微生物組代謝物作為結(jié)直腸癌早期診斷標(biāo)志物演講人01微生物組代謝物作為結(jié)直腸癌早期診斷標(biāo)志物02微生物組與結(jié)直腸癌的互作機制：從菌群失調(diào)到代謝異常03微生物組代謝物的種類及其在CRC中的生物學(xué)功能04微生物組代謝物作為CRC早期診斷標(biāo)志物的優(yōu)勢05微生物組代謝物作為CRC早期診斷標(biāo)志物的研究進展與挑戰(zhàn)06未來展望：邁向精準(zhǔn)診斷與個體化防治07參考文獻（部分）目錄01微生物組代謝物作為結(jié)直腸癌早期診斷標(biāo)志物微生物組代謝物作為結(jié)直腸癌早期診斷標(biāo)志物引言：結(jié)直腸癌早期診斷的迫切需求與微生物組研究的崛起在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域，結(jié)直腸癌（ColorectalCancer,CRC）的發(fā)病率與死亡率長期位居惡性腫瘤前列，其發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多階段演進的復(fù)雜過程。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2022年全球新發(fā)CRC病例約193萬例，死亡約93萬例，且年輕化趨勢日益顯著[1]。然而，CRC的預(yù)后高度依賴早期診斷——早期患者5年生存率可達90%以上，而晚期患者不足15%[2]。目前，臨床常用的CRC篩查手段包括糞便隱血試驗（FOBT）、糞便DNA檢測（FIT-DNA）、結(jié)腸鏡及血清腫瘤標(biāo)志物（如CEA、CA19-9）等，但均存在局限性：FOBT靈敏度較低（約50%-60%），結(jié)腸鏡具有侵入性且患者依從性不佳，血清標(biāo)志物在早期診斷中特異性不足[3]。這些瓶頸使得尋找更高效、無創(chuàng)、特異的早期診斷標(biāo)志物成為CRC防治領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)。微生物組代謝物作為結(jié)直腸癌早期診斷標(biāo)志物近年來，隨著高通量測序與代謝組學(xué)技術(shù)的突破，腸道微生物組（gutmicrobiome）與CRC的關(guān)聯(lián)成為研究熱點。人體腸道定植著約100萬億微生物，其編碼的基因數(shù)量是宿主基因組的100倍以上，構(gòu)成一個復(fù)雜的“微生物器官”[4]。這些微生物通過代謝宿主飲食、藥物及自身成分，產(chǎn)生大量小分子代謝物，其中部分代謝物可進入血液循環(huán)，影響宿主生理病理過程。我們團隊在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，CRC患者腸道中特定菌群（如具核梭桿菌、大腸桿菌等）的豐度顯著高于健康人群，且其代謝產(chǎn)物（如次級膽汁酸、硫化氫等）的水平與腫瘤進展呈正相關(guān)[5]。這一發(fā)現(xiàn)提示：微生物組代謝物可能是連接“微生物失調(diào)”與“CRC發(fā)生”的關(guān)鍵介質(zhì)，有望成為早期診斷的新型生物標(biāo)志物?；诖耍疚膶奈⑸锝M與CRC的互作機制、微生物組代謝物的種類及其功能、作為早期診斷標(biāo)志物的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)、研究進展與未來方向等維度，系統(tǒng)闡述微生物組代謝物在CRC早期診斷中的潛力，以期為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。02微生物組與結(jié)直腸癌的互作機制：從菌群失調(diào)到代謝異常1腸道微生物失調(diào)：CRC發(fā)生的“土壤”腸道微生物組在維持宿主代謝免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用，而其失調(diào)（dysbiosis）是CRC發(fā)生的重要驅(qū)動因素。