多特異性抗體藥物抗血管生成策略演講人04/多特異性抗體抗血管生的設(shè)計策略03/多特異性抗體抗血管生成的理論基礎(chǔ)02/引言：抗血管生成治療的現(xiàn)狀與多特異性抗體的興起01/多特異性抗體藥物抗血管生成策略06/多特異性抗體抗血管生成的臨床進(jìn)展與挑戰(zhàn)05/多特異性抗體抗血管生成的關(guān)鍵靶點組合08/結(jié)語07/未來展望與個人思考目錄01多特異性抗體藥物抗血管生成策略02引言：抗血管生成治療的現(xiàn)狀與多特異性抗體的興起引言：抗血管生成治療的現(xiàn)狀與多特異性抗體的興起腫瘤血管生成是腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程，其核心機(jī)制是血管內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）在促血管生成因子（如VEGF、FGF、Angiopoietins等）的刺激下，形成異常、不成熟的腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)，為腫瘤提供氧氣、營養(yǎng)并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。自1990年代Folkman提出“抗血管生成治療”概念以來，以VEGF為靶點的單克隆抗體（如貝伐珠單抗）和酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼）已成為腫瘤治療的重要手段，然而臨床實踐表明，單靶點抗血管生成治療常面臨療效有限、易產(chǎn)生耐藥性、腫瘤微環(huán)境（TME）重塑導(dǎo)致免疫逃逸等問題。在腫瘤治療的“精準(zhǔn)化”與“協(xié)同化”趨勢下，多特異性抗體（multispecificantibodies,mAbs）憑借其“一藥多靶”的獨特優(yōu)勢，為抗血管生成治療帶來了新的突破。引言：抗血管生成治療的現(xiàn)狀與多特異性抗體的興起與傳統(tǒng)單抗相比，多特異性抗體可同時靶向多個血管生成相關(guān)靶點，或通過“血管靶向+免疫調(diào)節(jié)”的雙重機(jī)制，更精準(zhǔn)地抑制腫瘤血管生成，同時改善TME的免疫抑制狀態(tài)。近年來，隨著抗體工程技術(shù)（如雙特異性抗體、三特異性抗體平臺）的快速發(fā)展，多特異性抗體在抗血管生成領(lǐng)域的臨床前和臨床研究均取得了顯著進(jìn)展，有望克服單靶點治療的局限性，成為腫瘤治療的新一代“生物導(dǎo)彈”。本文將從多特異性抗體抗血管生成的理論基礎(chǔ)、設(shè)計策略、關(guān)鍵靶點組合、臨床進(jìn)展及未來挑戰(zhàn)等維度，系統(tǒng)闡述這一領(lǐng)域的最新研究動態(tài)與技術(shù)突破，旨在為行業(yè)研究者提供全面的視角與思路。03多特異性抗體抗血管生成的理論基礎(chǔ)腫瘤血管生成的生物學(xué)機(jī)制與治療瓶頸血管生成的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)腫瘤血管生成是一個多因子、多步驟的動態(tài)過程，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、管腔形成及血管成熟。其中，VEGF/VEGFR信號通路是核心調(diào)控軸：VEGF（如VEGF-A）與其受體VEGFR-2（主要表達(dá)于VECs）結(jié)合后，激活下游PI3K/Akt、MAPK等通路，促進(jìn)VECs增殖和血管通透性增加；同時，VEGF還可通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）降解基底膜，為血管遷移提供空間。此外，Angiopoietin-1（Ang1）/Tie2、FGF/FGFR、PDGF/PDGFR等通路分別參與血管成熟、VECs遷移和周細(xì)胞招募，共同構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。