生物信息學

(Bioinformatics)第一章：概論背景人類基因組計劃(HumanGenomeProject,HGP)：1990年正式啟動，旨在完成人類基因組約30億個堿基的全序列測定。

海量生物數(shù)據(jù)的迅速膨脹：DNA、RNA和蛋白質(zhì)序列，蛋白質(zhì)二級結構和三維結構數(shù)據(jù)，蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)等。

對大量生物數(shù)據(jù)的管理、分析和信息化需求促進了生物信息學的迅速發(fā)展。人類基因組計劃

HGP(HumanGenomeProject)由美國NIH和能源部提出和帶頭，美、英、德、法、日、中共同參與的國際合作項目。重大國際研究項目：測定人類基因組全部DNA序列，構建人類基因組遺傳圖譜和物理圖譜。1990年：正式啟動，30億美元。2001年：人類基因組草圖公開發(fā)表。2003年：美國宣布該項目完成。生物信息學定義的歷史演變定義一：生物信息學是一門收集、分析遺傳數(shù)據(jù)以及分發(fā)給研究機構的新學科（Bioinformaticsisanewsubjectofgeneticdatacollection,analysisanddisseminationtotheresearchcommunity）。(Dr.HwaA.Lim，1987)定義二：生物信息學特指數(shù)據(jù)庫類的工作，包括持久穩(wěn)固的在一個穩(wěn)定的地方提供對數(shù)據(jù)的支持（Bioinformaticsreferstodatabase-likeactivities,involvingpersistentsetsofdatathataremaintainedinaconsistentstateoveressentiallyindefiniteperiodsoftime）。(Dr.HwaA.Lim，1994)定義三：生物信息學是在大分子方面的概念型的生物學，并且使用了信息學的技術，這包括了從應用數(shù)學、計算機科學以及統(tǒng)計學等學科衍生而來各種方法，并以此在大尺度上來理解和組織與生物大分子相關的信息。(Luscombe,2001)什么是生物信息學？Bioinformaticsisthefieldofscienceinwhichbiology,computerscience,andinformationtechnologymergeintoasinglediscipline.Theultimategoalofthefieldistoenablethediscoveryofnewbiologicalinsightsaswellastocreateaglobalperspectivefromwhichunifyingprinciplesinbiologycanbediscerned.Biologyinthe21stcenturyisbeingtransformedfromapurelylab-basedsciencetoaninformationscienceaswell.

fromNCBI’sscienceprimer什么是生物信息學？生物信息學是一門交叉學科，它包含了生物信息的獲取、處理、存儲、分發(fā)、分析和解釋等在內(nèi)的所有方面，它綜合運用數(shù)學、計算機科學和生物學的各種工具，來闡明和理解大量數(shù)據(jù)所包含的生物學意義。(美國人類基因組計劃第一個五年總結報告，1995)廣義生物信息學觀點Biologymaybeviewedasthestudyoftransmissionofinformation:frommothercelltodaughtercell,fromonecellortissuetypetoanother,fromonegenerationtothenext,andfromonespeciestoanother.Thisinformationalviewpointistermedbioinformatics.生物學研究可以被看成是研究信息的傳遞：從DNA經(jīng)轉錄翻譯到蛋白質(zhì)，從細胞質(zhì)中到細胞核內(nèi)，從母細胞到子細胞，從一個細胞或一個組織到另一個細胞或另一個組織，從一代到下一代，從一個物種到另一個物種的進化演變。這種信息論的觀點即可稱為生物信息學。

