結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的診斷與治療進(jìn)展2026近年來(lái)，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，在確診時(shí)多數(shù)患者已屬于中晚期［1］，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診療能力也有很大程度的提高，通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)并評(píng)估肝臟、肺、腹膜、腦、卵巢及骨轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)行轉(zhuǎn)化、介入及手術(shù)治療。然而結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)，進(jìn)展快、預(yù)后極差，伴隨嚴(yán)重的骨髓抑制為臨床表現(xiàn)，容易延誤診斷或漏診，化療耐受性差，藥物難以透過(guò)骨髓屏障，成為臨床上的難點(diǎn)，筆者對(duì)結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的診療要點(diǎn)、難點(diǎn)進(jìn)行綜述，旨在推動(dòng)結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者的精準(zhǔn)診療策略及多學(xué)科合作臨床研究的開展，提高該類患者的生存率。一、診療現(xiàn)狀結(jié)直腸癌是我國(guó)較常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居我國(guó)惡性腫瘤第2位，死亡率位居第5位［1］。在結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移途徑中，血行轉(zhuǎn)移以肝臟及肺部最為多見(jiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及種植轉(zhuǎn)移次之，而同時(shí)性骨髓轉(zhuǎn)移則較為罕見(jiàn)。Chan等［2］通過(guò)檢索美國(guó)國(guó)立圖書館和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2023年1月全世界范圍內(nèi)結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道僅17例。骨髓播散性癌是一種以腫瘤細(xì)胞在骨髓中彌漫性浸潤(rùn)生長(zhǎng)為特征的疾病，與彌散性血管內(nèi)凝血和骨髓衰竭等血液學(xué)疾病密切相關(guān)［2］。結(jié)直腸癌患者在確診骨髓轉(zhuǎn)移時(shí)已屬病程晚期，表現(xiàn)為PLT急劇下降、急性彌散性血管內(nèi)凝血、全血細(xì)胞下降、免疫能力下降及體質(zhì)虛弱等，導(dǎo)致臨床難以開展手術(shù)或全身化療等針對(duì)性治療。由于結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)主要以骨髓造血功能異常及骨質(zhì)破壞為主，與血液系統(tǒng)疾病或骨轉(zhuǎn)移癥狀相似，極易被誤診，從而延誤最佳治療時(shí)機(jī)?；颊叩纳鏁r(shí)間較短，通常為7~240d［316］。Naito等［3］報(bào)道結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間≤100d，死亡原因多為彌散性血管內(nèi)凝血。二、病因病理非造血組織惡性腫瘤細(xì)胞向骨髓轉(zhuǎn)移稱骨髓轉(zhuǎn)移癌，骨髓穿刺涂片檢查是目前診斷該病簡(jiǎn)單而實(shí)用的方法［17］。腫瘤對(duì)靶器官的轉(zhuǎn)移取決于腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性及靶器官微環(huán)境的改變，腫瘤干細(xì)胞免疫逃逸進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)活化為循環(huán)腫瘤細(xì)胞，然后分化成播散腫瘤細(xì)胞（disseminatedtumorcells，DTCs），兩者沉積于骨髓之中，DTCs存在休眠期及侵襲活躍期兩種狀態(tài)。當(dāng)骨髓微環(huán)境改變時(shí)，休眠期DTCs可被激活成侵襲活躍期DTCs，對(duì)骨髓造血細(xì)胞功能產(chǎn)生影響［18］。已有研究結(jié)果顯示：在結(jié)腸癌患者骨髓微轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的表面可以檢測(cè)到p120抗原，該抗原通常只在G1期和S期細(xì)胞內(nèi)表達(dá)［19］。其逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視的機(jī)制可能包括：（1）微轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ型抗原表達(dá)減少，使殺傷性T淋巴細(xì)胞對(duì)其攻擊受到抑制。（2）微轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞抑制免疫抑制因子的分泌。（3）表達(dá)Fas配體，使免疫細(xì)胞凋亡。骨髓中的腫瘤細(xì)胞大部分處于靜止?fàn)顟B(tài)，僅有小部分表現(xiàn)為活性增加，因此，微轉(zhuǎn)移細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期依賴性化療藥物的敏感性較低。已有研究結(jié)果顯示：Ⅰ~Ⅲ期結(jié)腸癌中有40%的患者會(huì)在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)［20］。