ProphylacticCranialIrradiationinLungCancer

肺癌腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移日漸成為肺癌治療失敗的主要原因診斷技術(shù)的進(jìn)步放療技術(shù)的發(fā)展新的藥物的開(kāi)發(fā)綜合治療的應(yīng)用腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生存和生存質(zhì)量腦轉(zhuǎn)移后全腦放療中位生存期4-6月腦轉(zhuǎn)移常伴有嚴(yán)重癥狀而需要住院治療Langer,JCO2005Kepka,ActaOncol2005PART1：PCIinSCLC首診時(shí)約15%的病例合并腦轉(zhuǎn)移局限期SCLC治療后達(dá)CR的患者，

約50%會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移Hochstenbag，JNeurooncol2000Arriagada，JNatlCancerInst1995局限期SCLC7項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共987例患者85%局限期，15%廣泛期腦轉(zhuǎn)移率降低了25%3年生存率提高到5.4%Prophylacticcranialirradiationimprovesbothoverallsurvivalanddisease-freesurvivalamongpatientswithsmall-celllungcancerincompleteremissionConclusionsPCI的劑量效應(yīng)PCI劑量為8Gy、24-25Gy、30Gy和36-40Gy時(shí)，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分別會(huì)降低24%、48%、68%和73%。----NEJM1999疑問(wèn)提高PCI劑量是否可以進(jìn)一步降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生幾率，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為生存上的優(yōu)勢(shì)？提高劑量的同時(shí)，是否會(huì)帶來(lái)神經(jīng)功能的損傷和生活質(zhì)量的下降？PCI01-EULINT1720例完全緩解的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者標(biāo)準(zhǔn)組（25Gy/10f）高劑量組36Gy/18f/18d36Gy/24f/16dLancetOncol2009首要終點(diǎn)指標(biāo):2年的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率BMLocalRelapseOSDFSPCI01-EULINT1RTOG0212RTOG0212RedJournal2011廣泛期SCLC廣泛期SCLC年齡18-75歲，PS0~2分，無(wú)腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移證據(jù)4-6周化療無(wú)緩解緩解143例PCI組20-30Gy143例對(duì)照組NEJM2007EORTCStudyProphylacticcranialirradiationreducestheincidenceofsymptomaticbrainmetastasesandprolongsdisease-freeandoverallsurvival.ConclusionsNEJM2007Results1-yearBM:14.6%VS40.4%1-yearOS:27.1%VS13.3%Prophylacticcranialradiotherapy:Parallelopposedfieldsshouldbeutilizedtoencompassthewholebrain.Thefilededgesshouldbeatleast1cmfromtheouterskullmargin.Therecommendeddoseis25Gyin10fractionsor30Gyin15fractions.Forextensive-stagepatients,20Gyin5fractionsmaybeconsidered.PART2：PCIinNSCLC腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率：17-54%以腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)治療失?。?5-40%Andre,Cancer2001Robnett,JCO2001Gaspar,JCO2005Carolana,LungCancer2005NSCLC行PCI的需求NSCLC行PCI臨床研究結(jié)果Paumier,CancerTreatmentReviews2011NSCLC患者PCI相關(guān)問(wèn)題哪些是NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的高?；颊?？腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物治療方式選擇對(duì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的影響術(shù)前化療化療藥物胸部放療時(shí)機(jī)PCI用于NSCLC的臨床研究NSCLC腦轉(zhuǎn)移高?；颊卟±眍?lèi)型腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為24-36%---Komaki,IJORBP1998

---Robnett,JCO2001年齡<60歲者發(fā)生幾率相對(duì)高---Ceresoli,Cancer2002性別女性發(fā)生幾率相對(duì)高

---

Keith,AJCO2002腫瘤分期T、N分期高發(fā)生幾率相對(duì)高

---

Bajard,LungCancer2004

---Ceresoli,Cancer2002腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物D’Amico等回顧性分析了202例I期NSCLC的手術(shù)標(biāo)本，25例發(fā)生孤立的腦轉(zhuǎn)移，8個(gè)分子標(biāo)志物被檢測(cè)（growthregulation(erbB2),apoptosis(p53),angiogenesis(factorviii),cellularadhesion(EphA2andE-cadherin),andbasementmembraneinvasion(UPA,UPAR,andPAI-1)）P53、UPA高表達(dá)與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生相關(guān)E-cadherin表達(dá)者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低Bubb等比較了29例肺癌合并腦轉(zhuǎn)移（包括肺原發(fā)和腦轉(zhuǎn)移標(biāo)本）與29例配對(duì)（年齡、性別及病理）無(wú)腦轉(zhuǎn)移肺癌病理標(biāo)本，檢測(cè)Ki-67、p53和bcl-2的表達(dá)情況原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移腫瘤高度相關(guān)3個(gè)標(biāo)志物對(duì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生均無(wú)預(yù)測(cè)能力AnnThoracSurg2001RedJournal2002治療方式對(duì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的影響誘導(dǎo)化療增加腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)Andre等報(bào)道267例手術(shù)病例BM(32vs.18%)---Cancer2001Robnett等報(bào)道150例放療病例

