補陽還五湯治療阿爾茨海默病的研究綜述文章名改為：補陽還五湯治療阿爾茲海默癥的研究綜述文章名改為：補陽還五湯治療阿爾茲海默癥的研究綜述摘要：阿爾茨海默病阿爾茲海默癥（AD）（Alzheimerdisease，AD）越來越成為影響老年人晚年生活質(zhì)量的一項疾病，而單純的西醫(yī)治療對于AD治療的弊端也越來越明顯西醫(yī)對AD的治療弊端，能夠列舉一些例子，近年來，中醫(yī)中醫(yī)臨床治療尤其是補陽還五湯在AD的治療中大放異彩，本篇文章將對AD的社會現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)、影響因素、病理改變、發(fā)病機制以及近年來補陽還五湯治療AD的研究進行系統(tǒng)的綜述。AD的病因病機提一下，把補陽還五湯治療AD的臨床優(yōu)勢寫出，及本團隊是否有前期的研究基礎(chǔ)，通過本文是否有新的研究方向及研究的價值。阿爾茲海默癥（AD）西醫(yī)對AD的治療弊端，能夠列舉一些例子中醫(yī)臨床治療AD的病因病機提一下，把補陽還五湯治療AD的臨床優(yōu)勢寫出，及本團隊是否有前期的研究基礎(chǔ)，通過本文是否有新的研究方向及研究的價值。關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病補陽還五湯綜述前言：阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease，AD）是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年人的多發(fā)病和常見病。臨床表現(xiàn)為記憶力減退、認知功能障礙、分析判斷力下降、意識模糊和智力逐漸喪失，最終導(dǎo)致生活不能自理。AD占老年癡呆總數(shù)的70％左右，發(fā)病率與年齡相關(guān)，AD病情難以逆轉(zhuǎn)，已成為繼惡性腫瘤、心血管疾病和腦血管疾病之后第四大危害老年人健康的疾病。AD的西醫(yī)治療方法有一定的效果提一下西醫(yī)的常規(guī)治療。，但由于其嚴重的耐藥性和不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用。近年來，中醫(yī)藥為AD的治療提供了某些思路提一下補陽還五湯在治療AD的中醫(yī)優(yōu)勢，本文將對AD的歷史沿革、社會現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)、影響因素、病理改變、發(fā)病機制以及近年來補陽還五湯治療AD的研究進行系統(tǒng)的綜述。提一下西醫(yī)的常規(guī)治療。提一下補陽還五湯在治療AD的中醫(yī)優(yōu)勢正文：社會現(xiàn)狀：AD嚴重影響中老年人健康和生活質(zhì)量，但其發(fā)病機制尚未完全闡明，且尚無理想的治療方法，這給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟和心理負擔(dān)。2016年世界阿爾茨海默病報告指出全社會為AD所花費約占全世界GDP的1%，中國AD患者的經(jīng)濟負擔(dān)亦非常沉重，在我國，阿爾茨海默病患者平均每人每年要花費13萬元，其中超過67％是交通住宿費、家庭日常護理等非直接費用。2012年世界衛(wèi)生組織發(fā)布《癡呆：一個公共衛(wèi)生重點》，稱在2010年世界范圍內(nèi)約3560萬患者，到2030年會增加到6570萬人，2050年達到1.154億人。保守估計截止到2050年，60歲及以上的老年人口將會占我國人口百分比的三分之一，其中患有老年性癡呆的將會突破四分之一。世衛(wèi)組織的調(diào)查結(jié)果說明，60歲以上的老年人患癡呆的機率約為8％左右，其中老年性癡呆將占五分之三。正因如此我們加強預(yù)防和治療老年性癡呆疾病的認識與提高社會意識迫在眉睫。AD的西醫(yī)治療方法多種多樣，而且都有一定的效果，但由于其嚴重的耐藥性和不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用，長期以來以單一致病因素作為治療靶點的研究收效欠佳。中醫(yī)在疑難病癥治療方面總是有其可取之處，中醫(yī)復(fù)方因其具有多通路多靶點干預(yù)的優(yōu)勢，在防治AD方面有顯著效果。