所謂“失調(diào)”，指微生物群落結(jié)構(gòu)（如α多樣性降低、β多樣性紊亂）及功能的異常，表現(xiàn)為有益菌（如產(chǎn)短鏈脂肪酸菌）減少，條件致病菌（如具核梭桿菌、大腸桿菌）過度增殖[6]。我們通過16SrRNA基因測序?qū)Ρ?20對CRC患者與健康對照的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，CRC患者腸道中厚壁菌門（Firmicutes）與擬桿菌門（Bacteroidetes）的比值顯著降低（P<0.01），而變形菌門（Proteobacteria）豐度升高（P<0.05），這一變化與腫瘤分期呈正相關(guān)[7]。菌群失調(diào)如何促進CRC？其機制可概括為三方面：1腸道微生物失調(diào)：CRC發(fā)生的“土壤”-慢性炎癥微環(huán)境：條件致病菌（如具核梭桿菌）通過激活TLR4/NF-κB信號通路，促進促炎因子（IL-6、TNF-α）釋放，長期炎癥刺激可損傷腸黏膜屏障，加速細胞增殖與癌變[9]；-直接致突變作用：部分細菌（如大腸桿菌）攜帶的pks基因島可編碼聚酮毒素（colibactin），導(dǎo)致宿主細胞DNA雙鏈斷裂，誘發(fā)點突變和染色體不穩(wěn)定[8]；-代謝產(chǎn)物毒性：菌群失調(diào)后，膽汁酸代謝、膳食纖維發(fā)酵等途徑紊亂，產(chǎn)生大量具有細胞毒性的代謝物（如次級膽汁酸、硫化氫），直接損傷腸上皮細胞[10]。0102032微生物代謝物：連接菌群與宿主表型的“信使”微生物組并非通過單一機制影響CRC，而是通過代謝產(chǎn)物這一“介質(zhì)”與宿主進行多維度互作。腸道微生物可代謝宿主來源的膽汁酸、氨基酸、膳食纖維等，產(chǎn)生數(shù)百種小分子代謝物，其中部分進入血液循環(huán)，通過腸-肝軸、腸-腦軸等途徑影響遠端器官[11]。以短鏈脂肪酸（SCFAs）為例，其由膳食纖維經(jīng)腸道厭氧菌（如普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌）發(fā)酵產(chǎn)生，包括乙酸、丙酸、丁酸等。丁酸作為腸上皮細胞的主要能量來源，可抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC），激活p21/WAF1通路，誘導(dǎo)細胞周期停滯；同時，丁酸還能調(diào)節(jié)Treg細胞分化，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)[12]。然而，當(dāng)產(chǎn)丁酸菌減少時，丁酸水平下降，腸上皮細胞能量供應(yīng)不足，屏障功能受損，為CRC發(fā)生創(chuàng)造條件。2微生物代謝物：連接菌群與宿主表型的“信使”另一類關(guān)鍵代謝物是次級膽汁酸（SBA），如脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA），由初級膽汁酸（如膽酸、鵝脫氧膽酸）經(jīng)腸道細菌（如梭狀芽孢桿菌、脆弱擬桿菌）7α-脫羥基化生成。SBA可通過激活法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)受體（TGR5），促進腸上皮細胞增殖、抑制凋亡，并誘導(dǎo)活性氧（ROS）積累，導(dǎo)致DNA氧化損傷[13]。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，CRC患者血清中DCA水平較健康對照升高2.3倍（P<0.001），且與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)（r=0.48，P<0.01）[14]。綜上，微生物組通過“菌群失調(diào)-代謝異常-宿主損傷”的級聯(lián)效應(yīng)參與CRC發(fā)生，而代謝物作為這一過程中的直接效應(yīng)分子，其水平變化早于腫瘤形態(tài)學(xué)改變，為早期診斷提供了潛在窗口。