體外聚焦超聲靶向去腎交感神經術2026經導管去腎交感神經術治療高血壓在國內外已得到廣泛關注，但目前主流技術具有侵入性，缺乏消融靶標和療效終點。作為心血管病的關鍵危險因素之一，高血壓控制有巨大臨床需求，需要尋求更為便捷、安全、有效和價格適中的治療方法。體外聚焦超聲具有影像、治療一體化和非侵入性的優(yōu)勢，近年應用超聲機械力刺激作為腎神經標測技術初露頭角。發(fā)展影像引導、神經標測、療效驗證一體化的體外超聲治療方法，有望為高血壓和交感神經高活性相關疾病的治療提供安全高效和患者友好的新技術。我國成人高血壓患病率約為27.9%，其并發(fā)癥成為致殘致死的首要病因

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。去腎交感神經術（renaldenervation，RDN）為難治性和部分特殊高血壓治療提供了新的策略。目前，主流的RDN技術缺乏明確的治療靶標和療效終點，可能是其療效不夠顯著和穩(wěn)定的重要原因

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，尤其是該技術的侵入性和高費用限制了潛在的發(fā)展空間

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。另一方面，高血壓患者群體龐大，治療需終身服藥，如未來RDN適應證向普通高血壓人群擴展，則需要更完善、創(chuàng)傷更小、更具患者友好性的技術進入臨床

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。無需將任何器械置入體內，無需放射影像引導和對比劑，體外聚焦超聲（externallydeliveredfocusedultrasound，EFUS）即可實現(xiàn)RDN治療，但前期的EFUS技術存在聲傳導路徑長和降壓效果不穩(wěn)定的問題

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。只有解決上述問題才能使這項技術真正走進臨床。1.超聲的生物醫(yī)學效應及在心血管病治療領域的探索：EFUS通常使用聚焦超聲換能器在體外產生超聲波，經水或其他耦合方式從體表進入體內聚焦，通過熱、機械或空化等作用破壞靶組織從而產生治療效應?；诔暡己玫膫鲗c聚焦屬性，在實體組織應用EFUS可根據(jù)臨床需要靈活設置焦點，實現(xiàn)靶點消融，而不同于微創(chuàng)治療還需依賴介入路徑。近年來EFUS技術迅速發(fā)展，據(jù)國際聚焦超聲基金會統(tǒng)計，目前正在探索和已進入臨床的適應證已達170余種

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。多項利用EFUS治療心血管病的研究正在進行，其中一些技術已進入臨床試驗階段

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。如何揚長避短、發(fā)揮EFUS的綜合技術優(yōu)勢以實現(xiàn)RDN技術的升級換代是值得探索的重要方向。傳統(tǒng)的EFUS主要是通過超聲波在體內聚焦產生的熱效應，使組織溫度上升到50°C以上并持續(xù)數(shù)秒進而發(fā)生不可逆壞死實現(xiàn)熱消融的效果

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。同時，組織損傷可誘發(fā)機體的免疫反應，在腫瘤等治療過程中的繼發(fā)性損傷也可發(fā)揮作用。低強度聚焦超聲用較低的能量作用于靶組織，可發(fā)揮功能調制作用。如同時使用超聲微泡對比劑等新型材料，通過微泡爆裂、崩解產生的強烈機械效應可實現(xiàn)組織毀損增強、藥物定點釋放，并可促進藥物進入靶區(qū)組織細胞產生增效作用

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。2.EFUS實施RDN的前期研究：我國學者王智彪研制了國際首臺進入臨床的EFUS腫瘤治療儀，并在良惡性腫瘤治療領域進行了大量探索和實踐。該系統(tǒng)將超聲作為基礎影像支持，用經校準的虛擬焦點引導聚焦消融定位，可實現(xiàn)對肝、腎及子宮等多器官腫瘤的有效熱消融

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。黃晶團隊應用該系統(tǒng)進行了心肌和心臟傳導束消融的大動物實驗，提供了無創(chuàng)超聲治療肥厚型心肌病和心律失常的實驗基礎

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。由于心臟周圍有胸廓和肺阻礙，需要進行聲通道改良才能達成療效，故而影響了治療的便利性。經解剖分析和初步探索發(fā)現(xiàn)，腎動脈和周圍神經位于后腹膜，具有良好的聲傳導通路，適合用EFUS進行RDN治療。通過調節(jié)超聲影像切面可顯示腹主動脈及腎動脈的T型結構，其可引導聚焦超聲透入進行腎神經消融治療。在老齡犬進行的臨床前研究中，RDN消融面設置于主腎動脈的遠、中、近3段，消融點設置在腎動脈外膜上、下、前、后4個位置，建立了單側腎12個消融點的RDN參照體系。按此策略逐點消融，1個月后觀察到犬血壓顯著下降，大部分腎動脈周圍神經壞死

