zhǎng)階段后發(fā)生的癌前病變來定量。

促長(zhǎng)階段的主要特征

可逆（基因表達(dá)、紐胞水平）；

促長(zhǎng)劑的有效性僅浮現(xiàn)在引起作用之后；

促氏細(xì)胞群（promotedcellpopulati的n存）在取決于促氏劑的持續(xù)存在；內(nèi)

源性促長(zhǎng)劑可起“自發(fā)”促長(zhǎng)作用；

劑量-反應(yīng)顯示有可測(cè)定的閾值，有可測(cè)定的最大效應(yīng)；

對(duì)飲食和激素等因素敏感；

以能否有效的擴(kuò)大引起細(xì)胞群來確定促長(zhǎng)劑的相對(duì)強(qiáng)度。

發(fā)展階段的主要特征

不可逆：

核型不穩(wěn)性性導(dǎo)致細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)改變：

有可測(cè)定的和/或者形態(tài)學(xué)可描述的細(xì)胞基因組的改變；

發(fā)展的早期階段，已改變的細(xì)胞對(duì)環(huán)境因素敏感：

可見良性和/或者惡性腫瘤；

促發(fā)展劑可使已促長(zhǎng)的細(xì)胞進(jìn)入該階段；

可以發(fā)生自發(fā)的發(fā)展作用。

11

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

非突變致癌學(xué)說：（四）基因表達(dá)調(diào)控異常與腫痛的發(fā)生

3、（一）DNA加合物：許多致癌物是親電劑與生物大份子（如DNA）結(jié)合t形成加合物

一造成DNA損傷部份細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化—腫瘤：

DNA加合物在化學(xué)致癌作用過程中起到關(guān)鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一。

（二）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌：正確修復(fù)：受損的DNA徹底回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)

生突變；

錯(cuò)誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNA部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細(xì)胞雖

能生存，但浮現(xiàn)突變。

（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因：

突變I.■■.

原癌基因-二‘、癌基因

/I

致癌物I、布泰

原癌基因與癌基因關(guān)系示意圖

（四）基因調(diào)控異常：表觀遺傳學(xué)調(diào)控失調(diào)；細(xì)胞異常增生；免疫抑制；內(nèi)分泌激素失衡;

過氧化酶體增殖劑激活受體

可能致癌物；3級(jí)，對(duì)人的致癌性尚不能確定的物質(zhì)。（497種）；4級(jí)，對(duì)人類可

能是非致癌物。（1種）

12

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

第九章發(fā)育毒性與致畸作用

1、畸形（malformation）:指出生前因素引起發(fā)育生物體的嚴(yán)重的解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷

（異常）。

2、畸胎（terate）:具有畸形的胚胎或者胎仔。

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogeniceffect）：均指在妊娠期（出牛.前）接觸外源

性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或者作用。（致畸作用所表現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，在出

生后即將可被發(fā)現(xiàn)）

4、致畸物或者致畸原（teratogen）:凡在一定劑量下，能通過母體對(duì)胚胎或者胎兒正常發(fā)育過

程造成干擾，使子代出生后具有畸形的化學(xué)物。

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕體著床先后直到器官形成期

結(jié)束的所有的毒性。表現(xiàn)為：胚胎期染毒而浮現(xiàn)畸胎、生長(zhǎng)遲緩、著床數(shù)減少和吸收胎，也

偶有晚死胎

6、發(fā)育毒性（developmentaltoxicity）指出生前經(jīng)父體和（或者）母體接觸外源性理化因素引起

的在子代到達(dá)成體之前浮現(xiàn)的有害作用。具體表現(xiàn)可分為：

生長(zhǎng)遲緩:即胚胎與胎仔的發(fā)育過程在外源化學(xué)物影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。

致畸作用:由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時(shí)，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。

功能不全或者異常:即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動(dòng)及行為的缺陷或者異

常。

胚胎或者胎仔致死作用:某些外源化學(xué)物在?定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或者胎仔發(fā)育期間對(duì)

胚胎或者胎仔具有傷害作用，并使其死亡。

7、著床前期發(fā)育毒性

從受精算起，到完成著床之前（人類為11-12天，嚙齒類動(dòng)物為前6天）

通常是未分化細(xì)胞受化學(xué)毒物損傷而致胚泡死亡，即著床前丟失

也有著床前接觸毒物導(dǎo)致畸形的例子，如甲基亞硝腺致小鼠神經(jīng)管畸形和腭裂

8、（?）母體因素對(duì)發(fā)育毒性的影響

母體毒性（maternaltoxicity）是指外源毒物在一定劑量下，對(duì)受孕母體產(chǎn)生的傷害作用具體

表現(xiàn)：

（二）母體毒性與發(fā)育毒性的關(guān)系

母體毒性作用與致畸作用關(guān)系

具有發(fā)育毒性，但無母體毒性浮現(xiàn)。（如：沙利度胺，最危（wei）險(xiǎn)）

浮現(xiàn)發(fā)育毒性的同時(shí)也表現(xiàn)母體毒性。（不具有特定致畸作用機(jī)理，但可破壞母體

正常生理穩(wěn)態(tài)。）

僅具有母體毒性，但不具有致畸作用。

在定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也木見致崎作用。_

9、反應(yīng)停的代謝活化產(chǎn)物引起胚胎細(xì)胞的粘聯(lián)受體下調(diào)，妨礙發(fā)育過程中細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)