(Bioinformaticchallengesforthenextdecade(s),DavidEisenbergetal.,2006)生物信息學的主要研究內(nèi)容生物信息的存儲與查詢；序列比對；基因預測及基因組分析；分子進化與系統(tǒng)發(fā)育分析；RNA結構預測；蛋白質(zhì)結構預測；分子設計與藥物設計；生物網(wǎng)絡；生物芯片；生物信息學的發(fā)展歷程1952年，Sanger根據(jù)胰島素蛋白質(zhì)的測序結果，推斷蛋白質(zhì)是排列完美的分子。-最早的信息論觀點。1955年，Sanger與合作者分別對牛、豬和羊的胰島素蛋白質(zhì)進行了測序并做了序列上的比較。-最早的序列比對。1962年，鮑林提出分子進化的理論，推測在人中可能存在50,000~100,000個不同的基因/蛋白質(zhì)。-分子進化理論的奠定。1965年，MargaretDayhoff構建蛋白質(zhì)序列圖譜1970年，Needleman-Wunsch算法：全局優(yōu)化比對。1981年，Smith-Waterman算法開發(fā)：局部優(yōu)化比對。1990年，快速序列相似性搜索工具BLAST的開發(fā)生物信息學發(fā)展過程中的里程碑性事件過去20年的發(fā)展狀況最早的序列分析：胰島素蛋白質(zhì)InsulinChainA:8-10位存在著不同（牛，ASV；豬，TSI；羊，AGV）(Brownetal.,1955)。MadebyGeneDoc不同物種的系統(tǒng)發(fā)育分析80年代：DNA序列數(shù)據(jù)庫1.1974年，GeorgeI.Bell等人收集DNA序列，構建GenBank數(shù)據(jù)庫。1982~1992開發(fā)第一個版本。2.1980年，EMBL數(shù)據(jù)庫成立。3.1984年，日本DDBJ數(shù)據(jù)庫成立。4.核酸序列數(shù)據(jù)的去冗余：Refseq數(shù)據(jù)庫，對于相同的序列只列一條目錄。核酸數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的增長獲取序列及檢索公共數(shù)據(jù)庫1.NCBI：Entrez的開發(fā)，D.Lipman等人。2.提供關鍵字的搜索的方法。3.“硬搜索”:包含關鍵字的，完全匹配的結果。4.“軟搜索”:與查詢內(nèi)容相關的信息。5.查詢內(nèi)容：基因/蛋白質(zhì)的名稱、標識符，文獻、蛋白質(zhì)結構，等等。序列比對工具的開發(fā)1.1970年，GibbsAJ和McIntyreGA，點陣法進行氨基酸和核酸的序列比較：當相同的字母在兩條序列中同時出現(xiàn)時，在交叉處置點。2.1970年，Needleman-Wunsch，全局優(yōu)化的序列比對算法：允許匹配、錯配和缺失。動態(tài)規(guī)劃的算法：任務可分割，分成更小的子問題進行解決。3.1981年，Smith-Waterman，局部優(yōu)化的序列比對算法。4.FASTA&BLAST的開發(fā)，啟發(fā)式優(yōu)化算法。5.多序列比對：CLustalW/X,POA,MUSCLE.AGCTAGGAGACTAGGC兩條DNA序列的點陣法比較Needleman-Wunsch算法GATCTAGATCA全局優(yōu)化vs.局部優(yōu)化ACTGTTCCGAA……AGCCTGA……ACTACTG…100kbp……100kbp…ACGCCTGACTGTTCCGAA……AGCCTGA……ACTACTG…100kbp……100kbp…AC---…---GCC---…---TG全局優(yōu)化ACTGTTCCGAA……A-GCCTGA……ACTACTG…100kbp……100kbp…ACGCCTG局部優(yōu)化數(shù)據(jù)庫中搜索相似序列通過搜索數(shù)據(jù)庫中相似序列發(fā)現(xiàn)基因功能。例如反轉錄病毒編碼的致癌基因v-sis和v-src通過和模式生物已知遺傳或生化信息的基因序列進行相似性搜索，預測新基因功能。FASTA和BLASTFASTA:以幾個殘基長度的’word’為單元進行檢索；W.Pearson和D.Lipman開發(fā)。BLAST:應用最廣泛的序列相似性搜索工具，相比FASTA有更多改進，速度更快。PSI-BLAST：位點特異性迭代BLAST PHI-BLAST：模式發(fā)現(xiàn)迭代BLAST基于序列信息研究分子進化1.構建進化樹，分析蛋白質(zhì)的超家族及亞家族分類。2.尋找Ortholog(直系同源物)或者Paralog(旁系同源物)。3.分子進化樹的構建方法：鄰接法(Neighbor-Joining),最大簡約法(MaximumPasimony)，最大似然性法(MaximumLikelihood)，以及貝葉斯類算法(MCMC)。4.構建進化樹的第一步：可靠的多序列比對。RNA二級結構的預測1.RNA分子中，如果存在重復且反向互補，則可以形成發(fā)卡結構。2.動態(tài)規(guī)劃法：最多配對的堿基對。3.應用：構建RNA分子數(shù)據(jù)庫。