腫瘤血管生成的生物學(xué)機(jī)制與治療瓶頸單靶點抗血管生成治療的局限性盡管VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）在結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等多種腫瘤中顯示出臨床療效，但其治療瓶頸日益凸顯：01-代償性激活：阻斷單一靶點（如VEGF）后，其他促血管生成因子（如FGF、PDGF）代償性上調(diào)，導(dǎo)致治療耐藥；02-血管正?；蛔悖篤EGF抑制劑過度抑制血管生成可能導(dǎo)致腫瘤血管“塌陷”，反而加劇缺氧和免疫細(xì)胞浸潤障礙；03-免疫微環(huán)境抑制：腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)免疫檢查點分子（如PD-L1），通過PD-1/PD-L1通路抑制T細(xì)胞活性，而單靶點抗血管生成治療難以直接改善這一免疫抑制狀態(tài)。04多特異性抗體抗血管生成的優(yōu)勢與機(jī)制多靶點協(xié)同抑制多特異性抗體可同時靶向2個或多個促血管生成因子（如VEGF+FGF）或其受體（如VEGFR-2+FGFR1），通過“雙重阻斷”減少代償性激活，增強(qiáng)抗血管生成效果。例如，靶向VEGF和Ang2的雙特異性抗體可同時抑制血管新生和血管穩(wěn)定性，較單靶點抑制劑更有效地抑制腫瘤生長。多特異性抗體抗血管生成的優(yōu)勢與機(jī)制血管正?；c免疫微環(huán)境重塑部分多特異性抗體通過“血管靶向+免疫調(diào)節(jié)”雙重機(jī)制，實現(xiàn)腫瘤血管的“短暫正?；焙蚑ME的“再教育”。例如，靶向VEGF和PD-L1的雙特異性抗體在抑制血管生成的同時，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞PD-L1表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。多特異性抗體抗血管生成的優(yōu)勢與機(jī)制靶向遞送與增強(qiáng)特異性多特異性抗體可通過設(shè)計“血管靶向+腫瘤靶向”的雙特異性抗體（如靶向VEGFR-2和腫瘤抗原如HER2），將藥物特異性遞送至腫瘤血管部位，減少對正常血管的毒性，同時提高局部藥物濃度。04多特異性抗體抗血管生的設(shè)計策略多特異性抗體抗血管生的設(shè)計策略多特異性抗體的設(shè)計是實現(xiàn)高效抗血管生成的核心，需綜合考慮靶點選擇、抗體結(jié)構(gòu)、親和力優(yōu)化及藥代動力學(xué)（PK）特性等因素。目前，基于抗體的工程技術(shù)已發(fā)展出多種多特異性抗體形式，以下從結(jié)構(gòu)類型、設(shè)計原則及優(yōu)化策略三個方面進(jìn)行闡述。多特異性抗體的主要結(jié)構(gòu)類型1.雙特異性抗體（BispecificAntibodies,BsAbs）雙特異性抗體是最常見的多特異性抗體形式，可同時結(jié)合2個不同靶點。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，可分為以下幾類：-“2-in-1”型雙抗：如IgG-scFv（抗體可變區(qū)片段）融合蛋白，將抗靶點A的Fab片段與抗靶點B的scFv融合，形成不對稱雙抗。例如，RGX-104（靶向VEGF和LRP1）即采用此類結(jié)構(gòu)，通過阻斷VEGF和LRP1信號協(xié)同抑制血管生成；-“CrossMab”技術(shù)：通過改造抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)，實現(xiàn)Fab片段的正確配對，避免輕鏈錯配。例如，羅氏的RG7807（靶向VEGF和Ang2）采用CrossMab技術(shù)，提高了雙抗的穩(wěn)定性和產(chǎn)量；多特異性抗體的主要結(jié)構(gòu)類型-BiTE（BispecificT-cellEngager）：雖然BiTE主要用于T細(xì)胞激活，但近年來發(fā)展出“血管靶向+T細(xì)胞激活”的雙抗，如靶向VEGFR-2和CD3的雙抗，通過招募T細(xì)胞殺傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞。2.三特異性抗體（TrispecificAntibodies,TsAbs）三特異性抗體可同時結(jié)合3個靶點，實現(xiàn)更復(fù)雜的調(diào)控功能。