然而這些患者在手術(shù)時(shí)并未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的跡象，其術(shù)后復(fù)發(fā)可能是術(shù)前隱匿性腫瘤細(xì)胞播散所導(dǎo)致。這一觀點(diǎn)最近在乳腺癌患者中得到證實(shí)，其中腫瘤細(xì)胞播散到血液和骨髓中已被確定為惡性腫瘤復(fù)發(fā)的根源［2122］。Viehl等［23］的前瞻性研究結(jié)果顯示：Ⅰ~Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)前骨髓穿刺涂片檢測(cè)到骨髓微轉(zhuǎn)移（bonemarrowmicrometastasis，BMM）的比例>1/3，并且BMM陽(yáng)性患者的腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)較BMM陰性患者增加約1.3倍。如果手術(shù)時(shí)已存在BMM則術(shù)后復(fù)發(fā)率更高［2425］。綜上，骨髓是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的靶器官之一。骨髓微環(huán)境的改變及免疫失調(diào)可使特定生物特性的DTCs在骨髓中迅速增殖形成轉(zhuǎn)移灶。早期發(fā)現(xiàn)和治療原發(fā)腫瘤，同時(shí)監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移的跡象對(duì)于控制病情的進(jìn)展至關(guān)重要。三、臨床表現(xiàn)和診斷方法結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者通常起病隱匿，臨床表現(xiàn)多為骨痛、貧血、低血小板癥等。（一）癥狀1.骨痛：這是結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者常見(jiàn)癥狀之一，發(fā)生率為43.6%~64.7%［2627］，疼痛程度隨病情進(jìn)展而加重，疼痛常由輕微的間斷性疼痛逐漸發(fā)展為劇烈的持續(xù)性疼痛。Chan等［2］對(duì)17例結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)確診時(shí)有11例患者存在骨痛癥狀。另有研究結(jié)果顯示：腰及骶部為最常見(jiàn)的疼痛部位，全身骨骼、胸骨、下肢骨等部位的疼痛也較常見(jiàn)［17］。2.貧血：結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的貧血通常為輕到中度，而WBC減少則不明顯。Iguchi［26］對(duì)28例日本胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，確診時(shí)有22例患者出現(xiàn)貧血，其原因包括微血管內(nèi)溶血、彌散性血管內(nèi)凝血相關(guān)出血以及造血功能障礙等。3.低血小板癥：這是結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者另一個(gè)較常見(jiàn)的臨床癥狀［2］，由于個(gè)體差異，出血部位有所不同，常見(jiàn)的出血部位有直腸、鼻腔及牙齦等。值得關(guān)注的是，65.3%~69.2%的患者首先出現(xiàn)PLT減少癥狀［2728］，行骨髓穿刺等檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞后才被確診為惡性腫瘤，隨后通過(guò)免疫組織化學(xué)等檢查進(jìn)一步確定原發(fā)灶。結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移極為少見(jiàn)，許多臨床醫(yī)師缺乏治療經(jīng)驗(yàn)，不敢或不愿在PLT減少環(huán)境進(jìn)行化療，多選擇對(duì)癥支持治療。然而，僅進(jìn)行支持治療的患者多數(shù)會(huì)在短期內(nèi)迅速死亡，而一旦發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血，預(yù)后更差，保守治療的患者中位生存時(shí)間<1個(gè)月。4.其他：結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者的癥狀還有使用抗菌藥物療效差的發(fā)熱［29］、腹痛、乏力、嘔吐、體質(zhì)量減輕等非特異性癥狀。另有個(gè)案報(bào)道患者的首發(fā)癥狀為膿毒血癥并迅速死亡［30］。因此，結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床醫(yī)師很難根據(jù)首發(fā)癥狀來(lái)診斷。（二）診斷方法1.骨髓活組織病理學(xué)檢查：骨髓穿刺活檢是診斷腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際工作中，部分患者因PLT減少引起的癥狀就診，通過(guò)骨髓穿刺涂片或活組織病理學(xué)檢查才發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤證據(jù)，再通過(guò)免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)確定腫瘤來(lái)源。葛昌文等［17］對(duì)76例骨髓轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行骨髓象分析，結(jié)果顯示：1例骨髓增生極度活躍（1.31%），6例增生明顯活躍（7.89%），41例增生不活躍（53.9%），3例骨髓增生異常低下（3.95%），2例骨髓壞死（2.63%）。