BM(39vs.20%)---JCO2001化療藥物(Pemetrexed降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn))Ortuzar等總結(jié)了兩項(xiàng)評(píng)價(jià)Pemetrexed用于晚期肺癌的III期臨床研究：Pemetrexed可顯著降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)---ClinLungCancer2012胸部放療時(shí)機(jī)Robnett等報(bào)道150例放療病例

BM(39vs.20%)---JCO2001腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間總結(jié)四項(xiàng)SWOG肺癌放化療臨床研究，共422例(SWOG8805、9019、9416、9504)旨在評(píng)估腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及發(fā)生的時(shí)間SWOGstudies46%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在診斷后16W內(nèi)83%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生在診斷后1年內(nèi)對(duì)PCI的需求PCI用于NSCLC：非隨機(jī)臨床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Albainetal.126allNSCLCtrimodality36(2Gy/fr)1680.36Straussetal.54non-epidermoidtrimodality30(2Gy/fr)1200.32Skarinetal.41allNSCLCtrimodalityNS2714Ruschetal.75NSCtx+RT36(2Gy/fr)–0/75–30(3Gy/fr)Stuschkeetal.75allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)54130.0004Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.誘導(dǎo)化療+術(shù)前放化療+手術(shù)試驗(yàn)進(jìn)行到一半時(shí)因腦轉(zhuǎn)移率高而加入PCI(30Gy/15Fx)4年腦轉(zhuǎn)移首發(fā)失敗率由30%降低至8%全部腦轉(zhuǎn)移率由54%降低至13%JCO1999PCI用于NSCLC：隨機(jī)臨床研究AuthorsPatientsHistologyPrimaryDoseofBMBMpvalueTxPCI,GyPCI-,%PCI+,%Coxetal.281allNSCLCRT20(2Gy/fr)1360.038Umsawasdi97allNSCLCtrimodality30(3Gy/fr)2740.002Ctx+RTRusselletal.187non-RT30(3Gy/fr)1990.06epidermoidMiraetal.111allNSCLCCtx+RT30(2Gy/fr)1100.000137.5(2.5Gy/fr)P?ttgenetal.112allNSCLCtrimodality30(2Gy/fr)34.7(FSF)7.8(FSF)0.02(allstageIIIA)27.29.10.04Goreetal.340stageIIINSCLCRT/S30(2Gy/fr)187.70.004(RTOG0214)Tx=Treatment;fr=fraction;NS=notspecified;Ctx=chemotherapy.GermanMulticenterRandomizedTrial入組患者：可手術(shù)的IIIA期NSCLC患者112例治療方法：A組（51例）：手術(shù)+術(shù)后50~60Gy輔助放療B組（55例）：術(shù)前3周期PE方案新輔助化療+同步放化療（PE+45Gy;1.5Gy2次/天）+手術(shù)+PCI(30Gy,2Gy/天)P?ttgen,JCO2007GermanMulticenterRandomizedTrial5年腦轉(zhuǎn)移首發(fā)失敗率(7.8%vs.34.7%;p=0.02)5年全部腦轉(zhuǎn)移率(9.1%vs.27.2%;p=0.04).PCIiseffectiveinpreventingbrainmetastasesfollowingthisaggressivetrimodalityapproach.NeurocognitivelateeffectsarenotsignificantlydifferentbetweenpatientstreatedwithorwithoutPCI.ConclusionsP?ttgen,JCO2007RTOG0214背景：現(xiàn)代綜合治療基礎(chǔ)上，局部晚期NSCLC生存期延長(zhǎng)（mOS,20-43月；3年OS,34-37%），腦轉(zhuǎn)移率增高(22-55%)，需重新評(píng)估PCI價(jià)值Primaryendpoint:OSSecondaryendpoints:disease-freesurvival,DFSneurocognitivefunction,NCFqualityoflife,QoLRTOG0214Results計(jì)劃入組1058實(shí)際入組356提前終止2007.8NCF和QoL結(jié)果尚未報(bào)道PART3：EffectsofPCIonNeurocognitiveFunctionsArriagada等報(bào)道了294例SCLC，PCI(24Gy)組和觀察組未發(fā)現(xiàn)NCF的差別。---JNatlCancerInst1995Gregor報(bào)道了314例SCLC，接受PCI和觀察兩組患者在PCI前、治療6月和1年內(nèi)均存在NCF及QoL的降低，但兩組之間差異無(wú)一致性。

---

EurJCancer1997Germantrial前瞻性記錄112例NSCLC患者的NCF資料，生存超過(guò)4年者未發(fā)現(xiàn)NCF上的差異，缺陷是缺乏基線NCF測(cè)試。

---

JClinOncol2007基于已有的資料（PCI20-30Gy,2-3Gy/Fx）在治療后1-2年內(nèi)不會(huì)引起明顯的NCF的下降，但長(zhǎng)期的副作用仍需進(jìn)一步明確。RTOG0214。。。PART4：

腦部損傷可能機(jī)制PCI的遠(yuǎn)期副反應(yīng)包括大腦認(rèn)知減退和小腦功能失調(diào)，近期有研究指出學(xué)習(xí)、記憶功能減退是由于放射線對(duì)海馬體的破壞。Abayomi等報(bào)道海馬體相關(guān)功能減退在WBRT后明顯增加。Monje等發(fā)現(xiàn)海馬體中干細(xì)胞對(duì)放射線十分敏感，在射線引起放射性炎癥使微環(huán)境改變時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞就會(huì)受到損害。---A