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。在此基礎上進行了EFUS實施RDN治療難治性高血壓的可行性研究，10例患者的平均年齡54.8歲，平均動態(tài)血壓159/91mmHg（1mmHg=0.133kPa），根據(jù)患者體型聲功率設置為200~300W，完成雙側腎動脈外膜24個位點消融，平均聲能釋放時間61min；術后6個月，患者的24h動態(tài)收縮壓下降11.4mmHg，治療后2例患者出現(xiàn)短時間皮膚水腫。該研究初步證實，對于難治性高血壓EFUS實施的RDN具有降壓效應和良好的安全性

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。3.EFUS實施RDN的優(yōu)勢和局限性：目前臨床常用的EFUS技術產生的超聲波呈錐體形進入體內聚焦。功能強大的超聲換能器可產生400W以上的聲功率，可消融深度在10cm以上的腫瘤。超聲在實體組織中具有良好的傳播性，腎神經節(jié)、腎神經束及腎盂在腎周脂肪囊中，均為EFUS消融的可及范圍。對于神經消融治療，超聲具有一定的組織選擇性優(yōu)勢。由于外周神經束存在神經纖維膜和髓鞘結構，聲能可在多層脂-水界面形成多次反射，形成“聲陷阱”現(xiàn)象，故而易于達成消融。在使用EFUS治療腫瘤的臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，常有不在焦點的神經被意外損傷

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，這為RDN消融提供了有益的組織學基礎。在用EFUS行RDN的大動物實驗和初步臨床研究中，所使用的超聲劑量明顯低于腫瘤消融，證明了使用較低劑量EFUS實施有效RDN的可行性。但另一方面，由于不同患者體型及組織結構存在差異，故以同樣聲能行RDN療效會不同。以目前常用的超聲自側后方進入體內方式，EFUS從皮膚到腎動脈的靶深度通常在10cm以上。對于一些體型較大患者，到腎動脈近端的深度可達18cm左右，可導致消融不足。聲能在傳導過程中隨距離呈指數(shù)衰減，由于聚焦超聲束向靶點傳導呈錐形，靶深度增加會明顯增加聲能通過組織的體積，導致其在組織中大量耗損。另外，肥胖患者的組織脂肪含量較高，其聲衰減也較高，進一步損失靶能量。美國Kona公司應用EFUS技術開發(fā)的Surround系統(tǒng)，采用腰托狀聚焦超聲換能器，以超聲引導，設置環(huán)腎動脈的多點消融方案并跟蹤腎動脈位移。前期臨床試驗顯示其具有一定的降壓療效，但在WAVEⅣ研究（通過美國食品藥品監(jiān)督管理局審批的關鍵臨床試驗）中其未達到有效性終點

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。在不同個體間使用相近的超聲治療劑量，可能導致一些部位消融不足但無從感知。國內團隊前期借鑒EFUS消融腫瘤的策略，采用200~300W聲功率調節(jié)方法，初步證實體外高強度聚焦超聲實施的RDN對頑固性高血壓具有一定的降壓效果

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。但該策略仍存在某些點消融過度或消融不足問題。需要尋求更精準的技術，制定合適的治療劑量和個體化治療方法。4.機械力腎神經標測技術的基礎：為打開RDN治療的“黑箱”，腎神經標測是重要探索方向。國內外學者使用腎動脈內電刺激的方法觀察即時血壓動態(tài)反應，進而判斷刺激位點神經密度和性質來引導消融，這可能有助于減少治療能量和不確定性。但常規(guī)使用的單極導管在到達某些位點和適度貼壁上有一定困難，另一方面，刺激電流強度與有效刺激范圍有關，因此，標測與消融的覆蓋范圍仍需進一步印證。超聲機械力神經刺激憑借其優(yōu)秀的空間分辨率和穿透力，成為了深腦神經調控的重要工具

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。我們前期的研究表明，腎動脈周圍神經束和神經節(jié)有大量的機械力感知分子如PiezOs分子分布，為超聲機械力腎神經標測提供了基礎。國內團隊利用自主開發(fā)的平面超聲RDN導管進行臨床試驗，通過發(fā)射脈沖聲束刺激腎神經反應，可探測到血壓顯著增高、降低和變化不顯著位點，可初步引導消融治療，證實了臨床用機械力刺激腎神經標測引導實現(xiàn)靶向RDN的可行性

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。但使用超聲能量進行高效的外周神經標測仍存在挑戰(zhàn)，如有研究表明使用超聲波刺激鼠坐骨神經可產生抑制和損傷效應