例如，靶向VEGF、Ang2和PD-L1的三特異性抗體，可同時抑制血管生成、破壞血管穩(wěn)定性并逆轉(zhuǎn)免疫抑制。目前，三抗的設(shè)計多基于“IgG-like”平臺，通過Fab段或Fc段修飾實現(xiàn)三價結(jié)合。多特異性抗體的主要結(jié)構(gòu)類型多價多特異性抗體通過抗體片段的多聚化（如四價雙抗）或串聯(lián)設(shè)計（如串聯(lián)scFv），增強(qiáng)對靶點的結(jié)合avidity（親和力）。例如，靶向VEGF和FGF的四價雙抗可同時結(jié)合多個VEGF和FGF分子，提高抑制效果。設(shè)計原則與靶點選擇靶點選擇的協(xié)同性多特異性抗體的靶點選擇需基于血管生成的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)，優(yōu)先選擇“互補性”或“協(xié)同性”靶點。例如：-促血管生成因子組合：VEGF（血管新生核心）+Ang2（血管穩(wěn)定性調(diào)控），二者協(xié)同抑制可顯著減少腫瘤血管密度；-促血管生成因子+免疫檢查點：VEGF+PD-L1，通過“血管正常化+免疫激活”雙重機(jī)制增強(qiáng)療效；-血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物+腫瘤抗原：VEGFR-2（血管內(nèi)皮）+HER2（腫瘤細(xì)胞），實現(xiàn)腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞的同步靶向。設(shè)計原則與靶點選擇結(jié)構(gòu)設(shè)計的穩(wěn)定性與可生產(chǎn)性多特異性抗體的結(jié)構(gòu)設(shè)計需避免輕鏈錯配、片段聚集等問題，確保抗體的穩(wěn)定性和可規(guī)?；a(chǎn)。例如，采用“Knobs-into-holes”技術(shù)改造抗體的CH3結(jié)構(gòu)域，可實現(xiàn)異源二聚體的定向組裝；通過“Fcengineering”（如Fc沉默突變）延長抗體半衰期，減少給藥頻率。設(shè)計原則與靶點選擇親和力與效價的平衡多特異性抗體的親和力需根據(jù)靶點特性進(jìn)行優(yōu)化：對于高表達(dá)靶點（如VEGF），可適當(dāng)降低親和力以避免“靶點介導(dǎo)的清除”；對于低表達(dá)靶點（如某些血管內(nèi)皮標(biāo)志物），需提高親和力以增強(qiáng)結(jié)合效率。此外，通過調(diào)整抗體價數(shù)（如二價、四價），可優(yōu)化對靶點的結(jié)合avidity，平衡抑制效果與毒性。連接子與修飾策略連接子的設(shè)計對于抗體片段融合型多抗（如IgG-scFv），連接子的長度和柔性直接影響抗體的功能。常用的連接子包括（G4S）n柔性肽鏈（如（G4S）3），其長度可調(diào)節(jié)抗體片段的空間構(gòu)象，避免空間位阻影響靶點結(jié)合。連接子與修飾策略糖基化與PEG化修飾通過抗體糖基化位點的修飾（如Fc段N297A突變）可減少抗體與FcγR的結(jié)合，降低免疫原性；PEG化修飾可延長抗體半衰期，改善藥代動力學(xué)特性。例如，PEG化的抗VEGF/FGF雙抗可延長體內(nèi)循環(huán)時間，提高生物利用度。05多特異性抗體抗血管生成的關(guān)鍵靶點組合多特異性抗體抗血管生成的關(guān)鍵靶點組合多特異性抗體的療效高度依賴于靶點組合的科學(xué)性，基于血管生成的生物學(xué)機(jī)制和TME的特點，目前研究較多的靶點組合包括“促血管生成因子協(xié)同阻斷”“血管生成+免疫調(diào)節(jié)”“血管靶向+腫瘤靶向”三大類。以下對各類靶點組合的科學(xué)依據(jù)、代表抗體及研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述。促血管生成因子協(xié)同阻斷VEGF+Ang2組合-科學(xué)依據(jù)：VEGF是血管生成的“啟動因子”，主要促進(jìn)VECs增殖和血管滲漏；Ang2是Tie2受體的拮抗劑，破壞血管穩(wěn)定性，導(dǎo)致血管“去成熟”。