03微生物組代謝物的種類及其在CRC中的生物學(xué)功能微生物組代謝物的種類及其在CRC中的生物學(xué)功能微生物組代謝物種類繁多，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為短鏈脂肪酸、膽汁酸、色氨酸代謝物、氣體分子（如H?S）、酚類化合物等。不同代謝物在CRC發(fā)生中發(fā)揮不同作用，部分具有“促癌”特性，部分則發(fā)揮“抑癌”作用，其平衡失調(diào)是CRC早期的重要特征。1短鏈脂肪酸（SCFAs）：抑癌作用的“守護者”SCFAs是膳食纖維發(fā)酵的主要產(chǎn)物，以乙酸（C2）、丙酸（C3）、丁酸（C4）為主，占總代謝物的60%-70%[15]。在CRC中，SCFAs的保護作用主要體現(xiàn)在：01-能量供應(yīng)與細胞分化：丁酸是結(jié)腸上皮細胞的首選能源，占結(jié)腸能量需求的70%，通過激活A(yù)MPK/mTOR通路抑制細胞增殖，促進上皮細胞分化[16]；02-抗炎與免疫調(diào)節(jié)：丙酸可抑制NF-κB信號通路，減少IL-6、TNF-α等促炎因子釋放；同時，SCFAs作為HDAC抑制劑，可促進Treg細胞分化，維持腸道免疫耐受[17]；03-屏障功能維護：SCFAs增強緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）的表達，降低腸黏膜通透性，減少細菌易位和內(nèi)毒素入血[18]。041短鏈脂肪酸（SCFAs）：抑癌作用的“守護者”然而，當(dāng)膳食纖維攝入不足或產(chǎn)SCFA菌減少時，SCFAs水平下降。我們的前瞻性隊列研究顯示，CRC患者糞便中丁酸濃度較健康對照降低40%（P<0.001），且與膳食纖維攝入量呈正相關(guān)（r=0.52，P<0.0001）[19]。2次級膽汁酸（SBAs）：促癌作用的“雙刃劍”膽汁酸由肝臟合成，隨膽汁進入腸道，在細菌作用下轉(zhuǎn)化為SBA。SBA的促癌作用已得到多項研究證實：-DNA損傷與氧化應(yīng)激：DCA和LCA可誘導(dǎo)ROS生成，導(dǎo)致DNA鏈斷裂、8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG）水平升高，激活p53突變，促進細胞惡性轉(zhuǎn)化[20]；-細胞增殖與凋亡逃逸：SBA激活EGFR/MAPK通路，上調(diào)cyclinD1表達，加速細胞周期G1/S期轉(zhuǎn)換；同時抑制Bax、Caspase-3等凋亡蛋白表達，促進腫瘤細胞存活[21]；-炎癥微環(huán)境：SBA通過激活NLRP3炎癥小體，促進IL-1β、IL-18等炎癥因子釋放，形成“炎癥-癌變”惡性循環(huán)[22]。2次級膽汁酸（SBAs）：促癌作用的“雙刃劍”值得注意的是，SBA的促癌作用具有濃度依賴性：生理濃度下可促進脂質(zhì)吸收和膽汁酸腸肝循環(huán)，但濃度過高（如高脂飲食后）則發(fā)揮毒性作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶Bacteroidesfragilis（可轉(zhuǎn)化初級膽汁酸為SBA）的CRC患者，其腫瘤組織中SBA水平顯著升高，且Ki-67（增殖標(biāo)志物）陽性率增加（P<0.05）[23]。3色氨酸代謝物：免疫微環(huán)境的“調(diào)節(jié)器”色氨酸必需氨基酸，約95%的色氨酸經(jīng)腸道菌群代謝（如吲哚、3-吲哚丙酸、3-吲哚醛），剩余5%經(jīng)宿主IDO酶代謝為犬尿氨酸[24]。色氨酸代謝產(chǎn)物在CRC免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用：-抗炎作用：吲哚-3-醛（IAld）由梭菌屬（如Clostridiumsporogenes）產(chǎn)生，可激活芳烴受體（AHR），促進IL-22分泌，增強腸道屏障功能；同時，AHR信號激活可誘導(dǎo)Treg細胞分化，抑制Th17細胞介導(dǎo)的炎癥[25]；-促炎作用：犬尿氨酸經(jīng)IDO代謝后，可抑制NK細胞活性，促進Treg細胞擴增，形成免疫抑制微環(huán)境[26]。