胞與基質(zhì)之間的相互作用，干擾了細(xì)胞之間的通訊從而導(dǎo)致肢芽結(jié)構(gòu)異常

10、外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)

結(jié)果評(píng)定

活產(chǎn)幼仔平均畸形浮現(xiàn)數(shù):即根據(jù)浮現(xiàn)的畸形總數(shù)，計(jì)算每一個(gè)活產(chǎn)幼仔浮現(xiàn)的畸形平

均數(shù)。

畸形浮現(xiàn)率:即作為畸胎的幼仔在活產(chǎn)幼仔總數(shù)中所占的百分率。

母體畸胎浮現(xiàn)率:即浮現(xiàn)畸形胎仔的母體在妊娠母體總數(shù)中所占的百分率。

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《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

11、致畸作用機(jī)理：Wilsom(1977)提出了畸形發(fā)生的9種機(jī)制，包括突變、染色體斷

裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或者功能、減少前體或者底物的補(bǔ)給、減少能源支

持、

改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用

近年來在份子水平的研究有很大的發(fā)展。胚胎有代償機(jī)制彌補(bǔ)外源性化學(xué)物的影響，但

是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每一個(gè)步驟在損傷和修復(fù)之間的平衡。

第十一章管理毒理學(xué)

一、概述

管理毒理學(xué)(regulatorytoxicology):是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)

管理，以期達(dá)到保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。

安全性(safely)：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確

定性。

安全性評(píng)價(jià)(safetyevaluation)：是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生

有害效應(yīng)(損傷、疾病或者死亡)，并外推和評(píng)價(jià)在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的

健康是否安全。

二、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序的基本內(nèi)容

不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目

第一階段一一急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)

主要是測(cè)定LD50或者LC50,對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí),為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供

參數(shù),根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)猜測(cè)靶器官.

第二階段--重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)

本階段的試驗(yàn)?zāi)康氖橇私馐茉囄锱c機(jī)體多次接觸后可能造成的潛在危害,并研究受試物

是否具有遺傳毒性和發(fā)育毒性。遺傳毒性試驗(yàn)包括原核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、真核細(xì)胞基因突

變?cè)囼?yàn)、微核試驗(yàn)或者骨鐲細(xì)胞染色體畸變分析等，需要幾個(gè)試驗(yàn)成組使用，以便觀察不同

的遺傳學(xué)終點(diǎn)，提高預(yù)測(cè)遺傳危害和致癌危害的可靠性。

第三階段--亞慢性毒性試驗(yàn)、繁殖毒性試驗(yàn)、毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)

普通包括亞慢性毒性試驗(yàn)、繁殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)

時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì)LOAEL和NOAEL,預(yù)

測(cè)對(duì)人體健康的危害性,并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。

第四階段一一慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)

目的是檢測(cè)受試物與機(jī)體長(zhǎng)期接觸所致的普通毒性和致癌作用，確定靶器官，探討中毒機(jī)

制，獲得NOAEL和LOAEL,判斷受試物能否使用，為制定報(bào)使用者的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供參考依據(jù)。

三、危(wei)險(xiǎn)度評(píng)價(jià)(riskassessment)

危(wei)險(xiǎn)度(risk)：是指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、發(fā)生

疾病，

甚至死亡的預(yù)期概率。

危(wei)險(xiǎn)度評(píng)價(jià)：

外源化學(xué)物危(wei)險(xiǎn)度評(píng)價(jià)是以定量的概念，在人類接觸環(huán)境危害因素后，對(duì)健康

的潛在

傷害的程度進(jìn)行估測(cè)或者鑒定。

危(wei)險(xiǎn)度評(píng)定是對(duì)各種環(huán)境有害因素進(jìn)行管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及

有預(yù)測(cè)性的特點(diǎn)。

14

危（wei）險(xiǎn)度評(píng)定的內(nèi)容包括四個(gè)部份

14

《毒理學(xué)基礎(chǔ)》復(fù)習(xí)資料

明確外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體傷害作用的存在與否（危害認(rèn)定）

定量評(píng)定接