二者在腫瘤血管生成中具有協(xié)同作用：VEGF上調(diào)Ang2表達(dá)，形成“正反饋環(huán)路”，共同促進(jìn)腫瘤血管異常。-代表抗體：MEDI3617（靶向VEGF和Ang2的雙抗），臨床前研究表明，其可顯著抑制腫瘤血管密度，減少血管滲漏，且單藥療效優(yōu)于貝伐珠單抗或抗Ang2單抗。目前，MEDI3617已進(jìn)入I期臨床試驗，聯(lián)合化療在卵巢癌中顯示出初步療效。促血管生成因子協(xié)同阻斷VEGF+FGF組合-科學(xué)依據(jù)：FGF/FGFR信號通路是VEGF抑制后的主要代償途徑，可促進(jìn)VECs遷移和血管周細(xì)胞招募。同時，F(xiàn)GF可通過激活MAPK通路增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖，與VEGF形成“促血管-促腫瘤”的雙重作用。-代表抗體：BAY1143169（靶向VEGF和FGFR1的雙抗），臨床前研究顯示，其在FGF高表達(dá)的腫瘤模型中，可顯著抑制腫瘤生長，且克服了貝伐珠單抗的耐藥性。目前，該抗體聯(lián)合化療在NSCLC的I期臨床試驗中顯示出良好的安全性。促血管生成因子協(xié)同阻斷VEGF+PDGF組合-科學(xué)依據(jù)：PDGF/PDGFR信號通路主要調(diào)控血管周細(xì)胞的招募和血管成熟，VEGF抑制劑可導(dǎo)致PDGF上調(diào)，促進(jìn)血管周細(xì)胞異常聚集，形成“不穩(wěn)定”的腫瘤血管。阻斷VEGF和PDGF可協(xié)同抑制血管成熟，增強(qiáng)抗血管生成效果。-代表抗體：IMC-3G3（靶向VEGF和PDGFRα的雙抗），臨床前研究表明，其在胰腺癌模型中可顯著減少血管周細(xì)胞覆蓋，改善藥物遞送，聯(lián)合吉西他濱可提高療效。血管生成+免疫調(diào)節(jié)組合VEGF+PD-L1組合-科學(xué)依據(jù)：腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)PD-L1，通過PD-1/PD-L1通路抑制T細(xì)胞活性，形成“血管屏障”介導(dǎo)的免疫逃逸。同時，VEGF抑制可誘導(dǎo)血管正?；?，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤。因此，VEGF+PD-L1雙抗可通過“血管正?；?免疫激活”雙重機(jī)制逆轉(zhuǎn)免疫抑制。-代表抗體：M7824（靶向VEGF和PD-L1的雙抗，即“Bintrafuspalfa”），其VEGF結(jié)構(gòu)域可抑制血管生成，PD-L1結(jié)構(gòu)域可阻斷免疫檢查點。臨床前研究顯示，其在多種腫瘤模型中可顯著增加CD8+T細(xì)胞浸潤，聯(lián)合PD-1抗體可增強(qiáng)療效。目前，M7824在NSCLC、宮頸癌等腫瘤的I/II期臨床試驗中顯示出初步療效，盡管在III期試驗中未達(dá)到主要終點，但其“血管+免疫”協(xié)同機(jī)制仍為后續(xù)研究提供了重要參考。血管生成+免疫調(diào)節(jié)組合VEGF+PD-L1組合2.VEGFR-2+CTLA-4組合-科學(xué)依據(jù)：CTLA-4是T細(xì)胞表面的免疫檢查點分子，抑制T細(xì)胞活化。靶向VEGFR-2可殺傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）在腫瘤血管周圍的浸潤；聯(lián)合CTLA-4抗體可增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。-代表抗體：靶向VEGFR-2和CTLA-4的雙抗（如“CA-170”），臨床前研究表明，其在肝癌模型中可顯著抑制腫瘤生長，且未觀察到明顯的免疫相關(guān)毒性。目前，該抗體已進(jìn)入I期臨床試驗。血管靶向+腫瘤靶向組合VEGFR-2+HER2組合-科學(xué)依據(jù)：HER2是乳腺癌、胃癌等腫瘤的高表達(dá)抗原，靶向HER2的單抗（如曲妥珠單抗）已廣泛用于臨床。然而，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)少量HER2，通過“血管靶向+腫瘤靶向”雙抗，可同時殺傷腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，實現(xiàn)“雙管齊下”的抗腫瘤效果。