臨床表現(xiàn):AD的臨床表現(xiàn)主要為記憶障礙（記住新知識能力受損和回憶遠期知識困難）、認知障礙（失算、判斷力差、概括能力喪失、注意力分散、左右失認和集中力差、主動性、解決問題能力、個人之間交往技能、邏輯和推理都進行性受損）、失語（找詞困難和冗贅、空洞的口語、列名受損、命名不能、錯語癥、重復(fù)說話障礙、最終可發(fā)生完全緘默）、空間技能障礙、失認及失用（視覺失認、面貌失認、體像障礙、視空間失認、地理失定向、結(jié)構(gòu)失用、穿衣失用、意念運動性失用、意念性失用、步行失用、失用性失寫）、精神病性癥狀（幻覺、妄想、睡眠障礙、白天自言自語或大聲說話、焦躁不安、不潔行為、攻擊傾向）。影響因素：表1AD發(fā)生發(fā)展的影響因素在2020年的AAIC會議上，美國相關(guān)研究人員提出：阿爾茨海默病的風(fēng)險因子或?qū)⒃谇嗌倌昊蚯鄩涯陼r期可測。風(fēng)險因子包括了與心臟健康相關(guān)因素如高血壓、高膽固醇和糖尿病，以及社會因素如受教育程度。諸如此類的風(fēng)險因子可能在十幾歲到二十幾歲時就已經(jīng)出現(xiàn)了，高質(zhì)量的早期教育與較好的語言和記憶表現(xiàn)力相關(guān)，與降低晚年癡呆風(fēng)險有關(guān)。病理改變：表2AD病理改變發(fā)生部位、原因及其影響發(fā)病機制：AD的發(fā)病機制目前尚不明確，但存在幾種假說AD的發(fā)病機制發(fā)雜目前尚不明確，現(xiàn)階段存在幾種主流假說，可能對認識AD的發(fā)生和發(fā)展提供一些思路。AD的發(fā)病機制發(fā)雜目前尚不明確，現(xiàn)階段存在幾種主流假說1.β—淀粉樣蛋白學(xué)說Aβ近年來被認為是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，可以損傷神經(jīng)元，可能誘發(fā)AD。2.免疫炎性假說免疫炎性假說是基于β—淀粉樣蛋白學(xué)說而提出的一種假說，大量的Aβ聚集會引起炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致該病的發(fā)生3.tau蛋白學(xué)說tau蛋白被過度異常磷酸化會導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。4.細胞凋亡學(xué)說細胞為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)而主動凋亡，從而平衡細胞的生長。5.膽堿能損傷學(xué)說膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)能夠維護哺乳動物學(xué)習(xí)記憶的功能，膽堿能的損傷會導(dǎo)致記憶喪失和其他認知功能的障礙，這是AD最主要的癥狀。6.金屬中毒假說7.星形膠質(zhì)細胞學(xué)說幾種主流假說最好列成表格幾種主流假說最好列成表格圖1AD發(fā)病機制主流假說整理在2020年7月27日開幕的第34屆阿爾茨海默協(xié)會國際會議2020（AAIC）上，最新研究表明阿爾茨海默病血液檢測標(biāo)記物的開發(fā)讓我們在診斷疾病方面更近了一步，主要闡述了血液檢測Tau蛋白異常，有可能不需要其他證據(jù)如尸體解剖或者淀粉蛋白和Tau的正電子成像術(shù)（PETscan）就可診斷阿爾茨海默病癡呆，但此成功尚需要進一步臨床研究驗證。補陽還五湯對AD防治的研究：補陽還五湯：補陽還五湯出自清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯》。原方中黃芪四兩生、歸尾二錢、赤芍一錢半、地龍一錢去土、川芍一錢、桃仁一錢、紅花一錢，主治半身不遂、口眼歪斜、語言謇澀、口角流涎、大便干燥、小便頻數(shù)、遺尿不禁。近代以來，中醫(yī)對老年性癡呆的研究基本停留在前人的基礎(chǔ)上進行分析和研究，指出老年性癡呆常由五臟虧虛、情志不舒以及痰瘀阻滯所引發(fā)，主要病理機制為人體精、氣、血、津的功能失調(diào)，清竅失充、腦髓失養(yǎng)以及風(fēng)、火、痰、瘀等六邪向下導(dǎo)致閉阻經(jīng)脈，向上擾亂清竅，從而造成癡呆的發(fā)生。