小細(xì)胞肺癌的免疫治療要點(diǎn)202601020304目錄CONTENTS**一、腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸機(jī)制****二、當(dāng)前免疫治療臨床實(shí)踐****三、新興治療靶點(diǎn)與前沿策略****四、主要挑戰(zhàn)與未來(lái)發(fā)展方向****一、腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸機(jī)制****免疫抑制特征**：CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，PD-1表達(dá)升高。CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少PD-1表達(dá)升高抗原呈遞能力削弱SCLC的腫瘤免疫微環(huán)境中，CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，這是SCLC免疫逃逸的重要機(jī)制之一。即使在存在T細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下，這些細(xì)胞也常表現(xiàn)出功能耗竭狀態(tài)，PD-1表達(dá)水平升高，殺傷活性顯著降低。SCLC細(xì)胞普遍出現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合體I類(MHC-I)分子表達(dá)缺失或下調(diào)，嚴(yán)重削弱了抗原呈遞能力，使T細(xì)胞無(wú)法有效識(shí)別腫瘤。M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制CCL2趨化因子水平降低影響CD47阻斷劑的作用M2型巨噬細(xì)胞通過分泌IL-6激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)SCLC細(xì)胞增殖。CCL2趨化因子在SCLC中因EZH2介導(dǎo)的H3K27甲基化和DNMT1介導(dǎo)的DNA甲基化而降低。CD47阻斷劑可阻止其與SIRPα結(jié)合，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，聯(lián)合放療時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效果。**巨噬細(xì)胞作用**：M2型促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，CCL2趨化因子水平降低。靶向髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2(TREM2)或激活cGAS-STING通路可顯著提升自然殺傷(NK)細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性，從而增強(qiáng)對(duì)小細(xì)胞肺癌(SCLC)的免疫應(yīng)答。NK細(xì)胞活性增強(qiáng)機(jī)制盡管肺部NK細(xì)胞數(shù)量豐富，但其在SCLC中的殺傷功能受到抑制。通過特定途徑增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，有望克服這一障礙，提高治療效果。NK細(xì)胞在SCLC中的作用目前針對(duì)NK細(xì)胞功能受損的干預(yù)策略如TREM2靶向及cGAS-STING通路激活在SCLC中的應(yīng)用效果尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，以確定其實(shí)際療效和安全性。NK細(xì)胞干預(yù)策略的驗(yàn)證**NK細(xì)胞功能受損**：TREM2或cGAS-STING通路增強(qiáng)NK細(xì)胞浸潤(rùn)。**二、當(dāng)前免疫治療臨床實(shí)踐**010203IMpower133研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了ES-SCLC患者的中位OS和PFS，提高了ORR。IMpower133研究結(jié)果CASPIAN研究證實(shí)，度伐利尤單抗聯(lián)合鉑類-依托泊苷化療可改善ES-SCLC患者的總生存期，且安全性良好。CASPIAN研究數(shù)據(jù)CAPSTONE-1和ASTRUM-005研究進(jìn)一步驗(yàn)證了阿得貝利單抗和斯魯利單抗聯(lián)合化療在ES-SCLC治療中的有效性和安全性。CAPSTONE-1與ASTRUM-005研究**PD-1/PD-L1抑制劑**：聯(lián)合化療成為ES-SCLC一線治療標(biāo)準(zhǔn)。CTLA-4抑制劑在SCLC中的療效局限CA184-156研究結(jié)果CASPIAN研究的亞組分析盡管CTLA-4高表達(dá)預(yù)示不良預(yù)后，但其阻斷效果在SCLC中有限，未能顯著改善生存期。該研究顯示伊匹木單抗聯(lián)合化療未能提升SCLC患者的生存率，且不良事件更頻繁。度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗和化療未能帶來(lái)生存獲益，提示CTLA-4抑制劑的促T細(xì)胞激活作用受限。