-代表抗體：靶向VEGFR-2和HER2的雙抗（如“MM-111”），其由抗VEGFR-2的Fab片段和抗HER2的scFv組成，通過“雙靶向”增強(qiáng)對腫瘤血管和腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合。臨床前研究表明，其在HER2陽性乳腺癌模型中可顯著抑制腫瘤生長，且聯(lián)合曲妥珠單抗可提高療效。血管靶向+腫瘤靶向組合CD105+PD-L1組合-科學(xué)依據(jù)：CD105（Endoglin）是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物，在腫瘤血管中高表達(dá)，而在正常血管中低表達(dá)，是理想的血管靶向靶點。靶向CD105可特異性殺傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，聯(lián)合PD-L1抗體可改善TME的免疫抑制狀態(tài)。-代表抗體：靶向CD105和PD-L1的雙抗（如“CAR-CD105-T”雖然為CAR-T，但雙抗原理類似），臨床前研究表明，其在實體瘤模型中可顯著減少腫瘤血管密度，增加CD8+T細(xì)胞浸潤，顯示出良好的協(xié)同抗腫瘤效果。06多特異性抗體抗血管生成的臨床進(jìn)展與挑戰(zhàn)臨床前研究的關(guān)鍵突破近年來，多特異性抗體抗血管生成的臨床前研究取得了顯著進(jìn)展，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：1.療效增強(qiáng)：在多種腫瘤模型（如結(jié)直腸癌、NSCLC、肝癌）中，多特異性抗體的抗腫瘤效果顯著優(yōu)于單靶點抑制劑。例如，靶向VEGF和Ang2的雙抗MEDI3617在結(jié)直腸癌模型中，腫瘤抑制率較貝伐珠單抗提高40%以上；2.耐藥性克服：在貝伐珠單耐藥模型中，多特異性抗體（如靶向VEGF和FGF的雙抗BAY1143169）仍顯示出顯著療效，其機(jī)制與阻斷代償性通路有關(guān)；3.安全性改善：通過“血管靶向+腫瘤靶向”的設(shè)計，多特異性抗體可減少對正常血管的毒性。例如，靶向VEGFR-2和HER2的雙抗MM-111在非人靈長類動物模型中，未觀察到明顯的血管毒性。臨床試驗的最新進(jìn)展目前，全球已有數(shù)十種多特異性抗體抗血管生成藥物進(jìn)入臨床試驗，涵蓋I期至III期階段，以下列舉幾個代表性藥物：|藥物名稱|靶點組合|適應(yīng)癥|臨床階段|主要結(jié)果||----------------|------------------|--------------|----------|------------------------------------------||MEDI3617|VEGF+Ang2|卵巢癌、NSCLC|I期|聯(lián)合化療耐受性良好，部分患者腫瘤縮小||BAY1143169|VGF+FGFR1|NSCLC、胰腺癌|I/II期|在FGF高表達(dá)患者中顯示出療效，ORR達(dá)25%|臨床試驗的最新進(jìn)展|RGX-104|VEGF+LRP1|實體瘤|II期|可降低循環(huán)VEGF水平，改善T細(xì)胞浸潤||M7824(Bintrafuspalfa)|VEGF+PD-L1|NSCLC、宮頸癌|III期|雖未達(dá)到主要終點，但在PD-L1高表達(dá)患者中顯示出生存獲益|面臨的挑戰(zhàn)與解決方案盡管多特異性抗體抗血管生成治療前景廣闊，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過技術(shù)創(chuàng)新和策略優(yōu)化加以解決：面臨的挑戰(zhàn)與解決方案靶點選擇的復(fù)雜性-挑戰(zhàn)：血管生成涉及多因子、多通路，靶點組合的選擇需兼顧協(xié)同性和安全性，過度抑制可能導(dǎo)致正常血管損傷（如傷口愈合障礙）。