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。超聲在傳導過程中可攜帶巨大的能量，但極高的振動速度和極小的振幅超出適宜刺激范圍，通過適當?shù)恼{制可能改善機械刺激的有效性。國內學者研制了同軸、共焦和雙頻聚焦超聲系統(tǒng)，通過兩組頻率超聲在焦點發(fā)生干涉效應，產生較低頻機械波，增加機械指數(shù)從而實現(xiàn)更高效的神經標測

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。初步結果表明，使用差頻刺激鼠坐骨神經，激發(fā)其電活動及肌肉運動的閾值可降為原來的1/5，為實現(xiàn)EFUS對實體組織進行有效刺激提供了實驗基礎。大動物實驗是實現(xiàn)臨床轉化的基礎。在使用雙頻聚焦超聲標測引導犬RDN研究中，在多普勒血流圖引導下沿用前期每側腎動脈主干12個標測點策略，由遠及近進行標測。對刺激后血壓升高≥5mmHg（陽性）和≥10mmHg（強陽性）位點進行消融，對刺激后血壓升高不明顯（<5mmHg）甚至血壓下降的點不予消融。完成一輪治療后，再刺激驗證療效，對于血壓升高仍然>5mmHg的位點進行補充消融。刺激結果顯示腎動脈近端及遠端有較多的陽性點，中段有較多的陰性點。與標準位點消融比較，標測組使用的總能量稍高但差異無統(tǒng)計學意義，而平均降壓幅度增加約6mmHg。該策略初步實現(xiàn)了EFUS治療靶向化和不同患者超聲劑量個體化目標

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。但仍存在人為刺激閾值設定是否合理，以及即刻刺激反應是否反映遠期效果等問題需要明晰。5.聚焦超聲治療的不良反應：雖然聚焦超聲通過機械波穿透體表或組織，但不適當?shù)母吣芰?、不適合的聲通路可能會造成不良反應，對聲波高敏感的組織在治療中可能受損，需要在超聲治療儀器設計及臨床實踐中避免。在EFUS治療中，如消融神經較深，需要大幅增加換能器輸出聲功率及治療時間，累積超聲劑量顯著增加。過量的聲能會導致皮膚紅腫、疼痛、起水泡，這些損傷通常是一過性的，數(shù)天可以恢復。但當超聲通路存在骨骼時，巨大的聲阻差導致聲能在軟組織和骨界面集中釋放，可導致明顯的組織損傷甚至局部組織壞死。超聲傳導路徑通過肺及含氣消化道時，能量難以前傳也可能導致不可逆損傷甚至穿孔。如在經食道心房顫動超聲消融中，聲耦合不良可導致食道穿孔并發(fā)癥發(fā)生。靶深度增加還會導致EFUS投影在體表面積增加，使含氣和含骨的組織進入聲傳導通道，導致組織損傷。因此，控制靶深度和劑量、細致檢查聲通路的障礙是安全實施EFUS治療的前提。此外，還要對非靶神經束等易損組織進行保護，使治療更加安全。近期有研究顯示，鼠腎動脈周圍存在膽堿能神經纖維和神經細胞，提示腎臟存在副交感調節(jié)的可能性，這部分解釋了在REDIANCEⅡ研究中使用超聲導管較全面且深入消融時部分患者血壓反而升高的現(xiàn)象。主腎神經節(jié)為交感節(jié)后神經節(jié)，發(fā)出的交感神經纖維束分布于腎臟，干預主腎神經節(jié)可減少損傷膽堿能神經束的風險。有研究使用體外超聲對主腎神經節(jié)進行標測和消融，降壓作用明顯，但是否能減少RDN后無反應或血壓升高有待進一步研究

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。腎門是腎臟主要神經、血管的進出通道，相對于腎動脈近端，超聲傳導的距離更短。理論上使用EFUS對腎門進行有效消融即可達成RDN效果，應用該策略實施RDN的超聲劑量可大幅降低，但焦點離腎實質較近，其安全性需要細致研究。我國學者孔祥清在動物實驗和初步臨床試驗中驗證了腎周脂肪消融的降壓效應，考慮其機制為交感傳入神經毀損

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。國外有學者經尿道對腎盂進行消融，初步臨床結果顯示其具有顯著的降壓作用，說明交感傳入干預治療高血壓的可行性

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。EFUS消融腎盂、毀損腎傳入感受器在技術上存在可行性，但其結構與腎動脈明顯不同，有效性和安全性需要進一步研究。此外，較弱的超聲作用于腎實質腎血管等組織，可能產生病理狀態(tài)組織的改性作用，利用其有益作用可能產生理療樣治療效應、調