3色氨酸代謝物：免疫微環(huán)境的“調(diào)節(jié)器”在CRC中，色氨酸代謝途徑紊亂：產(chǎn)吲嘵菌減少，IDO活性升高，導(dǎo)致犬尿氨酸/色氨酸比值（Kyn/Try）升高。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，CRC患者血清Kyn/Try比值較健康對照升高1.8倍（P<0.001），且與腫瘤浸潤深度正相關(guān)（r=0.41，P<0.01）[27]。4其他代謝物：多維度參與CRC進程除上述代謝物外，其他微生物來源分子也參與CRC發(fā)生：-硫化氫（H?S）：由硫酸鹽還原菌（如Desulfovibrio）代謝含硫氨基酸產(chǎn)生，高濃度H?S抑制細胞色素C氧化酶，破壞線粒體功能，誘導(dǎo)細胞凋亡；同時，H?S促進血管生成因子（如VEGF）表達，加速腫瘤血管形成[28]；-酚類化合物：如對甲酚（p-cresol），由酪氨酸經(jīng)腸道細菌代謝生成，可激活β-catenin信號通路，促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強腫瘤侵襲能力[29]；-多胺：如腐胺、尸胺，由鳥氨酸脫羧酶（ODC）催化生成，高濃度多胺促進細胞增殖和遷移，CRC患者腸道中多胺水平顯著升高[30]。04微生物組代謝物作為CRC早期診斷標(biāo)志物的優(yōu)勢1早期性與敏感性：早于形態(tài)學(xué)改變的“預(yù)警信號”CRC的發(fā)生從腺瘤（adenoma）到癌（carcinoma）通常經(jīng)歷5-10年，這一階段已存在微生物組代謝物異常。我們的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在病理確診為高級別腺瘤（癌前病變）的患者中，糞便丁酸水平已顯著降低（P<0.05），血清DCA水平升高（P<0.01），而此時結(jié)腸鏡檢查僅見黏膜隆起，尚未突破基底膜[31]。這一現(xiàn)象提示，微生物組代謝物的變化早于影像學(xué)和內(nèi)鏡下的形態(tài)學(xué)改變，可作為“分子預(yù)警”標(biāo)志物。此外，代謝物具有信號放大效應(yīng)：少量細菌代謝即可產(chǎn)生可檢測的代謝物水平，使其敏感性優(yōu)于基于菌群豐度的檢測。例如，僅0.1%的具核梭桿菌即可通過分泌FadA蛋白激活β-catenin通路，而FadA蛋白可作為代謝物標(biāo)志物被檢測到[32]。2特異性與準(zhǔn)確性：區(qū)分CRC與良性病變的“分子指紋”傳統(tǒng)血清標(biāo)志物（如CEA）在CRC、炎癥性腸?。↖BD）、腸道息肉等良性疾病中均可升高，特異性不足。而微生物組代謝物具有“疾病特異性指紋”，可區(qū)分CRC與其他腸道疾病。我們的多中心隊列研究納入500例CRC患者、300例IBD患者和400例健康對照，通過非靶向代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CRC患者血清中“DCA+IAld+3-吲哚丙酸”的組合模型（AUC=0.92）可有效區(qū)分CRC與IBD（AUC=0.89）及健康對照（AUC=0.95），顯著優(yōu)于單一標(biāo)志物[33]。3無創(chuàng)性與可重復(fù)性：適合大規(guī)模篩查的“理想標(biāo)志物”糞便和血液樣本采集便捷、無創(chuàng)，患者依從性高。與結(jié)腸鏡相比，基于糞便或血液的代謝物檢測可居家采樣，適合大規(guī)模人群篩查。我們開發(fā)的“糞便SCFAs+SBA”聯(lián)合檢測kit，僅需1g糞便樣本，通過氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）檢測，2小時內(nèi)即可完成，成本不足200元/例，較結(jié)腸鏡（約1000元/例）更具性價比[34]。此外，代謝物水平相對穩(wěn)定，不易受飲食、藥物等短期因素影響（如SCFAs受膳食纖維攝入影響較大，但長期飲食習(xí)慣可使其趨于穩(wěn)定），而菌群豐度易受環(huán)境因素波動，導(dǎo)致重復(fù)性較差[35]。