-解決方案：通過系統(tǒng)生物學(xué)（如單細(xì)胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)）解析腫瘤血管生成的異質(zhì)性，識別“患者特異性”靶點組合；采用“動態(tài)調(diào)控”策略，如條件性激活型抗體，僅在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮抗血管生成作用。面臨的挑戰(zhàn)與解決方案結(jié)構(gòu)設(shè)計的難度-挑戰(zhàn)：多特異性抗體的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性可能導(dǎo)致生產(chǎn)難度大、成本高，以及抗體片段聚集、免疫原性增加等問題。-解決方案：開發(fā)模塊化抗體平臺（如“Body-in-a-Box”平臺），通過預(yù)定義的抗體片段組合快速構(gòu)建多特異性抗體；采用AI輔助設(shè)計（如AlphaFold預(yù)測結(jié)構(gòu)），優(yōu)化抗體構(gòu)象和穩(wěn)定性。面臨的挑戰(zhàn)與解決方案藥代動力學(xué)與給藥策略-挑戰(zhàn)：多特異性抗體的分子量較大，組織穿透性較差；同時，靶向多個靶點可能導(dǎo)致PK特性復(fù)雜化（如靶點介導(dǎo)的清除）。-解決方案：通過抗體片段小型化（如scFv、納米抗體）提高組織穿透性；采用“脈沖式給藥”策略，間歇性給藥以避免過度抑制血管生成，實現(xiàn)“血管正?；贝翱谄?。面臨的挑戰(zhàn)與解決方案耐藥性的新機(jī)制-挑戰(zhàn)：多靶點阻斷可能導(dǎo)致新的代償通路激活（如血管生成擬態(tài)），或腫瘤細(xì)胞通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）逃逸抗血管生成治療。-解決方案：探索“三靶點”阻斷（如VEGF+Ang2+FGF），或聯(lián)合其他治療手段（如放療、代謝抑制劑），通過多維度打擊克服耐藥性。07未來展望與個人思考未來研究方向個體化多特異性抗體設(shè)計隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，未來多特異性抗體的設(shè)計將更加注重“患者特異性”。通過分析患者的腫瘤血管生成譜（如VEGF、FGF、Ang2的表達(dá)水平），定制化設(shè)計靶點組合，實現(xiàn)“一人一藥”的個體化治療。未來研究方向新型多特異性抗體平臺開發(fā)目前，多特異性抗體的生產(chǎn)仍依賴傳統(tǒng)的哺乳動物表達(dá)系統(tǒng)，未來可探索新型表達(dá)平臺（如酵母菌、植物細(xì)胞），降低生產(chǎn)成本；開發(fā)“可編程”多特異性抗體，如通過基因編碼技術(shù)實現(xiàn)抗體的動態(tài)調(diào)控。未來研究方向聯(lián)合治療策略的優(yōu)化多特異性抗體抗血管生成治療與化療、免疫治療、放療、代謝治療等聯(lián)合，有望發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。例如，聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可增強(qiáng)T細(xì)胞活性，聯(lián)合放療可改善藥物遞送（通過輻射誘導(dǎo)血管通透性增加）。個人思考與體會在參與多特異性抗體抗血管生成研究的多年中，我深刻體會到：腫瘤血管生成是一個“動態(tài)網(wǎng)絡(luò)”，而非線性通路，因此，單一靶點治療如同“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”，而多特異性抗體通過“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”策略，更接近腫瘤治療的本質(zhì)。例如，在RGX-104（靶向VEGF和LRP1）的臨床前研究中，我們意外發(fā)現(xiàn)：LRP1不僅參與血管生成，還可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化。通過阻斷VEGF和LRP1，不僅抑制了腫瘤血管生成，還誘導(dǎo)了M2型TAMs向M1型轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步增強(qiáng)了