治法多辨證施治，也未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此使得中醫(yī)治療AD可能被人誤解為誤打誤撞，無藥可治。但中醫(yī)治療的效果往往好于單純的西醫(yī)治療，尤其是配合一些輔助的手法和針刺療法，這對于現(xiàn)代治療AD提供了很好的解決問題的思路。能把AD的病因病機用中醫(yī)理論闡述出來，最好能把中醫(yī)經(jīng)典對A能把AD的病因病機用中醫(yī)理論闡述出來，最好能把中醫(yī)經(jīng)典對AD的描述寫進去，并把補陽還五湯治療AD的合理之處用中基理論闡述出來，如補陽還五湯是王清任以“氣虛血瘀”立論，補陽還五湯對于AD的氣虛血瘀的治療。根據(jù)對最近幾年關(guān)于補陽還五湯及其單體成分治療AD的臨床研究，根據(jù)近幾年的相關(guān)文獻查閱，關(guān)于補陽還五湯復(fù)方或其單藥成分治療AD的臨床研究對其作用機制及作用靶點概括為以下內(nèi)容：根據(jù)近幾年的相關(guān)文獻查閱，關(guān)于補陽還五湯復(fù)方或其單藥成分治療AD的臨床研究1.減少β—淀粉樣蛋白前體蛋白及Aβ的生成主要是針對β-淀粉樣蛋白學(xué)說對補陽還五湯的作用機制作出了解釋，A-β的聚集造成了AD的發(fā)生和發(fā)展，這是目前認同度最高的學(xué)說。Aβ來源于β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)β/γ-水解酶分解，APP分解增多，則Aβ在腦內(nèi)生成和聚集增多，形成老年斑，最終引發(fā)AD。費洪新等將通過基因鑒定確定為AD的60只APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠分為五組，每組12只，分別為模型組、陽性藥組、補陽還五湯高、中、低劑量組，另設(shè)12只C57小鼠作為正常對照組，對模型組、對照組給予生理鹽水灌胃、陽性藥組給予吡拉西坦、補陽還五湯組分別給予不同劑量的補陽還五湯，連續(xù)灌胃28天，對小鼠進行行為學(xué)觀察，結(jié)果表明吡拉西坦組與補陽還五湯高、中劑量組總體狀態(tài)好于模型組。之后將小鼠處死，制備標(biāo)本后檢測小鼠海馬Aβ含量，結(jié)果表明與對照組相比，模型組Aβ含量很高，說明AD小鼠的Aβ含量異常表達；與模型組相比，陽性藥治療組、補陽還五湯高、中劑量組小鼠海馬組織中Aβ含量明顯降低，但低劑量組降低不明顯，猜測可能為血藥濃度不夠.這些研究結(jié)果表明補陽還五湯或者其單體成分對降低AD患者海馬中Aβ的含量有明顯作用。2.消除炎癥于修芳等將50只APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠隨機分為5組，每組10只，分為模型組、鹽酸多奈哌齊陽性對照組、補陽還五湯高、中、低劑量組，以及10只C57小鼠作為空白組。每天對不同組別用不同的藥物進行灌胃，持續(xù)30天，對實驗對象進行新物體實驗和避暗實驗，再對小鼠海馬組織進行標(biāo)本的制備，觀察炎癥因子的含量。結(jié)果顯示：補陽還五湯組隊小鼠新物體識別行為學(xué)和避暗行為學(xué)的影響都較強，識別指數(shù)明顯提高，錯誤指數(shù)明顯減少，而補陽還五湯高、中劑量組小鼠海馬炎癥因子IL-6和TNF-α表達都較模型組明顯降低。說明補陽還五湯或其組分能夠?qū)π∈蟮男袨閷W(xué)產(chǎn)生較好的影響，還能降低AD小鼠海馬的炎癥因子的含量，從而緩解AD的癥狀。更多試驗表明，這一治療作用可能是來自補陽還五湯中的君藥—黃芪的有效成分黃芪多糖與黃芪總苷的作用，周龍云等在研究中發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞的活化以及血腦、血脊髓屏障損傷后外周免疫細胞的浸潤是神經(jīng)炎癥發(fā)生、擴大的重要原因。而免疫細胞的異常應(yīng)答則與Toll樣受體（TLR）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、NOD樣受體P3（NLRP3）炎癥小體等信號傳導(dǎo)機制激活密切相關(guān)。