**CTLA-4抑制劑效果有限**：在SCLC中表現(xiàn)不佳?？寡苌芍委熍c免疫治療的聯(lián)合研究放療與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)新興靶點(diǎn)的探索與應(yīng)用研究顯示，新型PD-L1抑制劑貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼和化療在延長(zhǎng)患者生存期方面表現(xiàn)突出。ADRIATIC研究和MATCH研究初步顯示，放療可以增強(qiáng)免疫治療效果，增加干細(xì)胞樣CD8+T細(xì)胞比例。DLL3作為SCLC的新型靶點(diǎn)，其靶向藥物如Tarlatamab(AMG757)在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的抗腫瘤活性。**聯(lián)合治療策略**：抗血管生成治療與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。**三、新興治療靶點(diǎn)與前沿策略**BiTE技術(shù)通過結(jié)合DLL3靶點(diǎn)，展示了對(duì)SCLC的強(qiáng)效抗腫瘤活性，尤其在克服免疫抑制微環(huán)境中顯示出希望。CAR-T細(xì)胞療法針對(duì)DLL3的工程化設(shè)計(jì)增強(qiáng)了其抗腫瘤效果，特別是在體外和體內(nèi)模型中顯示出克服免疫抑制環(huán)境的潛力。DLL3靶向的放射免疫治療策略不僅低毒高效，而且為SCLC的治療提供了新的途徑，顯示了良好的應(yīng)用前景。BiTE技術(shù)在DLL3靶向治療中的應(yīng)用CAR-T細(xì)胞療法的進(jìn)展DLL3靶向放射免疫治療**DLL3靶向治療**：BiTE和CAR-T細(xì)胞療法展現(xiàn)希望。**PARP抑制劑**：激活先天性免疫通路，提高T細(xì)胞浸潤(rùn)。PARP抑制劑通過激活先天性免疫通路，促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。PARP抑制劑與T細(xì)胞浸潤(rùn)盡管SCLC中BRCA突變罕見，但多數(shù)患者對(duì)PARP抑制劑敏感，這可能與譜系特異性癌蛋白降解導(dǎo)致的DNA修復(fù)缺陷有關(guān)。DNA修復(fù)缺陷與PARP敏感性臨床研究顯示，PARP抑制劑聯(lián)合替莫唑胺提高了ORR，盡管未延長(zhǎng)PFS，但在SLFN11表達(dá)陽(yáng)性的患者中顯示出更好的療效。PARP抑制劑聯(lián)合化療療效**TIGIT雙特異性抗體**：阻斷PD-L1和TIGIT，增強(qiáng)療效。TIGIT雙特異性抗體的作用機(jī)制SKYSCRAPER-02研究結(jié)果TIGIT作為未來(lái)治療靶點(diǎn)TIGIT雙特異性抗體通過同時(shí)阻斷PD-L1和TIGIT，理論上可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。SKYSCRAPER-02研究評(píng)估了Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗和化療在ES-SCLC中的療效，但未顯示獲益。盡管SKYSCRAPER-02未取得預(yù)期效果，TIGIT仍是值得探索的靶點(diǎn)，聯(lián)合策略的優(yōu)化仍在進(jìn)行中。**四、主要挑戰(zhàn)與未來(lái)發(fā)展方向**CLDN1通過激活TGF-β1/EMT通路降低藥物敏感性。不同分子亞型呈現(xiàn)不同耐藥模式，SCLC-I亞型與EndMT相關(guān)。Schlafen11(SLFN11)是SCLC耐藥的關(guān)鍵因子，其表達(dá)與多種藥物療效密切相關(guān)。EMT介導(dǎo)的耐藥機(jī)制EndMT介導(dǎo)的耐藥機(jī)制SLFN11在耐藥中的作用**藥物耐藥問題**：EMT和EndMT介導(dǎo)的耐藥機(jī)制。010203**生物標(biāo)志物探索**：LDH水平、CD38表達(dá)等預(yù)測(cè)ICIs療效。LDH水平低于正常上限的患者在使用ICIs治療時(shí)顯著獲益。LDH水平作為ICIs療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物CD38表達(dá)與FOXP3、PD-1、CTLA-4等免疫抑制標(biāo)志物正相關(guān)，可能預(yù)測(cè)ICIs反應(yīng)。CD38表達(dá)與免疫抑制標(biāo)志物的相關(guān)性化療后Bcl-2+/CD45-CTCs數(shù)量動(dòng)態(tài)變化可早于臨床進(jìn)展預(yù)警，反饋療效。CTCs數(shù)量和特征的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)價(jià)值010203組織學(xué)轉(zhuǎn)化的機(jī)制與影響XPO1抑制劑的應(yīng)用價(jià)值非經(jīng)典整合素信號(hào)的干預(yù)潛力EGFR突變肺腺癌在TKI耐藥后可轉(zhuǎn)化為SCLC，涉及RB1和