骨髓檢查中，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的形態(tài)特征表現(xiàn)為：骨髓中腫瘤細(xì)胞的數(shù)量各不相同，有的骨髓中幾乎完全被腫瘤細(xì)胞所占據(jù)，有的只是在涂片有一小堆腫瘤細(xì)胞［31］。“三大三深”是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的典型形態(tài)特征，其分布通常呈團(tuán)狀或簇狀?！叭蟆笔侵讣?xì)胞核仁較大（核仁數(shù)量可增加），胞體較大（大小不一、差異懸殊、常見(jiàn)“合胞體”和“癌細(xì)胞團(tuán)”），胞核較大（細(xì)胞核細(xì)胞質(zhì)比值大、核優(yōu)勢(shì)明顯、可見(jiàn)多核型癌細(xì)胞）；“三深”是指細(xì)胞核仁較深（DNA合成旺盛所致），胞質(zhì)較深（深淺不均，RNA與蛋白質(zhì)合成旺盛所致），胞核較深（染色質(zhì)粗細(xì)深淺不一，DNA合成旺盛所致）。2.實(shí)驗(yàn)室檢查：多數(shù)結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者存在貧血、血小板減少癥、乳酸脫氫酶及ALP升高、彌散性血管內(nèi)凝血。Chan等［2］的研究結(jié)果顯示：17例患者中，多數(shù)存在PLT減少及貧血，PLT為（4~86）×109/L10例，Hb為6.7~12.9g/dL15例，WBC為（4~15.3）×109/L。骨髓轉(zhuǎn)移患者中WBC降低者少見(jiàn)，多數(shù)伴發(fā)類白血病反應(yīng)，而PLT波動(dòng)較大，嚴(yán)重者可發(fā)生嚴(yán)重的彌散性血管內(nèi)凝血。已有研究結(jié)果顯示：彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生率為20.6%~85.1%［2728，32］。確診患者中乳酸脫氫酶及ALP升高明顯［2］。此外，骨髓轉(zhuǎn)移患者也會(huì)表現(xiàn)為CEA及CA19-9等消化道腫瘤標(biāo)志物升高。3.影像學(xué)檢查：骨掃描檢查在傳統(tǒng)上被認(rèn)為是骨轉(zhuǎn)移的首選診斷方法，但對(duì)于活性骨缺失或較小病灶，容易對(duì)早期骨髓轉(zhuǎn)移漏診。PET/CT檢查對(duì)實(shí)體腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移的檢測(cè)敏感性較高［33］，與其他影像學(xué)方法相比，PET/CT檢查不僅可以檢測(cè)原發(fā)病灶，還可以較早發(fā)現(xiàn)骨髓病變或肝臟、肺等其他轉(zhuǎn)移性病灶，可能對(duì)腫瘤治療方式的選擇產(chǎn)生影響。對(duì)有條件的患者，可考慮將PET/CT檢查考慮作為首選的影像學(xué)檢查。4.循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)：該檢測(cè)推薦為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志物，對(duì)早期診斷、疾病進(jìn)展?fàn)顩r有重要意義，對(duì)療效評(píng)估與預(yù)后及個(gè)體化靶向治療等方面有重要作用［34］。四、治療手段與轉(zhuǎn)歸目前對(duì)結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的治療方案尚不充分，通常參照潛在可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)化治療方案施行。由于患者存在急性骨髓受損，轉(zhuǎn)化治療時(shí)機(jī)、轉(zhuǎn)化藥物及劑量的選擇尤為重要。因此，盡快地進(jìn)行腫瘤化療、靶向及免疫治療，應(yīng)該綜合考慮結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者病理生理狀況下能否耐受足量的藥物轉(zhuǎn)化治療，以期達(dá)到原發(fā)灶可切除的目的［2］。在結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移急性骨髓受損情況下，首先應(yīng)在血液科醫(yī)師的指導(dǎo)下，盡早輸注適當(dāng)?shù)难褐破?，治療?yán)重的全血細(xì)胞減少癥，及時(shí)糾正急性彌散性血管內(nèi)凝血［2］，預(yù)防重要臟器出血、骨髓壞死及噬血綜合征等危及生命的并發(fā)癥。同時(shí)給予靜脈滴注丙種球蛋白，較好地封閉PLT相關(guān)抗體以及PLT結(jié)合的相關(guān)補(bǔ)體，減少PLT破壞，提升外周血中PLT數(shù)目；聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽和抗菌藥物，提高對(duì)于細(xì)菌性及其他病原體感染的療效。然后對(duì)于骨髓浸潤(rùn)疼痛可以使用唑來(lái)膦酸、地舒單克隆抗體注射液及阿片類止痛藥（鹽酸羥考酮、曲馬多）等對(duì)癥處理［2］。積極給予合理的營(yíng)養(yǎng)支持。此外，盡快跟進(jìn)化療、靶向及免疫治療。結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間為120（7~240）d［216］，且極易出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血和嚴(yán)重感染，其預(yù)后較肝臟、肺、腦及骨轉(zhuǎn)移更差。結(jié)直腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的化療標(biāo)準(zhǔn)以及現(xiàn)有輔助靶向及免疫治療是否能夠改善患者臨床癥狀及預(yù)后，仍需后續(xù)臨床病例的積累及隨訪研究的結(jié)論來(lái)支持。五、小結(jié)結(jié)直腸癌發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)