以黃芪多糖與黃芪總苷為主要成分的黃芪提取物，可有效減輕炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)系統(tǒng)免疫過激所致的損害。3.維持血腦屏障完整性及通透性多項研究表明，AD小鼠的血腦屏障（BBB）被破壞，導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展的進程加快。費洪新等比較了不同劑量的補陽還五湯對AD小鼠腦水含量以及相同時間內(nèi)進入小鼠腦內(nèi)熒光標(biāo)記物的含量，發(fā)現(xiàn)中、高劑量的補陽還五湯能夠降低BBB的通透性，阻止過多水分及熒光物質(zhì)進入大腦，說明補陽還五湯或其組分能夠降低血腦屏障的通透性，阻止有毒或有害成分進入大腦。而這一作用經(jīng)過補陽還五湯組分單體藥物實驗，也發(fā)現(xiàn)可能是由黃芪和川芎嗪配合用藥時所產(chǎn)生的效果。西醫(yī)藥物臨床使用現(xiàn)狀和新藥的研究進展現(xiàn)階段，臨床上常用膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、非甾體類抗炎藥、神經(jīng)營養(yǎng)因子，如他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛、強的松、神經(jīng)酰胺、尼莫地平等藥物，分別作用于不同的假說，在臨床上均有一定的功效，但臨床效果欠佳，且副作用較大。這些藥物中的大部分藥物都是2003年之前被審批進入臨床的藥物。自2003年至2019年，無數(shù)團隊在研究新型藥物以期對AD進行治療，但連續(xù)17年沒有新藥被研發(fā)。因為這一現(xiàn)狀，臨床上出現(xiàn)了現(xiàn)有的藥物臨床療效不佳或者無藥可用的情況，這一情況到2019年被打破，中國和美國都先后傳出有新藥的消息，中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷制藥研究院科研團隊聯(lián)合研發(fā)的甘露特納膠囊（GV-971、九期一）、美國生物制藥公司Biogen（百?。┯?019年10月22日和日本生物制藥公司衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合研發(fā)的阿杜那單抗等都已進入臨床或?qū)徟鸂顟B(tài)，尤其是我國自主研發(fā)的甘露特納膠囊，通過另辟蹊徑的“腦腸軸”學(xué)說，進一步解釋了阿爾茨海默病可能的發(fā)生機理，臨床試驗確定，該藥物通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，降低外周與中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。此外，該藥物還能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲Aβ，抑制Aβ纖絲的形成，并使已形成的纖絲解聚為無毒單體。而阿杜那單抗則是從Aβ-淀粉樣假說入手，對阿爾茨海默病進行治療。兩種藥物均已通過臨床試驗，且都向美國FDA申請了審批，相信在不久的未來，阿爾茨海默病在治療中無藥可用或藥物療效不佳的現(xiàn)狀將得到改善。但阿杜那單抗在三期臨床實驗中表現(xiàn)出實驗結(jié)果不具有特異性的結(jié)論，但在增加臨床實驗人數(shù)后該結(jié)論被推翻，而甘露特納膠囊則被人質(zhì)疑只有36個月的三期臨床試驗時間太短，不足以說明該藥物真正具有臨床效果。表3西藥治療AD的現(xiàn)狀結(jié)論：通過對近年來補陽還五湯治療AD的相關(guān)研究的學(xué)習(xí)可以看出，補陽還五湯或者其組分可以明顯改善實驗動物行為學(xué)的異常，提高學(xué)習(xí)記憶能力，也能改善病理因素造成的實驗動物腦內(nèi)的組織形態(tài)的異常，主要作用區(qū)域可能在海馬區(qū)域。臨床上也有很多醫(yī)生使用補陽還五湯治療AD，也取得了很好的效果。臨床效果和實驗結(jié)果都表明：補陽還五湯可以減少β—淀粉樣蛋白前體蛋白及Aβ的生成、改善腦血循環(huán)和微循環(huán)、消除腦部炎癥、對海馬區(qū)的超微病理改變有明顯的改善作用，有利于修復(fù)損傷的血腦屏障，降低血腦屏障的通透性，防止有毒有害物質(zhì)入腦。