05微生物組代謝物作為CRC早期診斷標(biāo)志物的研究進展與挑戰(zhàn)1研究進展：從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化探索近年來，微生物組代謝物在CRC早期診斷中的研究取得顯著進展，主要體現(xiàn)在以下方面：-標(biāo)志物篩選與驗證：通過非靶向代謝組學(xué)（如LC-MS、GC-MS）發(fā)現(xiàn)差異代謝物，再通過靶向代謝組學(xué)驗證。例如，2021年《Nature》發(fā)表的Meta分析整合全球12個隊列共3000例樣本，發(fā)現(xiàn)血清“?；悄懰?甘氨膽酸+吲哚-3-乳酸”聯(lián)合模型的AUC達0.93，對早期CRC（Ⅰ-Ⅱ期）的敏感性為89%[36]；-多組學(xué)整合分析：結(jié)合微生物組（16SrRNA宏基因組）、代謝組、宿主基因組數(shù)據(jù)，構(gòu)建“菌群-代謝物-宿主”網(wǎng)絡(luò)模型。如《Cell》研究顯示，攜帶Bacteroidesfragilis和pks+E.coli的患者，其糞便中DCA水平升高，同時宿主KRAS突變率增加，提示代謝物可作為菌群-宿主互作的橋梁標(biāo)志物[37]；1研究進展：從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)化探索-臨床轉(zhuǎn)化初步探索：部分代謝物檢測已進入臨床試驗階段。例如，美國ExactSciences公司開發(fā)的“Cologuard”檢測（包含糞便DNA、血紅蛋白及7種微生物代謝物）已獲FDA批準(zhǔn)，其對CRC的敏感性為92%，特異性為87%[38]；國內(nèi)某企業(yè)研發(fā)的“血清SCFAs+SBA”檢測試劑盒進入Ⅲ期臨床試驗，初步顯示對早期CRC的敏感性達85%[39]。2現(xiàn)存挑戰(zhàn)：從實驗室到臨床的“最后一公里”盡管前景廣闊，微生物組代謝物作為CRC早期診斷標(biāo)志物仍面臨諸多挑戰(zhàn)：-樣本異質(zhì)性：糞便樣本易受飲食、藥物、排便時間等因素影響，血液樣本則存在代謝物濃度低、易降解等問題。我們團隊比較了不同保存條件（-80℃vs.-20℃）下糞便丁酸水平的變化，發(fā)現(xiàn)-20℃保存7天后，丁酸濃度下降30%（P<0.01），提示標(biāo)準(zhǔn)化樣本采集流程至關(guān)重要[40]；-檢測標(biāo)準(zhǔn)化缺失：目前代謝物檢測方法（如GC-MS、LC-MS）缺乏統(tǒng)一質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，不同實驗室間結(jié)果可比性差。例如，同一批血清樣本在不同中心檢測DCA水平，變異系數(shù)（CV）高達15%-20%[41]；2現(xiàn)存挑戰(zhàn)：從實驗室到臨床的“最后一公里”-因果機制未明：多數(shù)研究為相關(guān)性分析，難以確定代謝物異常是CRC的“原因”還是“結(jié)果”。例如，CRC患者腸道菌群失調(diào)是腫瘤導(dǎo)致的微環(huán)境改變，還是菌群失調(diào)驅(qū)動腫瘤發(fā)生？這一問題需通過動物模型（如無菌小鼠移植CRC患者菌群）進一步驗證[42]；-人群普適性不足：不同地域、種族、飲食人群的微生物組代謝物譜存在差異。例如，亞洲人群膳食纖維攝入較高，糞便丁酸水平顯著高于歐美人群，直接套用西方人群的代謝物閾值可能導(dǎo)致漏診[43]。06未來展望：邁向精準(zhǔn)診斷與個體化防治1技術(shù)革新：推動檢測標(biāo)準(zhǔn)化與高通量化未來需通過技術(shù)創(chuàng)新解決代謝物檢測的標(biāo)準(zhǔn)化問題：-開發(fā)微型化檢測平臺：如基于紙層析-質(zhì)譜（PC-MS）的便攜式設(shè)備，實現(xiàn)現(xiàn)場快速檢測；-建立統(tǒng)一質(zhì)控體系：引入內(nèi)標(biāo)物質(zhì)（如同位素標(biāo)記的代謝物），制定標(biāo)準(zhǔn)化操作流程（SOP），推動多中心數(shù)據(jù)共享；-人工智能輔助分析：利用機器學(xué)習(xí)算法整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（微生物組、代謝組、宿主基因組），構(gòu)建預(yù)測模型，提高診斷準(zhǔn)確性。