RNA的發(fā)卡二級結構蛋白質(zhì)結構預測

大量序列已知vs

.少量結構解析

實驗方法測定：X射線晶體學，核磁共振等三級結構主要由一級序列決定。蛋白質(zhì)折疊的類型相對有限(~1,000)。蛋白質(zhì)二級結構的預測->三級結構預測基因芯片抽提樣本RNA，反轉錄成cDNA，熒光染料標記，標記量與RNA約成正比；DNA樣品與芯片上探針雜交；掃描芯片，測定熒光強度，評估檢測樣與對照樣的基因表達量變化；生物信息學的過去、現(xiàn)在和未來生物信息學：學科交叉生物信息學的相關知識儲備1.生物學背景：e.g.,分子生物學、細胞生物學、發(fā)育生物學、生物化學，…2.數(shù)學知識：概率論與統(tǒng)計學等3.算法及編程能力：JAVA,Perl/Python，PHP+MySQL,…生物信息學的常用算法與方法

動態(tài)規(guī)劃算法(Dynamicprogramming)；

貝葉斯統(tǒng)計(bayesianstatistic)；人工神經(jīng)網(wǎng)絡(ANNs)；

馬爾可夫模型和隱馬爾科夫模型(HMM)；遺傳算法(GeneticAlgorithm)；

蒙特卡洛方法(MonteCarlo)；

模擬退火算法(SimulatedAnnealing)；支持向量機(SVM);…科研機構及網(wǎng)絡資源中心科研機構及網(wǎng)絡資源中心國內(nèi)生物信息中心舉例生物信息學的相關雜志研究生物信息學的一般步驟1.確立研究的生物學體系。例如：生物芯片數(shù)據(jù)分析；蛋白質(zhì)三級結構與功能；2.確定研究的問題。已有哪些計算方面的工作？是否需要實驗的支持？3.構建生物學/數(shù)學模型，例如：ligand結合位點的預測，構建特異性識別位點的結構模式模型。4.計算方法的選擇或開發(fā)：HMM,SVM,ANN或新方法。5.計算結果分析，與同類工具做比較。構建相應的數(shù)據(jù)庫/軟件/在線網(wǎng)站等。6.擴展及應用：有哪些用處？計算生物學vs.生物信息學計算生物學（ComputationalBiology）：根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）的定義，它是指開發(fā)和應用數(shù)據(jù)分析及理論的方法、數(shù)學建模和計算機仿真技術，用于生物學、行為學和社會群體系統(tǒng)的研究的一門學科。生物信息學主要側重于對生物學信息的存貯、分析處理、有效信息和知識的提取方面。計算生物學側重于使用計算技術研究生物學問題。“生物信息學和計算生物學”計劃NIH于2003年形成了一個通向生命科學未來的“中長期發(fā)展規(guī)劃”--國立衛(wèi)生研究院路線圖（NIH

Roadmap）。NIH路線圖中啟動了一個“生物信息學和計算生物學”計劃，希望通過這個項