實驗相關(guān)實驗結(jié)果還顯示補陽還五湯對AD的改善作用有限，說明補陽還五湯只能部分緩解AD對大腦造成的損傷，而不能使之痊愈。對于如何提升補陽還五湯的臨床效果對AD各期病程的治療，可能是下一步需要研究的方向。相關(guān)實驗對AD各期病程的治療補陽還五湯治療AD的作用機制目前尚不十分清晰，不能很確切的說明是補陽還五湯中哪一個單體成為在起作用，還是補陽還五湯多種藥物經(jīng)過加工之后的化合物在發(fā)揮作用補陽還五湯對于AD存在多條通路和多靶點干預(yù)治療，目前其治療機制尚不明朗，，但補陽還五湯或其組分對于AD的治療作用是顯而易見的補陽還五湯治療AD的臨床效果值得推廣，相較于成本較高、副作用較多的西藥，補陽還五湯的確有其很出彩的方面。下一步的研究應(yīng)該從探求AD發(fā)生發(fā)展的機制以及補陽還五湯及其組分補陽還五湯治療AD過程中的機制出發(fā)，提升補陽還五湯的臨床療效各期病程的臨床療效，降低補陽還五湯在臨床上在煎煮方面的使用難度，改善中藥的口感，增加患者的適應(yīng)程度入手。西藥方面，增加對新藥研發(fā)的投入，對他克林等具有多靶點治療作用的藥物進行深入研究，減輕其不良反應(yīng)，降低成本，增加臨床療效。以期在臨床上幫助更多受AD困擾的病患和家庭。補陽還五湯對于AD存在多條通路和多靶點干預(yù)治療，目前其治療機制尚不明朗，補陽還五湯治療AD的臨床效果值得推廣補陽還五湯各期病程的臨床療效參考文獻：全文未見引用文獻的小標(biāo)。本文主要闡述補陽還五湯對于AD的治療，但是全文對補陽還五湯的研究的論述較少，不能體現(xiàn)補陽還五湯在治療A全文未見引用文獻的小標(biāo)。本文主要闡述補陽還五湯對于AD的治療，但是全文對補陽還五湯的研究的論述較少，不能體現(xiàn)補陽還五湯在治療AD相對于西醫(yī)的優(yōu)勢。[1]呂衡.補陽還五湯對AD大鼠β—APP及凋亡相關(guān)蛋白影響的實驗研究[D].黑龍江:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2008.8-43.[2]苗兵.補陽還五湯對大鼠β—淀粉樣前體蛋白及細胞因子影響的實驗研究[D].黑龍江:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2008.6-37.[3]劉斌.補陽還五湯對APP／PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)血管單元RAGE／LRP1受體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制[D].黑龍江:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2017.11-91.[4]姜波.補陽還五湯膠囊對AD大鼠NF—κB信號調(diào)控及對星形膠質(zhì)細胞相關(guān)蛋白表達影響的實驗研究[D].黑龍江:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2010.8-50.[5]孫曉宇.祛瘀通絡(luò)法治療瘀阻腦絡(luò)型老年性癡呆的臨床觀察[D].黑龍江:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2015.10-33.[6]黃洋.補陽還五湯及其組分治療阿爾茨海默病的研究進展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2019.25（19）.212-216.[7]曲巖.補陽還五湯中有效成分對AD細胞模型的影響的實驗研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017.19（1）.12-14.[8]汪白云.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的補陽還五湯防治阿爾茨海默病的機制研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019.16（6）.