例如，我們團隊基于隨機森林算法開發(fā)的“菌群-代謝物-臨床特征”聯(lián)合模型，對早期CRC的AUC達0.96，較單一組學(xué)提升8%[44]。2機制深化：解析代謝物與CRC的因果關(guān)系未來需通過多學(xué)科交叉研究明確代謝物的促癌/抑癌機制：-類器官與動物模型：構(gòu)建“患者來源類器官（PDO）+無菌小鼠”模型，驗證特定代謝物（如DCA、丁酸）對CRC發(fā)生的影響；-單細胞代謝組學(xué)：結(jié)合單細胞測序與代謝組學(xué)，解析不同細胞類型（如腸上皮細胞、免疫細胞）對代謝物的響應(yīng)差異；-靶向干預(yù)研究：探索通過調(diào)節(jié)代謝物水平預(yù)防CRC，如補充產(chǎn)丁酸菌（如Clostridiumbutyricum）、抑制SBA生成（如膽汁酸螯合劑）等[45]。3臨床轉(zhuǎn)化：構(gòu)建“篩查-診斷-監(jiān)測”全鏈條體系微生物組代謝物的臨床轉(zhuǎn)化需覆蓋CRC全病程管理：-早期篩查：開發(fā)低成本、高依從性的糞便/血液代謝物檢測，作為結(jié)腸鏡的補充手段，用于高風(fēng)險人群（如45歲以上、有家族史者）的初步篩查；-輔助診斷：對于結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)的疑似病變，通過檢測黏膜組織或血液代謝物，區(qū)分良惡性息肉，減少不必要活檢；-療效監(jiān)測：治療后監(jiān)測代謝物水平變化，評估治療反應(yīng)（如化療后丁酸水平升高提示預(yù)后較好）和復(fù)發(fā)風(fēng)險[46]?？偨Y(jié)：微生物組代謝物——CRC早期診斷的“新利器”3臨床轉(zhuǎn)化：構(gòu)建“篩查-診斷-監(jiān)測”全鏈條體系結(jié)直腸癌的早期診斷是改善預(yù)后的關(guān)鍵，而微生物組代謝物作為連接“菌群失調(diào)”與“CRC發(fā)生”的核心介質(zhì)，具有早期性、特異性、無創(chuàng)性等顯著優(yōu)勢。從短鏈脂肪酸的抑癌作用到次級膽汁酸的促癌效應(yīng)，從色氨酸代謝的免疫調(diào)節(jié)到多胺的增殖促進作用，微生物組代謝物構(gòu)成了復(fù)雜的“疾病代謝網(wǎng)絡(luò)”，為CRC早期診斷提供了豐富的候選標(biāo)志物。盡管當(dāng)前研究面臨樣本異質(zhì)性、檢測標(biāo)準(zhǔn)化等挑戰(zhàn)，但隨著高通量測序、代謝組學(xué)及人工智能技術(shù)的進步，微生物組代謝物有望成為CRC篩查的“新利器”，推動CRC防治從“被動治療”向“主動預(yù)防”轉(zhuǎn)變。作為臨床研究者，我們深刻認識到：每一份糞便樣本、每一滴血清中都蘊含著疾病的“密碼”。未來，我們需要通過多學(xué)科協(xié)作、大樣本驗證、機制深化，將這些“密碼”轉(zhuǎn)化為可臨床應(yīng)用的診斷工具，讓更多CRC患者實現(xiàn)“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，最終戰(zhàn)勝這一“沉默的殺手”。07參考文獻（部分）參考文獻（部分）[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]SiegelRL,MillerKD,JemalA.CancerStatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.參考文獻（部分）[3]ImperialeTF,RansohoffDF,ItzkowitzSH,etal.MultitargetstoolDNAtestingforcolorectal-cancerscreening[J].NEnglJMed,2014,37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